Discussion

妊娠中のβ遮断薬の処方を償還することと、sga、早産、周産期死亡率との間に関連性があることを見出した。 さらに、メチルドパとCCBsの処方を償還し、sgaと早産で生まれたこととの関連を見出しました。 メチルドパおよびＣｃｂｓは周産期死亡率と関連していなかった。

我々は、任意のβ遮断薬への暴露は、sgaが生まれていることに関連していることが判明しました。 我々の結果は、選択的β遮断薬（OR6.00、95％CI1.06〜33.87）およびラベタロール（OR2.26、95％CI1.04〜4.88）に曝された妊娠のうち、sgaが生まれるリスクが増加したと報告されて9Labetalolは一般に妊娠の間に使用のために安全考慮されます。1,8,21

β遮断薬への曝露は早産と関連していることが判明した。 異なるβ遮断薬を階層化すると、ラベタロールへの曝露後の早産のリスクが増加し、他のすべてのβ遮断薬がそれぞれ発見された。

我々は、β遮断薬への曝露と周産期死亡率との間に関連性を見出した。 異なるβ-遮断薬について層別化すると、この関連がラベタロールおよび他のβ-遮断薬への曝露に対して統計的に有意であることが判明した。 母体の併存疾患、comedicationおよび喫煙のために我々の分析を調整するとき、ラベタロールのみが周産期死亡率と関連していることが判明した。メチルドパは、主に第一選択療法として妊娠中の慢性高血圧症を治療するために使用されます。

メチルドパは、妊娠中の慢性高血圧症を治療す1以前の研究では、メチルドパ曝露とsgaまたは早産で生まれている間に関連は見られなかった。1、3Methyldopaは胎盤があるhaemodynamicsに対する効果をもたらすために見つけられませんでした。1しかし、最近のケースコントロール研究では、第二および第三トリメスター中に中枢作用性アドレナリン作動薬に曝された妊娠のうち、SGAが生まれるリスクが高 我々は、メチルドパ暴露は、sgaと早産に生まれていることに関連していたことがわかった。 これは糖尿病または妊娠関連の糖尿病を持つ妊婦のmethyldopaとの表した抗高血圧薬の処置が原因であることができます。 メチルドパ曝露妊娠中の糖尿病の有病率は高く、β遮断薬曝露妊娠中の11.1％と比較して3.9％であることが判明した。 早産のリスクの増加は、モデル2の追加の交絡変数のために我々の分析を調整した後でも見られました。 我々は、メチルドパへの曝露と周産期死亡率との間に関連性を認めなかった。 これらの知見は、以前の研究のものと一致しています。3

CCBsは妊娠中に安全であると考えられています。3、22我々は、CCBsへの暴露は、sgaと早産で生まれていることに関連していたことがわかりました。 モデル2の追加の交絡変数のための我々の分析を調整した後、生まれたsgaと早産のリスクが残った。 妊娠中のCCB曝露と周産期死亡率との間に統計的に有意な関連は認められなかった。

我々は、以前の研究で周産期死亡率の増加に関連している妊娠中のβ遮断薬曝露に関連すると以前に報告されている二つのアウトカム-SGAと早産1,10,23—を分析することを選択した。12,13したがって、我々はβ遮断薬曝露妊娠中の周産期死亡率のリスクを調査しました。 Β遮断薬への曝露に関連するリスクとメチルドパおよびCCBsへの曝露とを比較して、適応症による交絡の可能性を評価した。 我々の分析は、妊娠中のすべての推奨薬剤について、sgaが生まれるリスクと早産のリスクの増加を示しています。 この発見のための様々な可能な説明があります。 治療の根本的な適応である母体疾患が真の危険因子である可能性があります。 可能性のある母体疾患には、妊娠の前兆または複雑化のいずれかの高血圧が含まれる。 したがって、周産期転帰に対する母体疾患の潜在的な影響を排除することはできなかった。

