Cytoreductive手術は、生存転帰に影響を与えるための最良の方法です

背景

歴史的に、cytoreductiveまたはdebulking手術は、進行卵巣癌の治療の基礎となっています。 最初に1934年にMeigsによって提案されて、一次debulking外科(PDS)は改善された全生存(OS)と繰り返し関連付けられました。 しかし、このアプローチは多くの議論の対象です。 一部の提供者は、進行卵巣癌の治療の第一歩としての広範な衰弱手術の価値に疑問を呈し、代わりにネオアジュバント化学療法（NACT）の使用を主張している。 PDSとNACTを比較した2つの公開された前向き無作為化研究は、欧州がん研究治療機構（EORTC）55971試験とCHORUS試験のみです。 これらは、NACTアプローチを提唱する人々の基盤となっています。

EORTC55971研究は、EORTCの婦人科がんグループとカナダ国立がん研究所臨床試験グループによって実施されました。 1998年から2006年にかけて、eortc55971は、かさばるステージIIIまたはIV進行卵巣癌を持つ600人以上の女性を登録しました。 研究者らは、無増悪生存率（PFS）またはOSの両治療群間に有意差はなかったことを報告し、インターバルデブルキング手術（IDS）を伴うNACTはPDSよりも劣っておらず、お

進行卵巣癌を有する550人以上の女性を登録し、無作為化したCHORUS試験は、NACT/IDSがPDSと比較して同等の生存率をもたらし、外科的罹患率を減少させたと結

2016年、婦人科腫瘍学会とアメリカ臨床腫瘍学会は、新たに診断された進行卵巣癌の設定におけるNACTの使用のための臨床実践ガイドラインを発表し PDSに適合した切除可能な疾患を有する女性は、NACTまたはPDSのいずれかを提供できるという勧告が含まれていた。 この勧告は、大部分が前述の無作為化試験の結論に基づいていた。私たちは、PDSは外科手術に医学的に適合している切除可能な疾患を有する女性にとって最良の治療選択肢であり、NACTはこの集団のPDSと同等ではないと

EORTCおよびCHORUS試験の一般化可能性

残存疾患

卵巣癌手術は、顕微鏡的なマージンを残すのではなく、すべての巨視的な腫瘍インプラントを切除することが目標であるという点で、他の癌手術とは異なります。 1975年、グリフィスは、PDS後の生存と残存疾患の最大直径との関連を報告した。 それ以来、多数の調査は管理されるpostoperative化学療法のタイプ以外存続のための最大外科有効性が、残りの病気の量によって示されるように、唯一の重要な変 しかし，切除可能性は，ｅｏｒｔｃ試験またはＣＨＯＲＵＳ試験の術前包含基準の一部ではなかった。 したがって、患者のわずか41％が1cm未満の残存疾患を残していた（すなわち、最適に衰弱した）。 これはPDSが試みられた患者の大半が最適以下の外科結果を持っていたことを意味します;PDSの最も熱烈な支持者は最適以下の外科が存続を改善しないことを是認します。 文献の報告された最適のcytoreduction率は15%から85%より大きいまで及ぶ。 卵巣腫瘍のcytoreductive外科で経験される中心は通常75%またはより大きいの最適の切除率を達成します。 これらの知見は、2つの疑問を提起します:

1）eortc55971で試みられた主要な衰弱手術と、大量の専門的で経験豊富な三次ケアセンターで見られるものと同等のコーラス試験はありましたか？

2）患者集団は、切除がより困難な症例に偏っていましたか？

最大外科的努力の値

EORTC試験では、残留腫瘍が最も頻繁に横隔膜、腹部腹膜、および骨盤に文書化されました。 最終的に、debulkする決定は外科医の訓練そして専門知識によって決まる。 これらの試験は、十年以上前に患者を募集し始めて以来、外科的パラダイムがシフトしています。 多くの婦人科の腫瘍学者はPDSの時に残りの病気を減らすためにより広範で、根本的な外科の方に動きました。 Debulking外科は今横隔膜の除去および/または切除、splenectomy、遠位pancreatectomy、部分的なレバー切除、cholecystectomyおよび門脈からの腫瘍の切除のようなより広範な上腹部のプロシージャを、含 これらの広範なプロシージャは施設ですべての外科資源の利用を要求する。 患者は安全に最高のcytoreductionを達成して必要であるものは何でも処置に値する。 横隔膜および腹膜疾患の安全な切除は、一般的な婦人科または婦人科腫瘍学の外科医の能力を超えている可能性があります;しかし、これらの手順は、肝胆道外科医または一般的な外科腫瘍医の能力の範囲内で十分です。 進行卵巣癌における外科的武装を強化する現代的なアプローチは、完全総切除と最適切除（残留疾患≥1cm）の高い率をもたらし、その結果、長いOSをもたら 複数の米国および国際的な研究は、罹患率、死亡率、および化学療法のタイミングが骨盤に限定された手術で見られるものと統計的に異ならない、専門無作為化比較試験（Rct）は最良の治療選択肢を決定するための金本位ですが、制限がないわけではありません。

