Bien que les infections secondaires par des agents pathogènes bactériens, viraux et autres soient des phénomènes bien décrits dans la grippe, le SRAS, le MERS et d’autres maladies virales respiratoires, les données concernant les surinfections / co-infections dans la pneumonie COVID-19 sont limitées et émergent encore. L’incidence relativement élevée d’infections graves et de mortalité dans le COVID-19 serait en partie due à des infections secondaires, ainsi qu’à un manque d’immunité naturelle et de réplication virale dans les voies respiratoires inférieures entraînant des lésions pulmonaires graves et un syndrome de détresse respiratoire aiguë. On souhaite notamment éviter les procédures diagnostiques invasives telles que la bronchoscopie et l’imagerie radiologique telles que la tomodensitométrie (TDM), afin de minimiser les procédures génératrices d’aérosols et l’exposition des travailleurs de la santé. Cela a créé un défi diagnostique quelque peu unique dans l’évaluation et la gestion des infections secondaires dans cette population par rapport à d’autres maladies virales respiratoires.

Nous présentons ici un bref aperçu des connaissances et de l’expérience actuelles concernant les infections secondaires liées à la COVID-19, afin d’aider les fournisseurs à prendre des décisions de traitement critiques chez les patients hospitalisés et / ou gravement malades atteints d’infection par le SRAS-CoV-2.

Nous fournirons des mises à jour à mesure que de nouvelles données et de l’expérience clinique seront disponibles.

Points clés

Bien que les données soient limitées, encore émergentes, et principalement issues de l’expérience internationale, nous notons les tendances suivantes:

• Les infections secondaires seraient fréquentes chez les patients hospitalisés gravement malades du COVID-19, englobant entre ~ 10% et 30% des cas avec une fréquence beaucoup plus élevée dans le cadre des soins intensifs.
• Les patients atteints d’une maladie grave sont beaucoup plus susceptibles (10 fois) d’avoir des infections secondaires bactériennes / fongiques que virales (2 fois).
• Les patients en USI ayant une maladie / intubation prolongée ont une détection plus fréquente d’agents pathogènes Gram négatifs multirésistants, reflétant probablement une infection acquise à l’hôpital.
• Les co-infections au COVID-19, en particulier avec d’autres virus respiratoires saisonniers, sont extrêmement fréquentes et se traduisent par des taux de séropositivité allant jusqu’à 80% et une positivité PCR d’environ 20%; celles-ci ne semblent pas dépasser les niveaux de fond d’infections virales respiratoires chez les patients non COVID-19 présentant des symptômes respiratoires.
• La maladie COVID-19 chez les enfants semble être moins grave, ce qui peut refléter des différences sous-jacentes en immunologie ou en biologie; néanmoins, jusqu’à 6% des cas pédiatriques de COVID-19 peuvent être graves / critiques.

Définitions

Selon les CDC, une surinfection est une « infection consécutive à une infection antérieure, en particulier lorsqu’elle est causée par des microorganismes résistants ou devenus résistants aux antibiotiques utilisés précédemment », tandis qu’une coinfection est une infection concomitante à l’infection initiale. La différence est temporelle: les coinfections se produisent simultanément, tandis que les surinfections se développent après l’infection initiale. Bien que les deux termes soient utilisés de manière interchangeable dans la littérature médicale et la pratique clinique, et qu’ils puissent ou non impliquer les mêmes ensembles d’agents pathogènes, il s’agit en fait d’entités cliniques distinctes.

Les surinfections et les co-infections sont fréquentes dans les maladies virales respiratoires.

Des études ont montré que jusqu’à 65% des cas confirmés en laboratoire d’infection grippale sont compliqués par des co/surinfections bactériennes, la majorité se situant entre 11% et 35% dans une méta-analyse. Les infections secondaires à la suite de maladies virales respiratoires concernent le plus souvent les voies respiratoires inférieures, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus étant les agents pathogènes les plus fréquemment signalés.

