Par Charles W. O’Connell, MD

Introduction

La metformine est un agent de première intention pour le diabète sucré de type 2 souvent utilisé en monothérapie ou en association avec des médicaments diabétiques oraux. C’est un membre de la classe des biguanides et son principal effet recherché est exprimé par l’inhibition de la gluconéogenèse hépatique. De plus, la metformine augmente la sensibilité à l’insuline, améliore l’utilisation du glucose périphérique et diminue l’absorption du glucose dans le tractus gastro-intestinal. La phenformine, un biguanide précédemment utilisé, a été retirée du marché dans les années 1970 en raison de son association avec de nombreux cas d’acidose lactique. La metformine est actuellement largement utilisée dans la gestion du diabète et est le biguanide le plus couramment prescrit dans le monde. La posologie thérapeutique de la metformine varie de 850 mg à un maximum de 3000 mg par jour et est généralement divisée en deux doses quotidiennes. Il est principalement utilisé dans le traitement du diabète, mais a été utilisé dans d’autres conditions associées à la résistance à l’insuline telles que le syndrome des ovaires polykystiques. MALA est un événement rare mais bien rapporté qui se produit à la fois avec un usage thérapeutique et des états de surdosage.

Présentation du cas

Une jeune femme de 22 ans se présente aux urgences après avoir été retrouvée à côté d’une note de suicide par sa famille. On pensait qu’elle avait pris une quantité inconnue, mais importante, de metformine de son mari. Elle arrive à l’urgence près de 10 heures après l’ingestion. Elle était agitée, mais bavarde. Elle rapporte avoir des nausées et de vagues sentiments de malaise et est très désemparée par l’état de son mari gravement malade. Elle a des lacérations superficielles auto-infligées sur son avant-bras antérieur gauche. Ses assignations vitales à l’arrivée étaient: T 98,9 degrés Fahrenheit, HR initialement 140 bpm qui s’est amélioré à 110 bpm peu après l’arrivée, BP 100/50, RR 22, O2 assis à 98% sur l’air ambiant. À l’examen, elle était agitée et agitée, avec une tachycardie notée et les poumons étaient clairs à l’auscultation avec des respirations légèrement rapides. Elle est alerte et orientée vers la personne, le lieu et le temps sans rigidité ni clonage. Elle avait des lacérations linéaires, superficielles et auto-infligées. La surveillance par télémétrie cardiaque a montré une tachycardie sinusale complexe étroite. L’analyse en laboratoire du sang prélevé peu après l’arrivée a montré les gaz sanguins suivants: pH 7,16, pCO2 30 mmHg et bicarbonate de 15. Un panel métabolique complet était significatif pour un sodium de 144 mEq /L, du chlorure de 105 mEq /L, du bicarbonate de 15 mEq /L et de la créatinine de 1,2 mg / dL. L’écart d’anions a été calculé à 24. Les autres laboratoires comprennent: éthanol 105 mg / dL, lactate de 8.Les concentrations de 7 mmol/L (plage normale de 1 à 1,8 mmol/L), d’acétaminophène et de salicylate n’étaient pas mesurables.

Questions

1. Dans quels scénarios cliniques une intoxication à la metformine doit-elle être suspectée?
2. Quels tests de laboratoire peuvent être utiles dans la prise en charge de l’empoisonnement à la metformine?
3. Quand la dialyse doit-elle être utilisée dans la prise en charge de l’acidose lactique associée à la metformine (MALA)?

Épidémiologie

Le MALA est une complication rare mais potentiellement mortelle associée à l’utilisation de la metformine. L’incidence serait de 2 à 9 cas pour 100 000 patients par an. L’acidose lactique est environ 20 fois moins fréquente avec la metformine que la phenformine.