生存率

無作為化比較試験（Rct） 最も顕著なのは、結果は、研究で表されていない集団に一般化することはできません。 Rctは、通常、母集団の非常に異なるサブセットを表します。 EORTCとCHORUS試験は、この選択バイアスの可能性の代表的な例です。

EORTCおよびCHORUS試験のNACT腕のPFSおよびOSは、他のNACT研究に記載されているものと一致していますが、PDS腕の23-30ヶ月の生存期間の中央値は悲惨に低いです。 一次手術レシピエントのこの集団における他のRctは、45〜66ヶ月の生存期間の中央値を報告している。 さらに、Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）で同じ期間に治療された患者の同一のサンプル集団のレトロスペクティブレビューでは、PDSで治療されたすべての患者で50ヶ月の生存期間の中央値が示され、MSKCCからのより最近の出版物では、残存疾患状態（最適な細胞還元を受けた患者と最適以下の減少を受けた患者の両方を含む）にかかわらず、PDSを受けたすべての患者で72ヶ月の生存期間の中央値が報告された。 EORTC55971とCHORUSとMSKCCシリーズの間の大きな生存差は、EORTCとCHORUS試験で選択バイアスがあった可能性があることを推測するために私たちをリードしています。 提供者が募集することを選択した患者および/または無作為化されることを喜んでいる患者には、いくつかのユニークな特徴がある可能性があ 例えば、コーラス試験の女性は、高齢であり、低分化腫瘍の割合が高く、他の同等の研究の患者よりもパフォーマンスステータスが低かった。 さらに、両方の試験は驚くほど低い募集率を持っていた。 PDSの腕の165分の短いより予想された中央の操作中の時間はまた操作中のチームの外科責任、専門知識および包括性の徴候である。 いくつかの非常に大量のセンターが含まれているにもかかわらず、各大規模な施設では、平均して年間1-2人の患者しか募集していませんでした。 これらの患者は誰であり、残りの非再発患者はどのように管理されましたか？ 進行卵巣癌の平均的な患者と比較して、すでに予後が悪い可能性のあるこの患者集団からのデータを外挿することはできません。

化学抵抗性

診断および治療の開始時に、患者は化学感受性および化学抵抗性細胞の両方からなる腫瘍を提示する。 外科的衰弱は、両方のタイプの腫瘍細胞の大部分を除去し、自発的に薬物耐性表現型に変異することができる細胞の量を減少させる。 NACTは本質的に「化学腫瘍の衰弱」の一形態です。「しかし、化学療法が患者の最初の治療である場合、より多くの腫瘍細胞が存在し、化学抵抗性の増加を構築するのに長い時間がかかる。 また、化学療法の6〜8サイクルの途中でIDSを導入することによって化学療法を中断することは、腫瘍細胞に化学抵抗性を構築するための追加の時間 これは、疾患が再発するほぼすべての患者が最終的に化学抵抗性を発症し、1の4は最初の再発時に白金耐性疾患を呈するため、重大なリスクをもたらす。 NACTで治療された患者では、手術時に完全な肉眼的切除が達成されても、化学抵抗性を発症するリスクが高くなります。 さらに、NACTで治療された患者は、再発時に白金の組み合わせに反応する可能性が低い。nactに対する患者の選択

