Discussion

Dans la présente étude, que nous pensons être la plus importante du genre à ce jour, nous avons trouvé une association entre le rachat de prescriptions de β-bloquants pendant la grossesse et la naissance SGA, la naissance prématurée et la mortalité périnatale. De plus, nous avons trouvé une association entre les prescriptions de rachat de méthyldopa et de CCBs, la naissance de SGA et la naissance prématurée. La méthyldopa et les CCB n’ont pas été associés à la mortalité périnatale.

Nous avons constaté que l’exposition à un β-bloquant était associée à la naissance de SGA. Nos résultats sont conformes à une étude récente signalant un risque accru de naissance SGA parmi les grossesses exposées aux β-bloquants sélectifs (OU 6,00, IC à 95% de 1,06 à 33,87) et au labétalol (OU 2,26, IC à 95% de 1,04 à 4,88).9 Le labétalol est généralement considéré comme sans danger pendant la grossesse.1, 8, 21

L’exposition aux β-bloquants s’est avérée associée à une naissance prématurée. Lors de la stratification pour différents β-bloquants, nous avons constaté un risque accru d’accouchement prématuré après une exposition au labétalol et à tous les autres β-bloquants, respectivement.

Nous avons trouvé une association entre l’exposition aux β-bloquants et la mortalité périnatale. Lors de la stratification pour différents β-bloquants, nous avons constaté que cette association était statistiquement significative pour l’exposition au labétalol et à d’autres β-bloquants. En ajustant notre analyse pour la comorbidité maternelle, la comédication et le tabagisme, seul le labétalol était associé à la mortalité périnatale.

La Méthyldopa est principalement utilisée pour traiter l’hypertension chronique pendant la grossesse comme traitement de première intention.1 Des études antérieures n’ont trouvé aucune association entre l’exposition à la méthyldopa et la naissance de l’AGS ou de la naissance prématurée.1, 3 La Méthyldopa n’a pas d’effets sur l’hémodynamique placentaire.1 Cependant, une étude cas-témoins récente a signalé un risque accru de naissance d’AGS parmi les grossesses exposées à des agents adrénergiques à action centrale au cours des deuxième et troisième trimestres 9: OU 1,70 (IC à 95% de 1,00 à 2,89). Nous avons constaté que l’exposition à la méthyldopa était associée à la naissance de l’AGS et à la naissance prématurée. Cela pourrait être dû à un traitement antihypertenseur indicatif avec de la méthyldopa chez les femmes enceintes atteintes de diabète ou de diabète lié à la grossesse. La prévalence du diabète parmi les grossesses exposées à la méthyldopa s’est avérée plus élevée: 11,1% contre 3,9% parmi les grossesses exposées aux β-bloquants. Un risque accru d’accouchement prématuré a encore été observé après avoir ajusté nos analyses pour tenir compte de variables de confusion supplémentaires dans le modèle 2. Nous n’avons trouvé aucune association entre l’exposition à la méthyldopa et la mortalité périnatale. Ces résultats concordent avec ceux d’une étude précédente.3

Les CCB sont considérés comme sûrs pendant la grossesse.3, 22 Nous avons constaté que l’exposition au CCBs était associée à la naissance de SGA et à la naissance prématurée. Le risque de naissance SGA et de naissance prématurée est demeuré après ajustement de nos analyses pour des variables de confusion supplémentaires dans le modèle 2. Nous n’avons trouvé aucune association statistiquement significative entre l’exposition au BCC pendant la grossesse et la mortalité périnatale.

Nous avons choisi d’analyser deux résultats précédemment rapportés comme étant associés à une exposition aux β-bloquants pendant la grossesse — l’AGS et la naissance prématurée1,10, 23 — qui ont été associés à une augmentation de la mortalité périnatale dans des études précédentes.12, 13 Par conséquent, nous avons étudié le risque de mortalité périnatale chez les grossesses exposées aux β-bloquants. Nous avons comparé les risques associés à l’exposition aux β-bloquants avec l’exposition à la méthyldopa et aux CCBs pour évaluer la confusion possible par indication. Nos analyses montrent un risque similaire de naissance SGA et un risque accru d’accouchement prématuré pour tous les agents recommandés pendant la grossesse. Il existe diverses explications possibles à cette constatation. Il est possible que l’indication sous-jacente du traitement, la maladie maternelle, soit le véritable facteur de risque. Les maladies maternelles possibles comprennent l’hypertension, qui précède ou complique la grossesse. En conséquence, nous n’avons pas été en mesure d’exclure un effet potentiel de la maladie maternelle sur les résultats périnataux.

Nous avons trouvé une association entre l’exposition aux β-bloquants pendant la grossesse et la mortalité périnatale. Cette association n’a pas été trouvée pour l’exposition à la méthyldopa et au CCBs, ce qui pourrait être dû au petit nombre de cas.