Physiopathologie

Le mécanisme exact et le rôle de la metformine dans la prise de MALA sont un sujet controversé. Le mécanisme de réduction de la gluconéogenèse hépatique est dû à l’inhibition du complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale I provoquant une diminution de la production d’ATP cellulaire. La gluconéogenèse, un processus énergétiquement coûteux, est réduite en raison d’un état énergétique altéré. C’est cette altération mitochondriale qui conduit à une accumulation d’acide lactique, un substrat de la gluconéogenèse bloquée. C’est un médicament très couramment utilisé, mais le MALA est une entité clinique plutôt rare. Le rôle de la metformine dans le développement de l’acidose lactique n’avait pas été complètement élucidé et est encore compliqué dans la littérature par de nombreux cas rapportés de MALA sans concentrations élevées de metformine.

La metformine ne subit pas de métabolisme hépatique et est principalement excrétée par le système rénal sous forme inchangée. Les conditions prédisposantes conduisant à une insuffisance rénale sont généralement associées à la MALA. MALA devrait probablement être catégorisée en entités distinctes: 1) surdoses aiguës associées à une acidose lactique 2) celles ayant des causes sous-jacentes d’accumulation de metformine et de lactate et 3) celles présentant une acidose lactique accidentelle d’une autre étiologie plutôt que causale de la metformine. MALA est extrêmement rare lorsqu’il est prescrit à un groupe à faible risque moins enclin à développer une acidose lactique et évité chez les personnes souffrant d’alcoolisme, d’insuffisance cardiaque et de maladies respiratoires importantes. Une étude Cochrane a conclu que l’utilisation thérapeutique de la metformine n’est pas associée à un risque accru d’acidose lactique en l’absence de contre-indications. Contrairement aux sulfonylurées, elle n’est généralement pas associée à une hypoglycémie en cas de surdosage ou d’empoisonnement, à l’exception de rares cas gravement malades présentant un dysfonctionnement cellulaire systémique.

Manifestations cliniques

Le MALA est potentiellement mortel et l’identification est cruciale. Il peut s’agir d’un diagnostic difficile dans un contexte d’antécédents limités. Les symptômes typiques peuvent être assez nébuleux et comprennent des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des malaises, des myalgies et des vertiges. La tachypnée en réponse physiologique à l’acidose métabolique peut être un signe précoce. Les effets secondaires gastro-intestinaux sont un effet secondaire courant avec l’utilisation thérapeutique de la metformine en l’absence d’acidose lactique. Dans les cas plus graves, il peut présenter une altération de l’état mental, un coma, une hypotension, une hypothermie et une insuffisance respiratoire.

Le MALA est souvent associé à une nouvelle insuffisance rénale, de sorte que des conditions concomitantes telles que la septicémie, l’insuffisance cardiaque et l’hypovolémie due à des pertes de liquide précipitent souvent l’apparition du MALA. Ces comorbidités et maladies concomitantes peuvent constituer un défi diagnostique dans la capacité de déterminer si la metformine est le coupable ou simplement un spectateur du développement d’une acidose lactique sévère.

Diagnostic

La triade classique du MALA est l’insuffisance rénale, l’acidose lactique sévère et des concentrations élevées de metformine. Cependant, la concentration de metformine n’est pas souvent un test de laboratoire facilement accessible dans la plupart des hôpitaux. Un surdosage en metformine peut également survenir en l’absence d’insuffisance rénale, en particulier en cas de surdosage aigu. Par conséquent, le diagnostic en temps opportun est souvent basé sur les manifestations cliniques et le recours à des marqueurs de substitution dans le contexte des antécédents cliniques pour poser le diagnostic. L’acidose lactique est généralement définie comme un pH inférieur à 7,35 et un lactate sanguin = 5 mmol / L. L’acidose lactique sévère n’est certainement pas spécifique à la MALA et est associée à de nombreuses autres affections potentiellement mortelles telles que l’intestin ischémique et la septicémie ainsi que d’autres expositions toxiques telles que le cyanure, le monoxyde de carbone, le sulfure d’hydrogène, etc. Ces autres diagnostics alternatifs doivent tous être considérés dans le cadre d’une acidose lactique sévère. La créatinine sera souvent élevée comme marqueur d’insuffisance rénale, mais peut être normale, en particulier en cas de surdose aiguë. La mesure de la concentration de metformine doit être obtenue lorsqu’elle est disponible, cependant, les résultats sont rarement disponibles en temps opportun pour être utiles dans le traitement initial et la prise en charge clinique.