iiic期およびIV期疾患におけるNACT利用率は、過去十年間で増加している。

NACTに対する患者の選択

iiic期およびIV期疾患におけるNACT利用率は、過去十年間にわたって増加している。 PDSは進行卵巣癌と診断されたすべての患者に適していないため、これは必ずしも悪いことではありません。 しかし、このNACTの使用の増加は、適切な患者集団において起こることが不可欠である。 目標は、各患者が彼女の特定の腫瘍負担のために最高の治療を受けるように医療をパーソナライズすることです-最長のOSと可能な限り最高の生活 データは最適のcytoreductionを達成するために広範な外科を要求する低い性能および栄養の状態の年齢75上の患者がneoadjuvantアプローチによって最もよく役立つかもしれ 最適に衰弱させることができない患者は、NACTで最もよく治療される。 最近、Makarらは、5つの第III相試験、3つのコクランレビュー、および4つのメタ分析の分析を発表しました。 ＰＤＳとＮＡＣＴのどちらを選択すべきかをよりよく決定するために，進行卵巣癌患者を腫ようの広がり，化学療法に対する応答，予後のパターンに基づいて五つのカテゴリーに層化することを提案した。 ＮＡＣＴは主腫よう塊が上腹部に限定され，大量の腹水または乳様広がりおよび／または大量の腸間膜metastasesの存在と関連しており，ＰＤＳ時に複数の腸切除を必要とする場合にのみ好ましいと結論した。 彼らはまた、NACTは、複数の肝内および/または肺metastasesを伴うIV期卵巣癌、またはmiliary広がりを伴う大量の腹水を伴う卵巣癌において好ましいことに留意した。 2014年、Suidanらは、PDSの時点で最適以下の転帰のリスクの増加に関連する3つの臨床所見および6つの放射線所見を同定するアルゴリズムを発表した。 一度検証されると、このアルゴリズムは患者の選択のための有益なツールであることが証明される可能性があります。 疑わしい切除可能性を有する患者の腹腔鏡検査も患者の選択に有用である可能性がある。 それは外科医に生存を改善しない開腹術の罹患率に患者を服従させることなく、腹腔を評価し、組織を収集する機会を与える。

結論

PDSに続いて白金ベースの化学療法が行われると、進行卵巣癌の患者は最長生存率で最良のチャンスを得ることができます。 患者が外科のために合い、可能性としては切除可能な病気があれば、彼女はPDSを提供されるべきです。 NACTには利点がありますが、外科的管理には不適切であると判断される女性、または切除不能な疾患を示す術前または腹腔鏡所見を有する女性のために予約されるべきです。

一次細胞誘導手術は複雑になる可能性があるため、術前の準備が重要です。 これは時々PDSで見つけられる病気が婦人科の腫瘍学者が取除くことが困難または不可能であれば一般的な外科医、外科腫瘍医、またはhepatobiliary外科医との相談、 このタイプの準備はこれらのタイプの外科のより少ない経験の医療センターで困難かもしれ、PDS上のNACTの提供者の選択に影響を与えるかもしれない。 可能な限り、進行卵巣癌の患者は、これらの複雑な症例に対応するために必要なインフラストラクチャサポートを提供する専門機関で経験豊富な婦人科腫瘍医によって治療されるべきである。 現状では、進行卵巣癌に対するPDS対NACTの問題はまだ適切に解決されていません。 進行卵巣癌における根治的先行手術に関する国際試験（TRUST）は、現在、すべての適格な参加者をランダム化して喜んでいる医師と実績のある、堅牢な外科 うまくいけば、この研究の結果は、この問題の理解に貢献することを願っています。 それまでは、一次手術や一次化学療法の患者を適切に選択するために、健全な臨床的判断に依存しなければなりません。

財務情報開示：著者は、この記事に記載されている製品またはサービスの提供者の製造業者に重大な財政的関心またはその他の関係を持っていません。

1. メグズJV、グリノー RB。 女性の骨盤臓器の腫瘍。 Am J Med Sci. 1935;189:430.

2. アイゼンコップSM,フリードマンRL,王HJ. 完全なcytoreductive外科は実行可能であり、進行した上皮性卵巣癌の患者の存続を最大にする:前向き研究。 ジノールオンコール… 1998;69:103-8.

3. アレンDG、ハインツAP、Touw FW。 卵巣のIII期およびIV期癌における残存疾患および生存のメタ分析。 ユール-ジュニオール-オンコールオンコールオンコールオルコール 1995;16:349-56.

4. Bristow RE,Tomacruz RS,Armstrong DK,et al. プラチナ時代の進行卵巣癌に対する最大細胞誘導手術の生存効果：メタ分析。 Jクリン-オンコール 2002;20:1248-59.

5. Vergote I,TropéCG,Amant F,et al. ステージIIICまたはIV卵巣癌におけるネオアジュバント化学療法または一次手術。 N Engl J Med. 2010;363:943-53.

6. Ｋｅｈｏｅ Ｓ，Ｈｏｏｋ Ｊ，Ｎａｎｋｉｖｅｌｌ Ｍ，ｅｔ ａ ｌ． 新たに診断された進行卵巣癌（CHORUS）のための一次化学療法対一次手術：オープンラベル、ランダム化、対照、非劣等試験。 ランセット 2015;386:249-57.

