α-リノレン酸の構造。 α-リノレン酸は、正常な健康のために不可欠である18炭素、多価不飽和脂肪酸です。 人間は化合物を合成する酵素を持っていないので、それは食物源から得られなければならない。オメガ3脂肪酸は、特に脳の発達と機能のために、正常な健康のために必要とされています。 以前の研究では、魚介類が豊富な食事は、一般的にエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸の摂取に起因しているグリーンランドエスキモーの冠状動脈性心疾患および自己免疫疾患の低率と関連していたことが示されている。 より高い総脂肪および飽和脂肪の内容および坐った生活様式の方の前世紀にわたる食事療法の変更は打撃の危険率または危険のマーカーである高血圧、糖尿病およびアテローム性動脈硬化のような慢性の無秩序の発生の増加と関連付けられました。 さらに、オメガ6の脂肪酸は標準的な西部の食事療法のオメガ3の脂肪酸と比較される高レベルで消費され、冠状atherogenesisで関係しました。 2つのタイプのPufaの区別は、オメガ-6脂肪酸（リノール酸）とオメガ-3脂肪酸（α-リノレン酸）の比率が高いほど、血小板凝集が増加し、血栓性であり、血管収縮が増加するという事実によって強調されている。 これらの効果は、おそらく、少なくとも部分的には、細胞膜の不可欠な構成要素であることによるものである。 実験的、臨床的、および疫学的研究からの証拠の大部分は、主に脂肪魚に由来する長鎖オメガ3脂肪酸EPAおよびDHAの心臓保護的役割を報告している。 前向き観察コホート調査では、脂肪魚の摂取が週に2回以上心血管死のリスクを有意に低下させることが示されたが、二次予防設定における心血管疾患の罹患率および死亡率に対する魚油補給の効果を調べる無作為化臨床試験の結果は矛盾していた。 １ ４回の無作為化臨床試験をＭｅｓｓｏｒｉらにより評価した。 およびＫｗａｋ ｅ ｔ ａ ｌ． . これら2つのグループは異なった統計的方法を採用しましたが、どちらも偽薬対オメガ3の脂肪酸の補足と関連付けられる利点を見つけませんでした。 しかし、重要なことに、これまでに報告された14件の無作為化臨床試験は、CVDエンドポイントを評価するために特別に設計されていない小規模かつ短期的な試験であり、注目すべきは、オメガ-3補充による利益を報告する2件の大規模なオープンラベル試験は、分析から除外されたことです。 標準化された線量および生物学的利用能を最大にする公式を含んでいるより限定的な結果を待っている間、アメリカの中心連合はcardioprotective食事療法がオメガ3の脂肪酸で豊富である必要があること意見を強調する脂肪質の魚の取入口を週に二度推薦する食餌療法の指針を解放した。 ＥｐａおよびＤ Ｈ Ａの前駆体であるα−リノレン酸と比較した心血管疾患におけるＥＰＡおよびＤ Ｈ Ａの効果に関する広範な文献がある（およびその中の参考文献

2. 心血管疾患（CVD）とα-リノレン酸

決定的な証拠がない場合、いくつかの情報源は、典型的な西洋の食事を構成するオメガ-6/オメガ-3の高い比率が心血管疾患、癌、炎症性および自己免疫疾患を含む多くの疾患の病因を促進する可能性があることを直接述べるのではなく、示唆している。 したがって、バランスオメガ-6/オメガ-3を5：1の比率に復元することは重要であるが、この”比率理論”は議論の余地があるという広く信じられている。 確かに、高いオメガ6摂取量は、多くの西洋諸国の特徴ではないかもしれないし、オメガ6/オメガ3比のリスクに焦点を当てることは、特に心血管の健康に有益な効果をもたらすことが示されているオメガ3脂肪酸の絶対摂取量を単に増やすことから注意をそらす。 興味深いことに、epaおよびDHAの毎日の取入口だけ後期旧石器時代と現在の米国の西部の食事療法間の食糧のオメガ6/オメガ3の絶対的な、相対的な変: 食事のα-リノレン酸（ALA）比。 これは、特にヒトはすべての哺乳類と同様にα-リノレン酸を合成することができないため、野菜の食物源からの特に生物活性成分としてのALAの重要性が過小評価されていることを指摘している（例えば、我々はde novo合成のための酵素を持っていない。 したがって、ALAは食事から得られなければならず、ALAの優れた供給源には菜種とクルミが含まれます。 実際、CVDにおけるオメガ3への関心は、EPAとDHAへのALAの生物変換が最小限であり、したがってALAが豊富な食事はDHA要件を満たさない可能性があるため、主にALAではなくEPAとDHAに焦点を当てています（レビューのために）。 多種多様な防御機構がDHAに直接帰されたため（レビューのために）、高レベルのALAを用いた食事補給は、事前に形成されたEPAまたはDHAを用いた補給と比較し これは、食事ALAがCVDからも保護する可能性があるという証拠が増えていることを考慮して、不幸な結果であった可能性があります。

