L’évolution des PGS

PGS est la pratique consistant à prélever une biopsie soit du corps polaire d’un ovocyte mature, soit de cellules prélevées sur des embryons en développement et à analyser génétiquement la composition de ces cellules. Les résultats de cette analyse génétique orientent l’embryologiste dans le choix des embryons pour le transfert utérin. Comme la PGS ne peut être réalisée qu’à l’aide de cellules obtenues lors d’une biopsie embryonnaire, cette technologie n’est possible qu’en conjonction avec un cycle de fécondation in vitro (FIV). PGS est la pratique consistant à évaluer les embryons pour l’aneuploïdie chromosomique, la présence de trop ou de trop peu de chromosomes, chez des parents chromosomiques normaux. En revanche, le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) est la pratique consistant à évaluer les embryons pour détecter des anomalies génétiques spécifiques, telles que la drépanocytose ou la fibrose kystique, où le statut de porteur a été documenté chez chacun des parents.

Certaines populations de patients, y compris les couples ayant un âge maternel avancé, une fausse couche récurrente, un échec d’implantation répété et un facteur masculin sévère, sont supposées avoir une prédisposition à la production d’embryons aneuploïdes.3,6,7 Beaucoup ont suggéré que ces populations de patients pourraient bénéficier de PGS.3,7 Cependant, les indications d’utilisation de PGS dans de nombreux centres sont en constante expansion.3 Comme l’a rapporté la Société Européenne de Reproduction Humaine et d’Embryologie (ESHRE), au cours des 10 dernières années, 61% de tous les cycles de tests génétiques préimplantatoires ont été effectués pour le PGS.8 Cet article se concentrera exclusivement sur les applications cliniques associées au syndrome prémenstruel plutôt que sur le syndrome prémenstruel.

Le PGS, contrairement au PGD, a été et continue d’être une technologie controversée. Des études récentes indiquent que plus de 60% à 90% de toutes les fausses couches du premier trimestre peuvent être le résultat d’une aneuploïdie chromosomique.3 Parce que tant de fausses couches précoces sont dues à une aneuploïdie, la SGP semble être une intervention raisonnable pour améliorer l’efficacité avec laquelle les embryons euploïdes (chromosomiques normaux) sont sélectionnés pour un transfert utérin dans les cycles de FIV. Des études classiques ont rapporté que les fausses couches causées par l’aneuploïdie sont concentrées de manière disproportionnée sur certains chromosomes.9,10 Ces données sont basées sur l’analyse du caryotype des grossesses échouées qui se sont développées suffisamment loin pour avoir des tissus disponibles pour l’analyse génétique.9,10 Par conséquent, les cliniques qui effectuaient des SPG au début de la technologie se sont concentrées sur la détection de l’aneuploïdie sur certains chromosomes seulement en utilisant l’hybridation in situ par fluorescence (FISH), qui évalue généralement entre 5 et 14 paires de chromosomes plutôt que les 23 paires de chromosomes.11,12 Traditionnellement, la biopsie PGS était réalisée exclusivement à environ 3 jours du développement embryonnaire après la fécondation.11,12 Les données initiales utilisant PGS dans le contexte de la biopsie au stade de clivage avec des POISSONS ont montré des résultats prometteurs et ont suscité beaucoup d’enthousiasme pour cette nouvelle technologie.3,13-15 Malheureusement, les résultats de cette approche n’ont pas permis d’améliorer les taux de grossesse clinique et ce manque d’efficacité a été largement mentionné à la suite d’un article historique de Mastenbroek dans le New England Journal of Medicine.16 Par la suite, des documents similaires ont jeté un doute supplémentaire sur les avantages du PGS et les déclarations de position des principales sociétés médicales ont formellement découragé son utilisation.17-19

Cependant, d’autres recherches ont permis d’élucider plusieurs limites biologiques qui pourraient expliquer les lacunes antérieures des PG appliquées cliniquement. La pratique de la biopsie corporelle polaire pour déterminer la composition génétique d’un ovocyte fécondé est une modalité couramment utilisée pour effectuer des tests génétiques préimplantatoires.3,8,20 Une composante essentielle du développement des ovocytes est la division méiotique dans laquelle un ensemble haploïde d’ADN maternel inutilisé est marginalisé dans ce qu’on appelle un corps polaire.3,8 L’évaluation génétique de ce corps polaire était initialement très populaire, car ce processus obtenait un diagnostic sans perturber l’embryon en développement et pouvait être effectué avant la fécondation.3 Cependant, cette approche est incapable de détecter les erreurs génétiques d’origine paternelle, ou les erreurs introduites après ou pendant la fécondation. En raison de ces limitations, la biopsie corporelle polaire est maintenant principalement pratiquée dans des pays où une législation stricte limite la pratique de la biopsie embryonnaire.3,21