Les surinfections et les co-infections peuvent augmenter la pathogenèse, augmentant la morbidité et la mortalité des infections virales.

En fait, la majorité des décès associés à la pandémie de grippe espagnole de 1918 ne seraient pas causés par le virus H1N1 lui-même, mais plutôt par une pneumonie bactérienne secondaire. La surinfection bactérienne était également associée aux taux de morbidité et de mortalité plus élevés observés lors des pandémies de grippe de 1957, 1968 et 2009. Par exemple, lors de la pandémie de grippe porcine de 2009, des surinfections bactériennes ont été identifiées dans 29% à 55% des décès. La tempête de cytokines, ou hypercytokinémie, décrit une hyperactivation du système immunitaire qui peut être provoquée ou aggravée par des infections secondaires. Cela peut entraîner une destruction dévastatrice et irréparable du tissu pulmonaire car les cytokines pro-inflammatoires endommagent les alvéoles, de minuscules sacs dans les poumons responsables des échanges gazeux et de l’oxygénation.

Les surinfections et les co-infections sont difficiles à diagnostiquer

Le diagnostic d’infections bactériennes secondaires nécessite généralement des tests d’échantillons obtenus par expectoration / induction d’expectorations, des prélèvements nasopharyngés / oropharyngés des voies respiratoires, une bronchoscopie, une thoracentèse et / ou une biopsie du tissu pulmonaire. Les tests diagnostiques conventionnels ont une faible sensibilité pour identifier les organismes étiologiques responsables des infections respiratoires. Dans un examen de 5 025 cas de pneumonie bactérienne acquise dans la communauté à partir des dossiers de la FDA de 1996 à 2007, seulement 44,7% des cas présentaient un agent pathogène identifié. Même lorsque les méthodes conventionnelles basées sur la culture sont combinées à des techniques moléculaires plus récentes telles que la PCR multiplex et le test d’antigène urinaire, 62% des patients hospitalisés atteints de pneumonie restent sans diagnostic microbiologique.

Des études préliminaires et des preuves anecdotiques provenant de zones à forte charge de COVID-19 à l’étranger suggèrent que les surinfections sont fréquentes, en particulier dans les cas graves. Une étude analysant les prédicteurs de mortalité parmi 150 cas de COVID-19 à Wuhan a rapporté que sur 68 décès, 11/68 (16%) avaient des infections secondaires, bien que des détails supplémentaires n’aient pas été fournis. Dans une autre étude de Wuhan portant sur 41 patients, des infections secondaires (définies comme une hémoculture ou une culture respiratoire positive accompagnée d’un syndrome clinique compatible) ont été une complication rapportée chez 31% des patients en soins intensifs et 10% des patients dans l’ensemble. Un bref rapport décrivant les caractéristiques de 3 200 décès liés au COVID-19 dans de nombreuses régions d’Italie a fait état d’une « surinfection dans 8,5% » des cas, mais aucun autre détail n’a été fourni.

Un examen complet de 221 patients atteints de pneumonie SARS-CoV-2 admis à l’hôpital de Zhongnan, à Wuhan, fournit des informations perspicaces, mais quelque peu floues. Selon notre interprétation, 57 patients sur 221 (25,8%) présentaient des co-infections, ce qui, selon nous, inclut les infections secondaires présentes à l’admission. La majorité d’entre eux étaient viraux (57,9 % ou 33/57) par opposition à bactériens (29,8 % ou 17/57) ou fongiques (12,3 % ou 7/57) comme le montre la figure 1. Dix-neuf patients (8,6%) auraient développé des infections nosocomiales pendant leur hospitalisation. La série comprenait 55 cas graves et 166 cas non graves. Notamment, les patients atteints d’une maladie grave étaient 10 fois plus susceptibles d’avoir des surinfections avec des bactéries ou des champignons que les cas non graves, et deux fois plus susceptibles d’avoir des surinfections virales.

