ケースレポート

妊娠中のペルメトリンスプレーの重い乱用後の先天性白血病

A Borkhardt,M Wilda,U Fuchs,L Gortner and I Reiss

小児大学病院Giessen,Feulgenstr12,35392Giessen,Germany

対応：
Dr Borkhardt,Paediatric Haematology and Oncology,Feulgenstr12,35392ギーセン,ドイツ;
arndt.ボルクハルト{at}paediat。メッドユニ-ギーセンde

Accepted6October2002

ABSTRACT
早産女性新生児における11q23/MLL再配列を伴う先天性白血病の単一の症例が記載されている。 クモ恐怖症のために、母親は広く使用されている家庭用殺虫剤であるエアロゾル化ペルメトリンを激しく虐待していた。 ペルメトリンは比較的安全であると考えられているが，母親の歴史を考慮して，細胞培養におけるＭＬＬ遺伝子の切断を誘導する可能性を試験した。 50μ mペルメトリンとBV173細胞株のインキュベーションは容易にMLL切断を誘導した。

キーワード：先天性白血病;白血病;ペルメトリン; 殺虫剤;11q23/MLL

先天性白血病は、年間200 000-250 000の生児に約一人の子供に影響を与えるまれな疾患です。 その希少性にもかかわらず、先天性白血病は、子宮内白血病の根本的な原因についての詳細を学ぶ機会のために多くの関心を刺激してきました。 白血病表現型の早期誘導の可能性を高める可能性のある多くの危険因子があります—例えば、職業的および環境的毒素への親の暴露、タバコ、マリファナ、アルコール、および他の毒素の使用。1先天性および乳児白血病は、多くの場合、染色体11q23でMLL遺伝子の再配列と関連しています.2いくつかの物質は、胎盤障壁を通過し、11q23/MLLでそのような染色体切断を誘導する可能性について検討されています。3,4

ここでは、少なくとも細胞が培養中に暴露されたときに、MLL遺伝子を切断することができる薬物のリストを拡張する。 むしろ珍しい症例歴とともに、我々の実験データは、先天性白血病の発生にいくつかの光を当て、この病気の致命的な症例のいくつかを予防するのに役立

ケースレポート
早産のために27歳の健康な女性が婦人科に入院しました。 彼女は彼女の最初の妊娠の第35週にあった。 出生前の検査は正常でした。 心電図は胎児の心調律を示さなかったため，緊急帝王切開を計画した。 しかし、6分後、女性は自発的に体重2300gの未熟児を出産し、バイタルサインはなく、皮膚の印象的な猛烈な色を示しました。 気管内挿管，胸部圧迫，アドレナリン反復投与により直ちに一次心肺蘇生を開始した。 しかし、Apgarスコアは5分と10分後に0のままでした。 小児救急チームは10分後に到着し、心肺蘇生を続けました。 さい静脈のカテーテル法により中心線が得られた。 分娩後25分で、安定した循環が確立され、心拍数は140拍/分であった。 身体検査では、肋骨縁より5cm下の肝腫大と皮膚の結節性の激しい浸潤が示された（図1a以下）。

心臓の正常な解剖学とは別に、超音波は三尖弁の第二から第三度の不全と組み合わせた実質的な肺高血圧を示した。 肝腫大の他に両側頭蓋内出血を認めた。 十分な酸素化と二酸化炭素除去のためには、10Hz、FIO2=1、および13cm H2Oの平均気道圧で高周波換気が必要であった。 骨髄の検査では、骨髄単球形態の95％の芽細胞（FAB-M5）を有する先天性急性骨髄性白血病の診断が確認された。 完全な血液交換を行い、白血球数を56 000/μ lに減少させ、酸素化および換気の改善をもたらした。 十二時間後、白血球数は再び125 000/μ lに増加した。 体外膜酸素化を考慮したが，実質の広い領域を含む進行性頭蓋内出血のために最終的には拒否された。 幼児は多臓器不全から出生後48時間で死亡した。 すでに超音波で診断された重度の脳損傷とは別に、剖検では肺、肝臓、ひ臓、皮膚のびまん性浸潤を示した。

