Actuellement, la cardiomyopathie dilatée non ischémique (NICM) représente la principale cause d’insuffisance cardiaque avancée, représentant > 50% de toutes les procédures de transplantation cardiaque. Nous proposons que, comparés aux patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique (IHF), les patients atteints de nicmdémontrent une réponse clinique plus favorable à la thérapie cellulaire, ce qui offre une nouvelle approche thérapeutique prometteuse potentielle pour cette population de patients.

L’insuffisance cardiaque chronique représente l’un des problèmes de santé les plus importants au monde. Bien que la survie après le diagnostic d’insuffisance cardiaque se soit améliorée, la mortalité globale reste élevée.1 Au cours des dernières années, plusieurs approches novatrices pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque ont été testées dans des essais cliniques, la thérapie cellulaire représentant l’une des modalités de traitement potentiellement les plus prometteuses.

La majorité des essais cliniques de thérapie cellulaire dans l’insuffisance cardiaque chronique ont porté sur des patients atteints de FHI. Dans cette cohorte, les premiers essais ont démontré des avantages cliniques et une amélioration de la fonction ventriculaire gauche après la thérapie cellulaire; cependant, les essais ultérieurs plus importants n’ont pas confirmé ces résultats. En outre, une méta-analyse récente de 38 essais contrôlés randomisés dans l’IHF n’a trouvé que des preuves de faible qualité que le traitement avec des cellules dérivées de la moelle osseuse réduit la mortalité et améliore la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG).2 Bien que les raisons des résultats incohérents restent mal définies, elles pourraient s’expliquer en partie par le fait que malgré les effets bénéfiques potentiels sur le myocarde, la thérapie cellulaire n’affecte pas la progression de l’athérosclérose, ce qui peut limiter l’efficacité clinique de cette approche chez les patients atteints d’IHF.

Au cours de la dernière décennie, le NICM est devenu la principale cause d’insuffisance cardiaque avancée, représentant > 50% de toutes les transplantations cardiaques.1 Ces tendances indiquent que les patients atteints de NICM peuvent représenter la plus grande sous-population de patients souffrant d’insuffisance cardiaque ayant un besoin particulier de modalités de traitement alternatives, y compris la thérapie cellulaire. On pense que la progression de la maladie dans le NICM résulte des interactions entre des protéines spécifiques du sarcomère et du cytosquelette. En plus des altérations des myocytes, les patients atteints de NICM présentent également une vascularisation défectueuse et une vasculogenèse et une angiogenèse altérées.3 Cependant, par rapport aux patients atteints d’IHF, les patients atteints de NICM présentent une quantité significativement moindre de cicatrices myocardiques avec une atteinte transmurale moindre.4 Des données récentes suggèrent que le processus sous-jacent de la maladie chez les patients atteints de NICM peut être réversible, ≈25% des patients atteints de NICM avec apparition récente d’insuffisance cardiaque ayant une évolution relativement bénigne avec récupération spontanée de la fonction ventriculaire gauche.5 De plus, dans le NICM, les vaisseaux coronaires épicardiques sont normaux et la seule cible de la thérapie cellulaire est le dysfonctionnement myocardique, qui pourrait représenter un mécanisme sous-jacent important pour les différences de réponse clinique à la thérapie cellulaire chez les patients atteints d’IHF et de NICM.

À ce jour, les essais cliniques portant sur les effets de la thérapie cellulaire dans le NICM ont été relativement rares. Cependant, contrairement aux études menées chez des patients atteints d’IHF, les résultats de ces essais ont été systématiquement positifs, quel que soit le choix des points finaux de l’étude, des types de cellules et des modes d’administration cellulaire (tableau).

L’un des premiers essais a été l’essai TOPCARE-DCM (Essai pilote de Transplantation de Cellules progénitrices et d’Amélioration de la Régénération Fonctionnelle chez des patients atteints de Cardiomyopathie Dilatée Non ischémique)6, dans lequel une perfusion intracoronaire de cellules dérivées de la moelle osseuse a été réalisée chez 33 patients atteints de NICM. À 3 mois, il y avait une amélioration du mouvement du mur régional de la zone cible, accompagnée d’une augmentation de la FEVG. Conformément à ces résultats, les taux sériques de NT-proBNP (peptide natriurétique de type pro-B N-terminal) ont diminué de manière significative au cours de la première année suivant le traitement. L’essai ABCD (Cellules de moelle osseuse autologues dans la cardiomyopathie dilatée)7 a inclus 85 patients atteints de NICM randomisés dans l’un ou l’autre des bras de traitement, recevant des cellules dérivées de la moelle osseuse non sélectionnées via le sinus coronaire ou le bras témoin, traités par un traitement médical. Au cours de la période de suivi moyenne de 28 mois, il y a eu une amélioration significative de la FEVG dans le bras de traitement, avec une réduction concomitante des volumes systoliques finaux. Des résultats similaires ont été trouvés dans une étude au stade terminal NICM8 où 22 patients ont subi au hasard une administration de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) ou une stimulation du G-CSF suivie d’une perfusion intracoronaire de cellules dérivées de la moelle osseuse. À 1 mois après le traitement, les patients qui ont reçu des perfusions de cellules souches ont montré des améliorations de la FEVG, de la consommation maximale d’oxygène, de la classe fonctionnelle de la New York Heart Association et de la qualité de vie.