Notamment, parmi les cas d’USI COVID-19 à l’hôpital de Zhongnan, il y avait une fréquence élevée d’infections secondaires avec Acinetobacter baumannii résistant aux carbapénèmes, en particulier parmi les décès en USI (55,6% ou 5/9) par rapport aux patients en USI finalement transférés dans le service (17,4% ou 4/23). Un seul cas d’infection secondaire à la fois par A. baumannii et Klebsiella pneumoniae a également été signalé lors d’une revue de 99 patients admis à l’hôpital de Wuhan Jinyintan. Une découverte similaire a été rapportée dans une petite série de cinq cas admis dans des hôpitaux français, tous des visiteurs de Chine, où un seul cas de maladie grave avec SDRA et défaillance multi-organes a poussé des cultures endotrachéales d’A. baumannii et d’Aspergillus flavus. Bien que la taille des échantillons soit limitée, ces résultats suggèrent une transmission nosocomiale d’organismes hospitaliers chez des patients ventilés gravement malades et /ou une colonisation endogène par une flore présentant une résistance aux antimicrobiens. Ceci est cohérent avec les rapports d’organismes fortement multirésistants circulant en Asie du Sud et du Sud-Est. Les fournisseurs préoccupés par les infections secondaires dans les cas graves de COVID-19 devraient consulter des antibiogrammes institutionnels et / ou tenir compte des schémas épidémiologiques locaux de résistance aux médicaments et hospitaliers lors de la sélection de schémas thérapeutiques empiriques, ciblant en particulier les agents pathogènes à gram négatif, nosocomiaux et / ou opportunistes.

Des observations limitées récentes suggèrent que les co-infections chez les patients atteints de COVID-19 sont plus fréquemment virales que bactériennes, et que les taux de co-infections virales dans la maladie de COVID-19 sont cohérents avec ce qui est observé avec d’autres maladies virales respiratoires.

Une étude portant sur 30 patients atteints du COVID-19 à Qingdao (province du Shandong, nord-est de la Chine) a suggéré une forte proportion de co-infections avec d’autres agents pathogènes respiratoires sur la base de la détection d’anticorps IgM sériques. Il est à noter que ce panel d’anticorps était limité à neuf agents pathogènes respiratoires (dont la grippe A / B, le virus parainfluenza, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), et la fenêtre de positivité des IgM par rapport à chacun de ces agents pathogènes n’était pas définie, reflétant peut-être une infection dans un passé récent. Sous réserve de ces limitations, 24 (80 %) de ces patients présentaient des signes de co-infection avec au moins un agent pathogène respiratoire; les co-pathogènes les plus fréquemment détectés étaient la grippe A (60 %) et la grippe B (53 %), suivis de M. pneumoniae (23 %) et L. pneumophila (20 %).

Des données récentes de notre hôpital de Stanford soutiennent des taux élevés de co-infection chez les patients COVID-19 dans le nord de la Californie. Sur 1 217 échantillons de patients symptomatiques provenant de plusieurs sites du nord de la Californie testés pour le SRAS-CoV-2 et d’autres agents pathogènes respiratoires :

• 116 (9,5 %) ont été testés positifs pour le SRAS-CoV-2 et 1 101 (90,5 %) ont été testés négatifs
• 318 (26,1 %) ont été positifs pour d’autres virus respiratoires par PCR multiplex
• 24/116 (20.7 %) des cas séropositifs au SRAS-CoV-2 présentaient une coinfection respiratoire, comparativement à 294/1 101 (26,7 %) des cas séropositifs au SRAS-CoV-2

Statistiquement, il n’y avait aucune différence dans les taux de coinfections respiratoires en comparant les cas séropositifs au SRAS-CoV-2 et les cas non séropositifs au SRAS-CoV-2.

En revanche, une lettre décrivant l’expérience clinique à Shenzhen (province du Guangdong, sud-est de la Chine) a noté que dans un groupe de 186 patients symptomatiques admis à l’hôpital de Shenzhen, 92 patients ont été testés positifs pour le SRAS-COV-2 et parmi ceux-ci, seuls 3,2% ont été co-infectés avec d’autres agents pathogènes respiratoires déterminés par PCR multiplex d’échantillons respiratoires.