7. Vergote I,Trope C,Amant F,et al. ステージIIIC-IV卵巣、卵管および腹膜癌（OVCA）における原発性脱臼手術とネオアジュバント化学療法を比較したeortc-GCG/NCIC-CTGランダム化試験。 国際婦人科癌学会の第12回隔年会議で発表;Oct25-28,2008;バンコク. 1767.

8. Ｋｅｈｏｅ Ｓ，Ｈｏｏｋ Ｊ，Ｎａｎｋｉｖｅｌｌ Ｍ，ｅｔ ａ ｌ． 新たに診断された進行卵巣癌に対する化学療法または先行手術：MRC CHORUS試験の結果。 Jクリン-オンコール 2013年（平成31年）5月1日現在の世帯数と人口は以下の通りである。

9. ライトAA,Bohlke K,アームストロングDK,et al. 新たに診断された進行卵巣癌のためのネオアジュバント化学療法：婦人科腫瘍学会および臨床腫瘍学臨床実践ガイドラインのアメリカ学会。 Jクリン-オンコール 2016;34:3460-73.

10. グリフィスCT. 卵巣癌の一次治療における腫瘍バルクの外科的切除。 Natl癌Inst Monogr. 1975;42:101-4.

11. Hoskins WJ,McGuire WP,Brady MF,et al. 最適下残存上皮卵巣癌患者における原発性細胞誘導手術後の生存に対する最大残存疾患の直径の影響。 Am J産科婦人科. 1994;170:974-80.

12. van der Burg ME,van Lent M,Buyse M,et al. 進行上皮性卵巣癌における誘導化学療法後のデバルキング手術の予後に及ぼす影響: がんの研究と治療のための欧州機関の婦人科がん協同組合グループ。 N Engl J Med. 1995;332:629-34.

13. Aletti GD,Dowdy SC,Gostout BS,et al. 進行期卵巣癌における積極的な外科的努力と生存の改善。 産科-婦人科-婦人科-婦人科-婦人科 2006;107:77-85.

14. Chi DS,Eisenhauer EL,Zivanovic O,et al. 外科的パラダイムの変化の結果として進行した卵巣癌における無増悪および全生存率の改善。 ジノールオンコール… 2009;114:26-31.

15. du Bois A,Reuss A,Pujade-Lauraine E,et al. 進行上皮性卵巣癌における予後因子としての外科的転帰の役割：前向きにランダム化された3つの第3相多施設試験の組み合わせ探索的分析。 がんだ 2009;115:1234-44.

16. Winter WE,Maxwell GL,Tian C,et al. III期上皮性卵巣癌の予後因子：婦人科腫瘍学グループ研究。 Jクリン-オンコール 2007;25:3621-7.

17. Eisenkop SM,Spirtos NM,Friedman RL,et al. 進行卵巣癌患者の生存に対する手術前の腫瘍容積および細胞誘導転帰の相対的影響：前向き研究。 ジノールオンコール… 2003;90:390-6.

18. Dauplat J、Le BouÔdec G、Pomel C、scherer C.卵巣癌の高度の段階のためのCytoreductive外科。 セミノール-スル-オンコール 2000;19:42-8.

19. Zivanovic O,Eisenhauer EL,Zhou Q,et al. ステージIIIC上皮卵巣、卵管、および原発性腹膜癌の外科的転帰に対する大網へのかさばる上腹部疾患セファラドの影響。 ジノールオンコール… 2008;108:287-92.

20. Ren Y,Jiang R,Yin S,et al. かさばるステージIIICおよびIV卵巣癌の原発性cytoreductionのための根治的手術対標準的な手術: 観察研究。 BMCがん。 2015;15:583.

21. Angioli R,Plotti F,Aloisi A,et al. 第一次cytoreductionの間の広範な上腹部の外科は長期生活環境基準の影響を与えるか。 イントジェント-ジノールガン… 2013;23:442-7.

22. Barlin JN,Long KC,Tanner EJ,et al. 最適（≥1cm）しかし目に見える残りの病気:広範なdebulkingは保証されていますか。 ジノールオンコール… 2013;130:284-8.

23. Chi DS,Zivanovic O,Levinson KL,et al. 高度な卵巣、卵管、および腹膜癌の原発性cytoreduction中の広範な上腹部外科的処置の実行後の主要な合併症の発生率。 ジノールオンコール… 2010;119:38-42.