Sur la base des résultats encourageants des essais pilotes, notre groupe a réalisé le premier essai prospectif, randomisé et ouvert examinant les effets à long terme de la thérapie cellulaire chez des patients atteints de NICM.9 Nous avons recruté 110 patients qui ont été répartis au hasard dans le groupe de cellules souches (n = 55) ou le groupe témoin (n = 55). Dans le groupe des cellules souches, les cellules CD34+ du sang périphérique ont été mobilisées par le G-CSF, recueillies par aphérèse et injectées dans l’artère coronaire alimentant les segments myocardiques cibles. À 5 ans, la thérapie par cellules souches était associée à une augmentation de la FEVG, à une augmentation de la distance de marche de 6 minutes et à une diminution de la NT-proBNP. Étant donné que dans cet essai, la réponse à la thérapie cellulaire CD34+ intracoronaire dépendait du degré de rétention cellulaire du myocarde, nous avons réalisé une étude de suivi visant à déterminer si l’amélioration des taux de rétention cellulaire en utilisant l’injection transendocardique entraîne une amélioration clinique supérieure.10 des 40 patients atteints de NICM, 20 ont été randomisés pour recevoir une injection intracoronaire et 20 ont reçu une thérapie cellulaire CD34 + transendocardique. À 6 mois, la FEVG s’est améliorée dans les deux groupes; cependant, l’amélioration était plus importante dans le groupe transendocardique. Le même schéma a été observé pour la distance de test de marche de 6 minutes et le NT-proBNP.

Dans un essai plus récent, randomisé et contrôlé par placebo avec une combinaison de G-CSF et de thérapie cellulaire intracoronaire impliquant 60 patients atteints de NICM (REGENERATE-DCM)11, ils ont constaté une amélioration significative de la fonction cardiaque, des symptômes et des paramètres biochimiques 3 mois après la thérapie cellulaire. Enfin, dans un essai POSÉIDON-DCM (Percutaneous Stem Cell Delivery Effects on Neomyogenesis in Dilated Cardiomyopathy)12, les auteurs ont effectué une comparaison randomisée de cellules mésenchymateuses autologues par rapport à des cellules mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse allogénique chez 37 patients atteints de NICM. La FEVG a augmenté dans les deux groupes, l’amélioration étant plus importante avec la thérapie cellulaire allogénique. Il en va de même pour les changements dans la capacité d’exercice et la qualité de vie, suggérant que la thérapie cellulaire allogénique peut offrir une nouvelle opportunité d’améliorer la puissance de la thérapie cellulaire dans la NICM.

Collectivement, les résultats de ces essais démontrent que, par rapport aux patients atteints d’IHF, le degré d’effet du traitement par thérapie cellulaire dans le NICM est plus prononcé et peut persister plus longtemps. Contrairement à cette hypothèse, les résultats de l’essai Ixmyelocel-T ont montré une amélioration significative 12 mois après la thérapie cellulaire chez les patients atteints d’IHF mais pas de NICM.13 Cependant, bien que non significatifs par rapport au groupe témoin, les patients atteints de NICM ont démontré une diminution absolue de la classe de l’Association cardiaque de New York et une augmentation de la capacité d’exercice après la thérapie cellulaire, ce qui était comparable aux changements chez les patients atteints d’IHF. Cela a conduit les auteurs à conclure que le potentiel d’évaluation des avantages d’ixmyelocel-T dans le groupe NICM pouvait avoir été limité en raison des améliorations significatives dans le groupe témoin.

Bien que moins volumineux que les données de l’IHF, ces résultats suggèrent que la thérapie cellulaire peut représenter une modalité de traitement potentiellement bénéfique dans la NICM et que des études plus vastes sur le terrain devraient à l’avenir se concentrer davantage sur cette sous-population de patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique. Fait intéressant, des études récentes sur le NICM ont également démontré que la thérapie cellulaire peut affecter les propriétés diastoliques14 et entraîner une amélioration de la fonction ventriculaire droite.15 Prises ensemble, ces données suggèrent qu’un effet thérapeutique de la thérapie cellulaire dans le NICM peut aller au-delà du seul changement de la FEVG, qui a été maintes fois remis en question comme point final valide dans les études sur les cellules souches. Ainsi, pour mieux comprendre l’impact de la thérapie cellulaire dans la NICM, plusieurs points finaux combinés devraient être analysés à l’avenir.

Malgré les défis, il semble que la thérapie cellulaire offre une stratégie de traitement prometteuse pour une population croissante de patients atteints de NICM qui sont actuellement confrontés à des options thérapeutiques relativement limitées. Les résultats des essais cliniques en cours et futurs fourniront plus d’informations sur les mécanismes de progression de la maladie et permettront de mieux définir si les effets de la thérapie cellulaire dans le NICM peuvent être encore améliorés par l’utilisation de types de cellules souches plus puissants ou de stratégies de dosage répétitives.

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