まず、ALA濃縮飼料は、血漿中のリポタンパク質の濃度に影響を与えることがいくつかの動物研究で示されている。

低密度リポタンパク質（LDL）を減少させるこの能力は、血漿中のLDLのレベルの増加がアテローム性動脈硬化症およびCHDを発症するリスクと著しく相関する 残念なことに、ALA濃縮源の消費が増加したALA、EPA、およびDHA中のLDL含有量に影響を与えたが、この血漿LDLの減少はヒトの研究では見出されていない。 第二に、ALA濃縮源およびEPA/DHAが豊富な魚油の消費は、同様の抗不整脈特性を有し、これは心筋梗塞および致命的な虚血性心疾患のヒトリスクを低減す それにもかかわらず、食事ALAがCVDに対して有益であるという前向きコホート研究の結論は、ALA摂取量の増加が適度な心臓保護のみをもたらす可能性があると結論するメタアナリシスによって最近挑戦されています。 抗不整脈作用を説明できる心筋細胞膜リン脂質二重層へのこれらの多価不飽和脂肪酸の取り込みによって誘導されるイオンチャネル電流の修飾に加えて、オメガ-3Pufaは逆説的な抗酸化物質および抗炎症化合物であり、したがって間接的にCVDに関連する酸化および炎症を減少させる可能性がある。 ALAが豊富な食事は、オメガ-6/オメガ-3比に関連する炎症前サイトカインを減少させる（すなわち、より低い比率は炎症前メディエーターを減少させる）。 ; 炎症は、心血管疾患および脳卒中の主要な危険因子であるアテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすと考えられている）。 最近の研究では、de Goedeらは、20,000人以上の成人のオランダの集団ベースのコホートにおけるALA摂取に関連して、CHDと脳卒中の10年の発生率を調べました。 ALA摂取とインシデント冠状動脈性心疾患との関連は観察されなかったが、彼らの研究は、ALA摂取が脳卒中のリスクを低下させることを明らかにした。 オメガ6/オメガ3比が1であるエスキモーの人口と比較して、典型的な西洋の食事の比率は10/1-25/1です。 したがって、ALAの摂取量を増加させることは、脳卒中のリスクを低減するのに有益であり得る。

3. 脳卒中とα-リノレン酸

典型的な西洋の食事は、オメガ3脂肪酸がひどく不足しており、これは脳卒中のリスクを高める可能性があります。 虚血性脳卒中の間に、n-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の過剰活性化を介してグルタミン酸興奮毒性は、半影と呼ばれるコアと周囲の虚血領域内の神経細胞死の主要なメカニズムである。 グルタミン酸興奮毒性によって駆動される神経壊死は、脳虚血後数分から数時間以内に起こる。 これは、グルタミン酸を介した細胞死経路を阻害することを目的とした治療薬の投与のための介入の非常に減少した時間窓を作成します。 急性神経保護のこの時間制約は、おそらく予防の重要性に注意を引く臨床実践で達成することは困難であろう。 危険因子の予防の一般的な見解は、脳卒中の発生を減少させることである。 それにもかかわらず、この分野における新たな概念は、栄養因子が脳卒中誘発損傷に対して保護的役割を発揮する可能性があるということであり、潜在的に主要な関連性の研究分野であるが、依然として不十分に対処されている（参照）。ALAは、動物モデルにおける局所虚血および全球虚血に対する強力な神経保護剤であるという多くの証拠がある。