24. Fanfani F,Fagotti A,Gallotta V,et al. 進行性および再発性卵巣癌における上腹部手術：横隔膜手術の役割。 ジノールオンコール… 2010;116:497-501.

25. Kehoe SM,Eisenhauer EL,Chi DS. 上腹部の外科的処置:レバー動員および横隔膜の腹膜切除/切除、splenectomyおよび遠位pancreatectomy。 ジノールオンコール… 2008;111:S51-S55.

26. ブリストウ-レ、カイ-DS。 進行卵巣癌のための白金ベースのネオアジュバント化学療法および間隔外科cytoreduction：メタ分析。 ジノールオンコール… 2006;103:1070-6.

27. Aghajanian C,Blank SV,Goff BA,et al. オーシャンズ：白金感受性再発上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌患者におけるベバシズマブの有無にかかわらず化学療法の無作為化、二重盲検、プラセボ対照第III相試験。 Jクリン-オンコール 2012;30:2039-45.

28. Aghajanian C,Goff B,Nycum LR,et al. プラチナ感受性再発卵巣癌患者におけるベバシズマブの有無にかかわらず化学療法の第3相試験であるOCEANSの最終全生存および安全性分析。 ジノールオンコール… 2015;139:10-6.

29. Chi DS,Musa F,Dao F,et al. Pds対ネオアジュバント化学療法（NACT）の無作為化EORTC-NCIC試験と同じ期間中に原発debulking手術（PDS）で治療かさばる進行期の卵巣、卵管、および腹膜癌の患者の分析。 ジノールオンコール… 2012;124:10-4.

30. Mueller JJ,Zhou QC,Iasonos A,et al. 総合がんセンターにおける進行期卵巣癌のためのネオアジュバント化学療法および一次衰弱手術の利用。 ジノールオンコール… 2016;140:436-42.

31. Fotopoulou C,Sehouli J,Aletti G,et al. 新たに診断された進行卵巣癌のためのネオアジュバント化学療法の価値：ヨーロッパの視点。 Jクリン-オンコール 2017;35:587-90.

32. ゴールディ-JH、コールドマンAJ。 新生物における薬剤耐性の遺伝的起源：全身療法への影響。 １ ９ ８ ４；４ ４：３ ６ ４ ３−５ ３．

33. Pujade-Lauraine E,Hilpert F,Weber B,et al. ベバシズマブと白金耐性再発卵巣癌の化学療法を組み合わせた：オーレリアオープンラベル無作為化第III相試験。 Jクリン-オンコール 2014;32:1302-8.

34. Petrillo M,Ferrandina G,Fagotti A,et al. 腫瘍播種が高い卵巣癌患者における再発のタイミングとパターンは、原発性脱原発手術とネオアジュバント化学療法で治療しました。 アン-サーゴル 2013;20:3955-60.

35. Rauh-Hain JA,Nitschmann CC,Worley MJ,et al. 進行上皮性卵巣癌患者における一次手術と比較したネオアジュバント化学療法後の白金抵抗性。 ジノールオンコール… 2013;129:63-8.

36. da Costa AA,Valadares CV,Baiocchi G,et al. 上皮性卵巣癌の間隔のdebulking外科そしてプラチナ抵抗の危険に先行しているNeoadjuvant化学療法。 アン-サーゴル 2015;22(suppl3):S971-S978.

37. Melamed A,Hinchcliff EM,Clemmer JT,et al. 米国における進行卵巣癌に対するネオアジュバント化学療法の使用の動向。 ジノールオンコール… 2016;143:236-40.

38. Makar AP,TropéCG,Tummers P,et al. 進行性卵巣癌：原発性または間隔の衰弱？ ランダム化試験および腫瘍生物学の結果を考慮した患者の五つのカテゴリ：進行卵巣癌のための一次衰弱手術および間隔衰弱手術。 腫瘍専門医 2016;21:745-54.

39. Suidan RS,Ramirez PT,Sarasohn DM,et al. 高度な卵巣、卵管、および腹膜癌のプライマリdebulking手術で最適以下のcytoreductionを予測する術前のコンピュータ断層撮影スキャンと血清CA-125の能力を評価する多施設 ジノールオンコール… 2014;134:455-61.