Nous pensons que les risques similaires constatés pour l’exposition aux différents β-bloquants et aux SGA, les naissances prématurées et la mortalité périnatale sont un effet de classe. Cela semble être vrai malgré des différences statistiquement significatives dans les caractéristiques de base des femmes exposées au labétalol et de celles exposées à d’autres β-bloquants (tableau 2). Après ajustement de ces variables, nous avons trouvé des profils de risque comparables pour les grossesses exposées au labétalol et les grossesses exposées à d’autres β-bloquants. La plupart des β-bloquants sont connus pour traverser le placenta, 21, 24 et des effets sur l’hémodynamique placentaire ont été observés dans des études humaines et animales. Un mécanisme de diminution du flux sanguin placentaire a été proposé en raison de la vasoconstriction sélective des vaisseaux placentaires par des β-bloquants sans activité sympathomimétique intrinsèque.24 Cet effet sur l’hémodynamique placentaire pourrait expliquer le retard de croissance des fœtus exposés aux β-bloquants pendant la grossesse et pourrait entraîner la naissance d’enfants AGS et prématurés.

Nous avons défini l’exposition comme le rachat d’au moins deux ordonnances entre 6 mois avant la conception et la 20e semaine de gestation. Au moins une de ces prescriptions devait être rachetée entre la conception et la 20e semaine de gestation. Nous pensons que ce modèle augmente la probabilité d’identifier une utilisation continue qui s’étend jusqu’à la grossesse.

Le taux de mortalité périnatale au Danemark est faible (tableau 3).25 Un grand nombre de femmes exposées aux β-bloquants, à la méthyldopa et aux BCC sont donc nécessaires pour identifier une éventuelle augmentation du risque associée à ces résultats. Notre cohorte comprend toutes les naissances au Danemark entre 1995 et 2008. Cela minimise la confusion due à la race, au niveau d’éducation et à d’autres facteurs socio-économiques. Les registres nationaux danois couvrent l’ensemble du pays et sont considérés comme valides. Dans le cadre du système national de remboursement des soins de santé, les pharmacies danoises sont tenues par la loi d’enregistrer toutes les ordonnances remboursées. Environ 97,5% de toutes les ordonnances remboursées sont enregistrées dans le registre danois des ordonnances.16 Notre étude comprend des données sur l’exposition aux β-bloquants basées sur des informations sur les ordonnances payées à la pharmacie, et pas seulement prescrites par le médecin, augmentant ainsi la probabilité d’exposition. De plus, notre étude n’a pas été confondue par un biais de rappel puisque les informations ont été enregistrées de manière prospective. La base de données danoise sur la fécondité contient plus de 99% de toutes les naissances au cours de la période d’étude.14

Les limites de notre étude incluent des informations manquantes sur le poids maternel et la consommation d’alcool. Nous n’avons pas pu nous adapter à l’indication du traitement et à la gravité de la maladie maternelle. Compte tenu de la conception de l’étude, nous n’avons pas été en mesure d’aborder ce problème plus avant, ni d’exclure la confusion par indication, la maladie maternelle sous-jacente, comme explication possible de nos résultats. Par conséquent, nous n’avons pas pu faire la différence entre un effet de classe possible des β-bloquants et l’effet de la maladie maternelle sous-jacente.

Malheureusement, les informations sur les diagnostics d’hypertension essentielle n’étaient pas disponibles car il s’agit de facteurs de risque connus pour nos principaux résultats.

La prévalence de la pré-éclampsie et de l’éclampsie dans la cohorte est basée sur les diagnostics primaires de sortie des hospitalisations. Nous n’avons pas utilisé de diagnostics secondaires car ceux-ci en général ne sont pas validés. Nous avons estimé l’exposition à partir des données du Registre national des ordonnances, qui contiennent des informations sur toutes les ordonnances remboursées.16 La surestimation de l’exposition est donc une possibilité puisque nous ne pouvons pas nous adapter à un éventuel défaut de conformité. Cependant, dans une étude menée par Olesen et al26 auprès d’une cohorte de femmes danoises enceintes dans le comté du Jutland du Nord, la conformité aux β-bloquants prescrits a été estimée complète, renforçant la validité de nos analyses. En outre, une surestimation de l’exposition fausserait les estimations vers l’unité.

Il existe un consensus général sur le fait que le labétalol est plus sûr que les autres β-bloquants pendant la grossesse, et ce médicament devient rapidement le choix de première intention dans des conditions telles que l’hypertension chronique pendant la grossesse.21, 23 Nous avons trouvé une association entre le rachat de prescriptions de β-bloquants et la naissance de SGA, la naissance prématurée et la mortalité périnatale. Les profils de risque pour les grossesses exposées au labétalol et à d’autres β-bloquants étaient similaires. L’utilisation croissante et l’incertitude des effets et des effets secondaires possibles du traitement par β-bloquants pendant la grossesse appellent des études supplémentaires pour valider nos résultats.