La chirurgie cytoréductive est le Meilleur moyen d’Affecter les résultats de survie

Contexte

Historiquement, la chirurgie cytoréductive ou de debulking a été la pierre angulaire du traitement du cancer de l’ovaire avancé. Initialement proposée par Meigs en 1934, la chirurgie de debulking primaire (PDS) a été associée à plusieurs reprises à une amélioration de la survie globale (OS). Cependant, cette approche fait l’objet de nombreux débats. Certains fournisseurs remettent en question la valeur de la chirurgie de débulkage étendue comme première étape dans le traitement du cancer de l’ovaire avancé, plaidant plutôt pour l’utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante (NACT). Les deux seules études prospectives randomisées publiées comparant PDS et NACT sont l’essai 55971 de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le traitement du cancer (EORTC) et l’essai CHORUS. Ceux-ci ont servi de base à ceux qui prônent l’approche NACT.

L’étude EORTC 55971 a été menée par le Groupe du Cancer gynécologique de l’EORTC et le Groupe des essais cliniques de l’Institut national du cancer du Canada. De 1998 à 2006, l’EORTC 55971 a recruté plus de 600 femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé de stade III ou IV volumineux. Les chercheurs n’ont rapporté aucune différence significative dans la survie sans progression (SSP) ou l’OS entre les deux bras de traitement, concluant que le NACT avec chirurgie de débulkage par intervalles (IDS) n’était pas inférieur au PDS et était peut-être plus sûr que celui-ci.

L’essai CHORUS, qui a inclus et randomisé plus de 550 femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé, a confirmé ces résultats, concluant que le NACT/IDS donnait une survie comparable et une diminution de la morbidité chirurgicale, par rapport au PDS.

En 2016, la Society of Gynecologic Oncology et l’American Society of Clinical Oncology ont publié des directives de pratique clinique pour l’utilisation du NACT dans le cadre d’un cancer de l’ovaire avancé nouvellement diagnostiqué. Il était notamment recommandé que les femmes atteintes d’une maladie résécable qui étaient aptes au SPD puissent se voir offrir un NACT ou un SPD. Cette recommandation reposait en grande partie sur les conclusions des essais randomisés susmentionnés.

Nous soutenons que la SPD est la meilleure option de traitement pour les femmes atteintes d’une maladie résécable qui sont médicalement aptes à la chirurgie, et que la NACT n’est pas équivalente à la SPD dans cette population.

Généralisation des essais EORTC et CHORUS

Maladie résiduelle

La chirurgie du cancer de l’ovaire est différente des autres chirurgies du cancer en ce sens que l’objectif est de réséquer tous les implants tumoraux macroscopiques, plutôt que de laisser une marge microscopique. En 1975, Griffiths a signalé une association entre la survie et le diamètre maximal de la maladie résiduelle après la SPD. Depuis lors, de nombreuses études ont démontré que l’efficacité chirurgicale maximale, démontrée par la quantité de maladie résiduelle, est le seul et unique facteur pronostique modifiable significatif (des facteurs tels que l’âge, le grade tumoral, le stade, etc., ne sont pas modifiables) pour la survie, autre que le type de chimiothérapie postopératoire administrée. Cependant, la résécabilité ne faisait pas partie des critères d’inclusion préopératoires de l’essai EORTC ou de l’essai CHORUS. Ainsi, seulement 41% des patients se sont retrouvés avec une maladie résiduelle de moins de 1 cm (c’est-à-dire qu’ils ont été débulqués de manière optimale). Cela signifie que la majorité des patients chez qui la SPD a été tentée ont eu un résultat chirurgical sous-optimal; même les partisans les plus ardents de la SPD admettraient que la chirurgie sous-optimale n’améliore pas la survie. Les taux de cytoréduction optimaux rapportés dans la littérature vont de 15% à plus de 85%. Les centres expérimentés en chirurgie cytoréductive de la tumeur ovarienne atteignent généralement des taux de résection optimaux de 75% ou plus. Ces résultats soulèvent deux questions:

1)Les chirurgies primaires de debulking ont-elles été tentées dans l’EORTC 55971 et les essais CHORUS équivalents à ceux que l’on trouverait dans des centres de soins tertiaires spécialisés et plus expérimentés à grand volume?

2) La population de patients a-t-elle été biaisée vers des cas plus difficiles à réséquer?

