D’origine coréenne, Cho est né et a grandi à Knoxville et s’est lancé dans le stand-up en 1986. Il a étudié à l’Université du Tennessee à Knoxville et a déménagé à Los Angeles, en Californie, en 1989 pour poursuivre sa carrière, mais toujours dans l’intention de retourner à ses racines dans le Tennessee.

Cho utilise souvent ses expériences d’enfance en tant qu’Américain d’origine asiatique dans le Sud dans sa comédie. « Je suis une Asiatique avec un accent du Sud », remarque Cho. « Pour beaucoup de gens, c’est drôle là-bas. »

Dans des interviews, Cho a déclaré qu’il était un chrétien pratiquant.

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Cho est apparu dans de nombreuses émissions de télévision à la fin des années 1980 et au début des années 1990, y compris The Arsenio Hall Show, Bob Hope’s Young Comedians Special, 1/2 Hour Comedy Hour de MTV et Stand-Up Spotlight de VH-1. Ses autres crédits télévisés incluent des rôles d’invité dans diverses sitcoms telles que Designing Women, Lenny, Le nouveau WKRP à Cincinnati et un rôle principal dans le téléfilm Revenge of the Nerds III: The Next Generation. En 1994, après son retour au Tennessee, Cho a reçu un appel de NBC pour animer une version remaniée des vidéos du vendredi soir intitulée Friday Night. Pendant deux ans, il s’est rendu chaque semaine à Los Angeles. Plus récemment, il est apparu au Tonight Show avec Jay Leno et au Late Late Show avec Craig Ferguson. Il a également été le conférencier principal du 59e Dîner annuel des Correspondants de Radio et de télévision. Cho est bien connu comme un comédien « propre », renonçant aux blasphèmes et au matériel répréhensible, et a parfois été appelé « Mr. Clean ».

Il est apparu dans trois longs métrages. En 1997, il joue aux côtés de Tom Arnold et David Alan Grier dans Mchale’s Navy. En 2001, il est apparu dans le film Say It Isn’t So des frères Farrelly avec Heather Graham et Chris Klein. Plus récemment, en 2006, il est apparu dans Material Girls avec Hilary et Haylie Duff.

Pendant les fêtes de fin d’année 2003 et 2004, Cho tourne aux États-Unis avec Amy Grant et Vince Gill, apparaissant en direct pendant le spectacle du couple.

En 2006, il avait sa propre émission spéciale de Comedy Central intitulée Henry Cho: What’s That Clickin’ Noise? dans lequel Jeff Foxworthy, Bill Engvall et Larry the Cable Guy étaient des voix invitées spéciales dans la scène d’ouverture.

En 2007, il signe un contrat avec Touchstone Pictures et ABC pour écrire, produire et jouer dans une série télévisée de comédie de situation centrée sur les Coréano-Américains vivant dans le Sud. En 2009, il signe un contrat avec CBS / Paramount pour écrire, produire et jouer dans une autre sitcom avec Craig Ferguson en tant que producteur exécutif. En 2011, Henry a eu un pilote spécial « The Henry Cho Show » sur Great American Country (GAC).