Traitement

La prise en charge initiale du MALA est largement favorable et comprend un supplément d’oxygène ainsi qu’un soutien des voies respiratoires et du ventilateur. Le charbon actif peut être envisagé chez les patients conscients qui se présentent peu de temps après l’ingestion. Le cristalloïde intraveineux doit être administré initialement pour réanimer les patients hypotendus. Les patients qui ne répondent pas à l’administration de liquide doivent recevoir des vasopresseurs. Le bicarbonate de sodium peut être envisagé chez les patients gravement acidémiques réfractaires à d’autres mesures de soutien, mais son utilisation et son efficacité sont controversées. L’identification et le traitement des affections sous-jacentes qui peuvent avoir contribué au développement de la MALA sont d’une importance primordiale. De toute évidence, l’arrêt de la metformine en cas d’insuffisance rénale est un facteur clé à la fois dans la prévention et la prise en charge de la MALA.

La metformine est dialysable. L’élimination extra-corporelle est recommandée en cas d’intoxication grave à la metformine. Certaines recommandations générales pour initier la dialyse sont les suivantes: 1) concentration de lactate supérieure à 20 mmol / L 2) pH inférieur ou égal à 7,0 3) choc 4) diminution du niveau de conscience et 5) échec d’autres soins de soutien standard. L’hémodialyse intermittente est l’option de traitement initiale de choix. L’hypotension peut rendre l’hémodialyse difficile.

Discussion des questions de cas

1. Dans quels scénarios cliniques l’empoisonnement à la metformine doit-il être suspecté?
   Réponse: L’empoisonnement à la metformine et au MALA peuvent se présenter avec une présentation clinique plutôt nébuleuse. L’identification de l’acidose et l’obtention d’antécédents cliniques d’exposition à la metformine sont des éléments essentiels du diagnostic.
2. Quels tests de laboratoire peuvent être utiles dans la gestion de l’empoisonnement à la metformine?
   Réponse: L’empoisonnement à la metformine et le MALA peuvent se présenter cliniquement de manière non spécifique. Une altération de l’état mental, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une tachypnée, une hypotension chez une personne prenant de la metformine en traitement thérapeutique ou en cas de surdosage devraient éveiller les soupçons de MALA. L’identification d’une acidose lactique inexpliquée est souvent un premier indice. Les patients sous metformine avec un déclin récent de la fonction rénale est souvent le précipitant au développement de MALA. Un panel de chimie du sérum, de l’acide lactique et des gaz sanguins peuvent être utiles pour établir un diagnostic présumé d’empoisonnement à la metformine lorsqu’il est corrélé aux antécédents cliniques et aux manifestations. Ces tests peuvent également être utiles pour surveiller la réponse au traitement. Les concentrations de metformine peuvent être utiles pour confirmer le diagnostic, mais ce test n’est généralement pas disponible en temps opportun pour guider les décisions cliniques au chevet du patient.
3. Quand la dialyse doit-elle être utilisée dans la prise en charge de la MALA?
   Réponse: La metformine est principalement éliminée par les reins et le MALA se présente souvent en cas d’insuffisance rénale. Les directives générales pour initier la dialyse incluent la présence d’acidose lactique sévère avec un ph < 7,0 ou un lactate supérieur à 20 mmol / L, un choc, une altération de l’état mental et l’échec d’autres soins de soutien.

Conclusion du cas

Le patient a été admis à l’unité de soins intensifs et a été hydraté vigoureusement avec une solution saline normale pour traiter l’hypotension avec une pression artérielle systolique dans la nuit de 80 à 90 mmHg. Les taux d’acidose et d’acide lactique ont disparu au cours des 24 heures suivantes et les taux de créatinine sont restés normaux. Elle a obtenu son congé le 2e jour de l’hôpital après avoir été autorisée par la psychiatrie.