Valeur de l’effort chirurgical maximal

Dans l’essai EORTC, la tumeur résiduelle a été le plus souvent documentée sur le diaphragme, le péritoine abdominal et le bassin. En fin de compte, la décision de déboulonner dépend de la formation et de l’expertise du chirurgien. Les paradigmes chirurgicaux ont changé depuis que ces essais ont commencé à recruter des patients il y a plus de dix ans. De nombreux oncologues gynécologues se sont tournés vers des chirurgies plus étendues et radicales dans le but de diminuer la maladie résiduelle au moment du syndrome prémenstruel. Les chirurgies de debulking comprennent maintenant des procédures abdominales supérieures plus étendues, telles que le décapage et / ou la résection du diaphragme, la splénectomie, la pancréatectomie distale, la résection partielle du foie, la cholécystectomie et la résection de la tumeur de la porta hepatis. Ces procédures étendues nécessitent l’utilisation de toutes les ressources chirurgicales d’un établissement. Le patient mérite tout traitement nécessaire pour atteindre en toute sécurité une cytoréduction maximale. La résection sûre de la maladie diaphragmatique et péritonéale peut dépasser la capacité d’un chirurgien gynécologique général ou d’oncologie gynécologique; cependant, ces procédures sont bien dans les capacités d’un chirurgien hépatobiliaire ou d’un oncologue chirurgical général. Les approches contemporaines qui améliorent l’arsenal chirurgical dans le cancer de l’ovaire avancé ont entraîné des taux plus élevés de résection totale complète et de résection optimale (maladie résiduelle ≤ 1 cm) et, par conséquent, une OS plus longue. De nombreuses études américaines et internationales ont démontré la faisabilité et la sécurité d’une approche chirurgicale plus radicale dans les centres spécialisés, la morbidité, la mortalité et le moment de la chimiothérapie ne sont pas statistiquement différents de ce qui est observé avec une chirurgie limitée au bassin.

Survie

Bien que les essais contrôlés randomisés (ECR) soient l’étalon-or pour déterminer la meilleure option de traitement, ils ne sont pas sans limites. Plus particulièrement, les résultats ne peuvent pas être généralisés à des populations qui ne sont pas représentées dans l’étude. Les ECR représentent généralement un sous-ensemble très distinct d’une population. Les essais EORTC et CHORUS sont d’excellents exemples de ce potentiel de biais de sélection.

La SSP et l’OS des bras NACT des essais EORTC et CHORUS sont cohérents avec ceux décrits dans d’autres études NACT; cependant, les temps de survie médians de 23 à 30 mois dans les bras PDS sont extrêmement faibles. D’autres ECR dans cette population de bénéficiaires de chirurgie primaire rapportent des temps de survie médians de 45 à 66 mois. De plus, un examen rétrospectif d’un échantillon identique de patients traités pendant la même période au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) a démontré une survie médiane de 50 mois pour tous les patients traités par PDS, et une publication plus récente du MSKCC a rapporté une survie médiane de 72 mois pour tous les patients ayant subi un PDS, quel que soit leur statut de maladie résiduelle (y compris ceux qui avaient une cytoréduction optimale et ceux qui avaient une réduction sous-optimale). Les grandes différences de survie entre EORTC 55971 et CHORUS et la série MSKCC nous amènent à déduire qu’il peut y avoir eu un biais de sélection dans les essais EORTC et CHORUS. Il y avait probablement des caractéristiques uniques chez les patients que les fournisseurs ont choisi de recruter et / ou ceux qui souhaitaient être randomisés. Par exemple, les femmes de l’essai CHORUS étaient plus âgées, présentaient une proportion plus élevée de tumeurs mal différenciées et présentaient un état de performance inférieur à celui des patientes d’autres études comparables. De plus, les deux essais ont eu des taux de recrutement étonnamment bas. Le temps opératoire médian plus court que prévu de 165 minutes dans le bras PDS est également une indication de l’engagement chirurgical, de l’expertise et de l’exhaustivité des équipes opératoires. Malgré l’inclusion de certains centres à très haut volume, chaque grande institution n’a recruté que 1 à 2 patients par an en moyenne. Qui étaient ces patients, et comment les patients non recrutés restants ont-ils été pris en charge? Nous ne pouvons pas extrapoler les données de cette population de patients, qui ont peut-être déjà eu un pronostic moins bon que la patiente moyenne atteinte d’un cancer de l’ovaire avancé.

Chimiorésistance

Au moment du diagnostic et de l’initiation du traitement, un patient présente une tumeur composée à la fois de cellules chimiosensibles et chimiorésistantes. Le debulking chirurgical élimine la grande majorité des cellules tumorales des deux types et diminue la quantité de cellules qui peuvent muter spontanément en phénotypes résistants aux médicaments. NACT est essentiellement une forme de « debulking chimique de la tumeur. »Cependant, si la chimiothérapie est le premier traitement d’un patient, plus de cellules tumorales sont présentes et elles ont plus de temps pour développer une chimiorésistance accrue. De plus, interrompre la chimiothérapie en introduisant des ID au milieu des 6 à 8 cycles de chimiothérapie peut donner aux cellules tumorales encore présentes un temps supplémentaire pour construire une chimiorésistance. Cela pose un risque important car presque tous les patients dont la maladie récidive finissent par développer une chimiorésistance, et 1 patient sur 4 présente une maladie résistante au platine au moment de leur première récidive. Le risque de développer une chimiorésistance est plus élevé chez les patients traités par NACT même si une résection totale complète est atteinte au moment de leur chirurgie. De plus, les patients traités par NACT sont moins susceptibles de répondre à une association de platine au moment de la récidive.