細胞培養実験：ペルメトリンによるMLL再配列の誘導
実験アッセイは、Mll遺伝子内の部位特異的切断を誘導する能力について、食品および栄養補助食品中の天然物質の広い範囲を分析したStrickら、3によって記載されているように正確に行われた。

結果と議論
骨髄吸引液の細胞遺伝学的分析は、分析されたすべての中期において転座t（11;19）（q23;p13）の存在を示した。 さらに、我々はサザンブロッティングによって染色体11q23でMLL癌遺伝子の再配列を示した。 ルーチンの免疫表現型決定は、ＣＤ１ ５、ＣＤ３ ３、ＣＤ６ ５ｓ、およびＭＰＯの発現を示した（データは示さない）。 以前の研究では、モノクローナル抗体7.1は、乳児のMLL再編成と強く相関NG2抗原発現と、白血病細胞の検出のための貴重な免疫表現型ツールとして浮上した。しかし、5,6私たちの場合、このモノクローナル抗体による染色は陰性のままであり、さらなる細胞選別実験を行うことができませんでした。

母親は明らかに幼い頃からクモ恐怖症に苦しんでいた。 彼女の妊娠の2年前に、彼女はエアロゾル化されたペルメトリンを過度に使い始めました。 それ以来、彼女は一人で住んでいました。 人々は彼女の家の中の浸透臭のために彼女を訪問することを避けました。 PermethrinはマラリアのベクトルAnophelesからの保護を提供する広く利用された世帯の殺虫剤です。7,8また疥癬および頭部のシラミのPediculosisのcapitisに対して有効な薬剤であることを知られています。9,10他の薬剤と比較して、それは安全であると考えられ、その局所使用は疥癬の新生児にも推奨される。しかし、それはマウスの骨髄細胞における染色体異常およびヒトリンパ球におけるＤＮＡ病変の両方の生成に関連している。したがって、12-14我々は、ペルメトリンが妊婦の胎盤を通過し、発達中の胎児の造血前駆細胞に影響を与え、白血病形成をもたらすという仮説を立てた。 したがって、50μ mペルメトリンにBV173細胞を公開することにより、in vitroでMLL癌遺伝子内の再配列を生成しようとしました。 ２ ４時間の曝露後、ペルメトリン処理したＢＶ１ ７ ３細胞は明確なＭＬＬ再配列を示したが、未処理の細胞は野生型ＭＬＬ遺伝子のみを示した（上記図１Ｂ）。 したがって、妊娠中のペルメトリンの使用には非常に注意することを強くお勧めします。 単一の単離された症例から決定的な結論を引き出すことができない場合でも、我々のデータは強くペルメトリンは、胎児の造血前駆細胞が子宮内に曝されているときに重篤な副作用を有することを示唆している。 同じ静脈では、多国籍共同からの最近のレポートは妊娠の間のmosquitocidal薬剤の使用が幼児白血病とかなり関連付けられることを示しました。4著者らは、MLL再配置された症例に対してのみこの関連を見出し、MLL生殖系列の症例に対してはこの関連を見出しなかったことは特に注目に値する。 これは、彼らの症例対照研究における選択バイアスに対して強く主張し、子宮内曝露ではMLL再配列を引き起こすという仮説を支持する。

最後に、私たちの場合の母親は、心理療法によってクモ恐怖症の治療に成功しました。 二年後、彼女は白血病の臨床徴候がなく、13ヶ月の年齢でまだ健康である健康な少年を出産しました。

謝辞
Claudia KellerとStefanie Garkischからの専門家の技術支援は感謝して認められています。 私たちは、細胞遺伝学的データを提供してくれたJochen Harbott、Giessen、ドイツに感謝します。 免疫表現型データは、Ｗ−Ｄ Ｌｕｄｗｉｇ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｒössle Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｈｕｍｂｏｌｄｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙにより親切に提供された。 分子研究は、ドイツ癌財団（グラント10-1658-Bo2）によってサポートされていました。 /p>

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