我々は、妊娠中のβ遮断薬への曝露と周産期死亡率との間に関連性を見出した。 メチルドパおよびＣｃｂｓへの曝露についてはこの関連は認められなかった。

我々は、様々なβ遮断薬およびSGAへの曝露、早産および周産期死亡率について見られる同様のリスクがクラス効果であると考えている。 これは、ラベタロールに曝された女性と他のβ遮断薬に曝された女性の基本的な特性に統計的に有意な差があるにもかかわらず、真実であると思われる（表2）。 調整は、これらの変数のために行われた後、我々はラベタロール暴露妊娠と他のβ遮断薬にさらされた妊娠のための同等のリスクプロファイルを発見し ほとんどのβ遮断薬は胎盤を通過することが知られており、21、24、胎盤血行動態に対する効果は、ヒトおよび動物の両方の研究で観察されている。 内因性交感神経活性のないβ遮断薬による胎盤血管の選択的血管収縮による胎盤血流の減少のメカニズムが提案されている。24胎盤血液動態に対するこの効果は、妊娠中にβ遮断薬に曝された胎児の成長遅延を説明することができ、子供がsgaおよび早産になる可能性がある。

私たちは、受胎の6ヶ月前から妊娠20週目の間に少なくとも二つの処方の償還として暴露を定義しました。 これらの処方の少なくとも1つは、受胎と妊娠20週目の間に償還されなければならなかった。 私たちは、このモデルは、妊娠に及ぶ継続的な使用を識別する確率を高めると信じています。

デンマークにおける周産期死亡率は低い（表3）。従ってβ遮断薬、methyldopaおよびCCBsに露出される多数の女性はこれらの結果と関連付けられる可能性のある危険の増加を識別するために必要とされます。 私たちのコホートは、1995年から2008年の間のデンマークのすべての出生で構成されています。 これは、人種、教育レベル、およびその他の社会経済的要因による交絡を最小限に抑えます。 デンマークの国家登録は国全体をカバーし、有効であるとみなされます。 国民の医療償還スキームの一環として、デンマークの薬局は、償還されたすべての処方を登録するために法律によって要求されています。 償還されたすべての処方の約97.5％がデンマークの処方登録簿に登録されています。16私たちの研究には、薬局で支払われた処方箋に関する情報に基づいてβ遮断薬への曝露に関するデータが含まれており、医師だけでなく、それによ さらに、情報が前向きに記録されているため、私たちの研究はリコールバイアスによって混乱しませんでした。 デンマークの不妊データベースには、研究期間中のすべての出生の99％以上が含まれています。14

私たちの研究の限界には、母親の体重とアルコール消費に関する情報の欠落が含まれています。 母体疾患の治療適応と重症度を調整することができなかった。 研究デザインを考えると、我々はこの問題にさらに対処することができず、また、我々の発見の可能な説明として、根底にある母体疾患である適応症によ その結果，β遮断薬のクラス効果と基礎となる母体疾患の効果とを区別することができなかった。

残念ながら、本態性高血圧の診断に関する情報は、これらが私たちの主要な転帰の既知の危険因子であるため、入手できませんでした。

コホートにおける子癇前症および子癇前症の有病率は、入院からの一次退院診断に基づいている。 これらは一般的に検証されていないため、二次診断は使用しませんでした。 私たちは、償還されたすべての処方に関する情報を含む全国処方登録データから暴露を推定しました。16したがって、コンプライアンスの欠如の可能性を調整することはできないため、暴露の過大評価は可能性があります。 しかし、北ユトランド州の妊娠中のデンマーク女性のコホートで行われたOlesen et al26による研究では、所定のβ遮断薬の遵守は完全であると推定され、我々の分析の妥当性を強化した。 さらに、露出の過大評価は、推定値を統一に偏らせる。

ラベタロールは妊娠中に他のβ遮断薬よりも安全であるという一般的なコンセンサスがあり、この薬は妊娠中の慢性高血圧などの条件で急速に第一選択になっている。21、23我々は、β遮断薬の処方を償還することと、sga、早産および周産期死亡率が生まれていることとの間に関連性を見出した。 ラベタロールおよび他のβ遮断薬に曝露された妊娠のリスクプロファイルは類似していた。 妊娠中のβ遮断薬による治療の効果および可能性のある副作用の使用および不確実性の増加は、我々の知見を検証するためのさらなる研究を必要と