Sélection des patients pour la NACT

Les taux d’utilisation de la NACT au stade IIIC et IV de la maladie ont augmenté au cours de la dernière décennie. Ce n’est pas nécessairement une mauvaise chose, car le SDP n’est pas approprié pour chaque patiente diagnostiquée d’un cancer de l’ovaire avancé. Cependant, il est impératif que cette augmentation de l’utilisation de NACT se produise dans la population de patients appropriée. L’objectif est de personnaliser les soins médicaux de sorte que chaque patiente reçoive le meilleur traitement pour son fardeau tumoral spécifique – un traitement qui lui fournira le système d’exploitation le plus long et la plus haute qualité de vie possible. Les données suggèrent que les patients de plus de 75 ans ayant un mauvais rendement et un mauvais état nutritionnel, qui nécessiteraient une intervention chirurgicale intensive pour atteindre une cytoréduction optimale, pourraient être mieux servis par une approche néoadjuvante. Les patients qui ne peuvent pas être débulqués de manière optimale sont également mieux traités avec NACT. Récemment, Makar et al ont publié une analyse de cinq essais de phase III, trois revues Cochrane et quatre méta-analyses. Les auteurs ont proposé de stratifier les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé en cinq catégories en fonction des schémas de propagation de la tumeur, de la réponse à la chimiothérapie et du pronostic, afin de mieux déterminer les patientes à sélectionner pour le PDS et celles pour le NACT. Ils ont conclu que le NACT n’est préférable que dans les cas où la masse tumorale principale est limitée à la partie supérieure de l’abdomen et est associée à une ascite massive ou à la présence d’une propagation miliaire et / ou de métastases mésentériques massives, ce qui nécessiterait de multiples résections intestinales au moment du PDS. Ils ont également noté que le NACT est préférable dans le cancer de l’ovaire de stade IV avec de multiples métastases intrahépatiques et / ou pulmonaires, ou avec une ascite massive avec propagation miliaire. En 2014, Suidan et al ont publié un algorithme identifiant trois résultats cliniques et six résultats radiologiques associés à un risque accru de résultat sous-optimal au moment de la SPD. Une fois validé, cet algorithme peut s’avérer être un outil bénéfique pour la sélection des patients. La laparoscopie pour les patients dont la résectabilité est douteuse peut également être utile dans la sélection des patients. Il permet au chirurgien d’évaluer la cavité péritonéale et de prélever des tissus sans soumettre le patient à la morbidité d’une laparotomie qui n’améliorera pas la survie.

Conclusion

La PDS suivie d’une chimiothérapie à base de platine offre aux patients atteints d’un cancer de l’ovaire avancé les meilleures chances de survie la plus longue. Si une patiente est apte à subir une intervention chirurgicale et a une maladie potentiellement résécable, elle devrait se voir proposer un SDP. Le NACT a ses avantages, mais devrait être réservé aux femmes jugées inappropriées pour la prise en charge chirurgicale ou qui ont des résultats préopératoires ou laparoscopiques indiquant une maladie non résécable.

Parce que les chirurgies cytoréductives primaires peuvent être complexes, la préparation préopératoire est cruciale. Cela nécessite parfois une consultation avec des chirurgiens généraux, des oncologues chirurgicaux ou des chirurgiens hépatobiliaires, ainsi que la disponibilité de ces collègues à aider, dans le cas où la maladie rencontrée au PDS est difficile ou impossible à éliminer pour l’oncologue gynécologue. Ce type de préparation peut être difficile dans les centres médicaux ayant moins d’expérience dans ces types de chirurgies et peut influencer le choix du fournisseur de NACT par rapport au PDS. Dans la mesure du possible, les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé doivent être traitées par des oncologues gynécologues expérimentés dans des institutions spécialisées qui offrent le soutien infrastructurel nécessaire pour accueillir ces cas complexes. En l’état actuel des choses, le problème de la SPD vs NACT pour le cancer de l’ovaire avancé n’a pas encore été résolu de manière appropriée. L’essai international sur la Chirurgie Initiale Radicale dans le cancer de l’ovaire avancé (TRUST) recrute actuellement des patients dans des centres dotés de programmes chirurgicaux robustes et éprouvés avec des médecins prêts à randomiser tous les participants éligibles. Espérons que les résultats de cette étude contribueront à notre compréhension de cette question. D’ici là, nous devons compter sur un jugement clinique solide pour sélectionner de manière appropriée les patients pour une chirurgie primaire ou une chimiothérapie primaire.

Divulgation financière: Les auteurs n’ont aucun intérêt financier significatif ni aucune autre relation avec le fabricant de tout produit ou fournisseur de tout service mentionné dans cet article.

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