Cependant, les PG utilisant des cellules biopsiées provenant d’embryons en développement présentent également des défis. Des études ont documenté à plusieurs reprises que les embryons au jour 3 du développement présentent des niveaux élevés de mosaïcisme.22,23 Le mosaïcisme est une condition dans laquelle un seul embryon en développement est composé de plus d’une lignée cellulaire génétique distincte. En d’autres termes, les embryons mosaïques peuvent avoir des lignées cellulaires euploïdes (normales) et aneuploïdes (anormales) au sein d’un seul embryon. Des études évaluant ce phénomène ont conclu que la majorité de tous les embryons peuvent être mosaïques au jour 3 du développement.22-24 Par conséquent, une biopsie effectuée au jour 3 du développement peut produire un résultat qui n’est pas représentatif de l’ensemble de l’embryon.3 Il a été démontré que le mosaïcisme existe également au jour 5 du développement de l’embryon.25 Cependant, des données récentes suggèrent que le mosaïcisme pourrait être considérablement réduit au jour 5 du développement.3,26

L’utilisation de POISSONS pour la détermination des anomalies chromosomiques constitue une autre limite des PG traditionnellement pratiquées. FISH évalue généralement entre 5 et 14 paires de chromosomes plutôt que les 23 paires de chromosomes.27 Des études récentes ont indiqué que l’aneuploïdie embryonnaire se produit en quantités cliniquement significatives dans les 23 paires de chromosomes.28 Par conséquent, le POISSON est incapable de diagnostiquer bon nombre des anomalies chromosomiques couramment observées chez les embryons en développement.

La prise de conscience de ces deux principales limitations a conduit de nombreux laboratoires de génétique à proposer des PG utilisant des technologies évaluant l’état chromosomique des 23 paires de chromosomes à l’aide d’une biopsie embryonnaire réalisée au stade du blastocyste, généralement atteinte au jour 5 ou 6 du développement. Il a été rapporté que les taux de grossesse clinique utilisant cette approche étaient nettement supérieurs à l’approche traditionnelle de réalisation de SPG.29,30 Par exemple, une étude récente évaluant plus de 4 500 embryons à l’aide de 23 déterminations de paires de chromosomes a révélé que les taux de grossesse clinique chez les femmes souffrant de perte récurrente de grossesse (RPL) étaient significativement améliorés par rapport à des études similaires utilisant des PG de POISSON.29 De plus, les taux de grossesse ont encore été améliorés lorsque 23 PGS d’évaluation chromosomique ont été effectués sur des embryons au stade de blastocyste (jour 5/6 du développement) par rapport à la biopsie effectuée sur des embryons au jour 3 du développement. 29,31,32 Des résultats similaires ont été rapportés de manière cohérente par de nombreuses cliniques aux États-Unis et dans le monde.31,32 Cela a suscité un regain d’intérêt pour les SPG, bien qu’il reste à déterminer si les SPG sont une technologie efficace et quelles populations de patients sont les mieux desservies par les SPG.

L’évaluation de l’ensemble des 23 chromosomes dans le contexte du PGS présente des complexités inhérentes qui peuvent potentiellement compromettre l’intégrité des données si elles ne sont pas correctement effectuées. Il existe plusieurs approches utilisées pour effectuer une évaluation de 23 paires de chromosomes. Les deux modalités les plus couramment utilisées aujourd’hui utilisent la technologie des microréseaux, soit en utilisant le polymorphisme nucléotidique unique (SNP), soit la technologie d’hybridation génomique comparée (CGH).3 Ces deux technologies reposent sur l’obtention d’ADN embryonnaire, la fragmentation puis l’amplification de cet ADN, et l’évaluation de ce produit amplifié à l’aide de puces. Ce processus d’amplification est une source potentielle d’erreur, car le fait de ne pas amplifier l’ensemble du produit d’ADN embryonnaire pourrait produire un résultat faux. De plus, comme le produit d’ADN initialement amplifié est prélevé de seulement 1 à plusieurs cellules, toute contamination externe de l’ADN peut produire un résultat faux.

Les tableaux SNP évaluent directement le statut de la ploïdie à l’aide d’un tableau dense d’environ 300 000 marqueurs génétiques.3 tableaux de CGH, en revanche, évaluent beaucoup moins de marqueurs génétiques et comparent ce résultat à un échantillon d’ADN normal connu.3 Chacune de ces plates-formes de microréseaux présente des avantages et des inconvénients. Un avantage supposé des tableaux SNP est leur capacité à détecter des duplications ou des suppressions génétiques relativement petites, bien que la valeur de ces informations soit, à l’heure actuelle, généralement incertaine. Un avantage des tableaux CGH est qu’ils peuvent être exécutés en 12 à 16 heures, au lieu de plusieurs jours pour la plupart des tableaux SNP.