Bien qu’il soit difficile de déterminer des estimations fiables de la coinfection, la plupart des données disponibles ont toujours montré que les coinfections respiratoires virales avec le SRAS-CoV-2 sont fréquentes et plus répandues que les coinfections bactériennes ou fongiques, ce qui est attendu compte tenu de l’ampleur des agents pathogènes respiratoires saisonniers en co-circulation pendant la pandémie actuelle de COVID-19.

Patients pédiatriques

Historiquement, les enfants ont été des populations vulnérables lors de pandémies telles que la grippe H1N1. Cependant, des preuves émergentes suggèrent que les enfants ont des taux plus faibles d’infection par le SRAS-CoV-2 et ont tendance à souffrir d’une maladie moins grave, malgré des taux élevés de co-infections respiratoires. Une étude de 20 patients hospitalisés pédiatriques à Wuhan a rapporté que 40% avaient des coinfections respiratoires. Notamment, les agents pathogènes les plus courants étaient les mycoplasmes (20 %), suivis de la grippe B (10 %) et de la grippe A, du virus respiratoire syncytial et du cytomégalovirus (chacun 5 %).

Malgré des taux élevés de co-infections respiratoires, les enfants atteints de COVID-19 ont tendance à présenter des symptômes légers ou nuls. Les CDC ont récemment publié des données sur 2 572 cas de COVID-19 confirmés en laboratoire chez des enfants < de 18 ans, notant des taux de maladie symptomatique inférieurs à ceux des adultes (73% vs 93%), ainsi que des taux d’hospitalisation plus faibles (5,7% vs 10%). Néanmoins, il convient de souligner que des maladies graves et / ou graves surviennent toujours dans ce groupe d’âge.

Ces résultats concordent avec une étude portant sur plus de 2 000 patients pédiatriques de plusieurs régions de Chine, dont 731 cas confirmés en laboratoire de SRAS-CoV-2 et 1 412 cas suspects, où plus de 90% des patients étaient classés comme ayant une maladie asymptomatique, légère ou modérée. Seulement 6 % des cas ont été jugés graves ou critiques, contre 19 % des cas adultes.

« Il pourrait y avoir un certain nombre de raisons », a déclaré Bonnie Maldonado, MD, professeur de maladies infectieuses pédiatriques à Stanford et présidente du Comité sur les maladies infectieuses de l’American Association of Pediatrics, en référence aux raisons pour lesquelles les enfants présentent des symptômes moins graves. « Il est possible que le récepteur du virus ne soit pas dans la même configuration chez les enfants que chez les adultes. Il est possible qu’il y ait juste plus d’adultes qui ont été testés parce que c’était l’objectif. Cependant, d’autres études ont été menées sur des femmes enceintes et des enfants qui n’avaient pas une maladie aussi grave. »

Une autre explication potentielle est immunologique, selon Zhengde Xie, clinicien au Centre National de Recherche clinique sur les Maladies respiratoires en Chine. Les systèmes immunitaires immatures des enfants peuvent ne pas avoir une réponse aussi robuste ou sévère à l’infection par le SRAS-CoV-2 que les adultes. Ce phénomène peut imiter une infection primaire par le virus d’Epstein-Barr, qui provoque généralement une maladie dramatique et prolongée (mononucléose infectieuse) chez les enfants plus âgés et les jeunes adultes, mais seulement des symptômes bénins chez les jeunes enfants immunocompétents.

Nous vous serions reconnaissants de partager vos commentaires et expériences / impressions cliniques ci-dessous.

Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur et Noah Magbual sont étudiants en médecine à l’Université de Stanford. Sudeb Dalai, MD, PhD, est médecin-scientifique spécialisé dans les maladies infectieuses à Stanford et à la Palo Alto Medical Foundation, et occupe le poste de directeur médical chez Karius, développant des diagnostics basés sur le génome des maladies infectieuses.