ALAは、局所虚血および全球虚血に対 この同じメカニズムは大人の人で、ALAの血清のレベルが打撃の危険の37%の減少と独立して関連付けられた臨床調査結果の根底にあるようである。 また、α-リノレン酸の摂取量が多いほど、頸動脈プラークの有病率が低くなり、同様の結果がマウスで報告された。 ALAは、順番にグルタミン酸を介した興奮毒性神経細胞死を仲介する上で優勢な役割を果たすNMDA受容体に関連付けられているカルシウムチャネルのマ 海馬錐体神経細胞死は、主にグルタミン酸興奮毒性によって駆動されるグローバル虚血のこのげっ歯類モデルでは、我々はALAがEPAとDHAよりも顕著で再現性 げっ歯類での追加の研究は、転写因子、核因子kappaB、虚血からニューロンを保護し、寛容、ニューロンが虚血などのストレスの多い環境に耐性になる現象を誘導するALAの能力に不可欠な役割を明らかにした。 ALAは、脳由来神経栄養因子（BDNF）、脳内で神経細胞の維持、学習と記憶、神経細胞の生存、および神経新生を含む多様な機能を実行する広く分布したタンパク質のレ タンパク質シャペロンとして作用する熱ショックタンパク質であるHSP70などの他のタンパク質も、プログラムされた細胞死（すなわちアポトーシス）を調節する役割を有する。 いくつかの特徴が知られているが、α-リノレン酸が脳内でその多面的性質を発揮する正確なメカニズムはまだ明らかではない。 オメガ3脂肪酸は、遺伝子発現への影響に加えて、原形質膜の流動性、脂質ラフト、シグナル伝達機構の変化など、複数のメカニズムを介して作用する。 ALAを介したメカニズムを描写することは、強化された治療効果につながる細胞および分子標的の数を増加させる可能性がある。

4. 脳卒中および脳由来神経栄養因子（BDNF）

ALAの既知の遺伝子標的のうち、BDNFは脳卒中の治療法としての約束を示しています。 多くの研究において、ＢＤＮＦは、梗塞サイズを減少させ、転帰を改善することが示されている（およびその中の参考文献を参照）が、一方で、内因性ＢＤＮＦを遮断すると、虚血を悪化させる。 Ｂｄｎｆの静脈内経路および脳室内経路による投与は，脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞モデルにおいて梗塞サイズを減少させ，転帰を改善した。 しかし、ヒトでは、予想される薬物動態学的課題は、診療所への治療法としてBDNF自体を開発することを困難にする。 しかし、この問題は、脳におけるBDNFの内因性発現を増加させる化合物を発見する機会を作り出す。 この目的のために、慢性ALA治療は、虚血の影響を受けやすいが可塑性応答にも関与する2つの脳領域である皮質および海馬（図2）におけるBDNF mRNAおよ ALAは、げっ歯類の脳における神経新生、シナプス形成、およびシナプス機能を増加させる。 脳内の神経新生を増加させる能力は、神経幹細胞が脳卒中における神経機能を改善することが示されているため、重要である。 神経幹細胞は、BDNFなどの生存促進/神経栄養因子のアップレギュレーションを介して、および/または既存のネットワークに統合し、ネットワーク回路を改善す まとめると、これらの知見は、ＡＬＡが耐性を誘導し、脳卒中の動物モデルにおける梗塞サイズを減少させることを示している。 ALAはまた抗鬱剤の活動を出し、それから多分neurogenesis、synaptogenesisおよびシナプス機能を刺激する頭脳のBDNF mRNAおよび蛋白質のレベルを高めるために示されました。 ALAの摂取とヒトにおける脳卒中リスクの減少との間の利益、ALAが梗塞サイズを減少させ、動物モデルにおける転帰と生存を改善するという実質的な証拠、ALAが広い安全マージンを示すという事実は、脳卒中におけるALA投与の体系的研究のための強力な理論的根拠を提供する。