病巣内免疫調節療法による前胸粘液水腫の治療
はじめに
甲状腺疾患とその合併症は、特に発展途上国において、世界中で最も重要な経済的負担と社会問題の一つとして認識されている。 前胸性粘液水腫（PTM;甲状腺皮膚症、限局性粘液水腫、または浸潤性皮膚症とも呼ばれる）は、自己免疫性甲状腺疾患のまれな症状である。 それは0.5%-4.3%の発生のバセドウ病(GD)で共通、1甲状腺機能亢進症の原因です。 GDは、PTM、Graves’ophthalmopathy（GO）、および甲状腺先腺腫の3つの主な特異的甲状腺外症状によって特徴付けられる。2,3PTMは、原発性甲状腺機能低下症および橋本甲状腺炎（HT）の患者にも発生する。 興味深いことに、PTMは過去または現在の甲状腺機能障害のない患者では報告されていませんが、ごくまれに報告されています。 限局性粘液水腫および皮膚の肥厚を特徴とする4,5PTMは、真皮および皮膚の皮下に過剰なグリコサミノグリカンが蓄積するびまん性粘液症の一形態である。 またムコ多糖類と呼ばれるGlycosaminoglycansは、ティッシュの水和および潤滑のために重要の複雑な炭水化物です。 前胸粘液水腫の主なグリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、これは線維芽細胞と呼ばれる細胞によって作られる。 PTMの最も一般的な現在の病変は、非孔食浮腫およびプラーク形態である。 結節性前庭皮膚症および象皮病の形態は、通常、重篤な症例で起こる。6,7
PTMの一般的な臨床症状および徴候は、脛（前庭領域）、アクロタンシウム、およびつま先の侵襲的な皮膚病変である。 PTMはまた、特に反復外傷、外科的瘢痕、ワクチン接種部位、および火傷瘢痕に曝された領域において、上肢に発生するよりもはるかに少ないことが報告さ8-10さらに、gd患者では臀部結節および尿管粘液水腫が報告されている。軽度の状態を有する11,12PTM患者は、通常、無症候性であるが、重症例は、このようなドレッシングや靴下や靴を身に着けていることの難しさなどの機能的 少数の患者だけ苦痛な、pruritic、およびhyperpigmentationの条件があることができます。6,13いくつかのケースでは、捕捉性神経障害、さらには足の低下が報告されている。14PTMが静脈の足の潰瘍として偽装できることは両方に同じような臨床提示があるのでPTMが過小認識されるように驚くべきことです。15一方、重度の状態および付随する疾患を有する高齢患者では、身体のバランスまたは歩行機能にさえ影響を及ぼす可能性がある。16関与する患者の生活の質は明らかに影響を受けており、治療的アプローチが必要かつ緊急である。4,5,13,17,18
PTMのプロセスを予防し、臨床症状を緩和するための多数の治療アプローチが提案されている。 圧縮のストッキングおよび断続的なポンプはlymphedemaの患者のために使用されました。6,19完全な減圧理学療法および卒業圧縮包帯はまた象皮病の形態のような厳しいケースで有利であることができます。6,20外科的切除は、外科的外傷関連の悪化の可能性のために推奨されなかった。6血漿交換および細胞毒性療法が試みられているが、PTMにおけるこれらの療法の有効性は明らかではない。 全身性コルチコステロイドの有用性は、GOを除いて、望ましくない副作用のために避けるべきである。 病巣内または局所コルチコステロイド療法は、現在、PTMの治療における主要な治療法である。コルチコステロイドの21,22早い管理は線維症およびリンパ妨害のような二次プロセスを防ぐことができます。23,24fluocinoloneのアセトニド、clobetasolのプロピオン酸塩およびtriamcinoloneのクリームの外的な適用は有用であることができます。Dexamethasone、リドカインおよび塩の解決の3,6Intralesionalの多数の注入はまた重要な決断で起因するために報告されます。19,25ローカル副腎皮質ホルモン療法がPTMの処置に対するある特定の治療効果がある効果をもたらすが、悪い応答率、高い再発率および不利な反作用は19,24したがって、PTMの治療の鍵は、治療効果を高め、再発を防ぐために適切なグルココルチコイドを選択する方法でした。 本研究では，病巣内注射を伴う化合物ベタメタゾンをＰＴＭ患者に適用し，寛解率と再発率を証明した。
被験者および方法
患者
PTMを有する合計32人の患者（男性12人および女性20人）が試験にランダムに登録された。 患者の平均年齢は50歳（18-70歳の範囲）であった。 GDは20の32の患者のうち3の平均期間と診断されました。5年、PTMの平均期間は2.0年であり、五人の患者は放射性ヨウ素によるGDの治療後、四人はHTを有し、二人は原発性甲状腺機能低下症を有し、二人は甲状腺機能低下症を有していた。 びまん性PTMを有する18例、結節性またはプラーク様粘液水腫を有する9例、象皮病を有する13例があった。 すべてで、30の32人の患者はGOと診断されました。 25人の患者では、GOは皮膚生検によって確認された。 この研究は、2008年1月から2016年8月まで実施され、Southwest Hospitalのinstitutional review boardによって承認されました。 すべての被験者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。
方法
基本的な治療
甲状腺機能に基づいて、甲状腺機能亢進症の患者には抗甲状腺剤（n=20）、経口レボチロキシン（LT4）置換を伴う甲状腺機能低下症（n=8）、および治療を行わない甲状腺機能低下症（n=1）を投与した。 真菌感染症の患者は、外部適用のために抗真菌剤で治療した。
局所療法
皮膚病変は定期的に消毒された。 全てにおいて、１ｍｌの化合物ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ２ｍｇおよびｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ５ｍｇ、Ｄｉｐｒｏｓｐａｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）を、５ｍｌの５％リドカインと１ ０ｍｌの注射器中で１：５希釈液中で十分に混合した。 多点病変内注射は、直径0.1–0.5mmの針を用いて皮膚病変における予混合溶液の0.5mLを用いて行った。 注入処理後，無菌綿棒による圧迫止血を行った。 すべての皮膚病変は、1cmの間隔を繰り返して同じ方法で行われた。 結節性粘液水腫のために結節の中央に溶液を注入し、大きな結節に扇形注入を行った。 治療された領域は、感染を避けるために注射後2または3日間滅菌パッドで覆われていた（図1および2）。
 
|
図1化合物ベタメタゾンによる結節性PTM治療。 |
|
図2化合物による象ベタメタゾン |
有効性の評価とフォローアップ
治療後のPTMの変化に応じて、以下の三つの変化点に基づいて有効性を定義します: 1)完全寛解:浮腫は完全に沈静化しました;2)有効:小結節は減りましたまたは部分的な寛解;および3)非能率的:浮腫の区域は減りませんでしたまた 最初の3ヶ月と毎月の半年間の帰国訪問が行われました。 患者が診療に出席したときに皮膚病変の変化が観察され、そのたびに不完全な寛解を持っていた人に反復投与が与えられた。 フォローアップは、PTMが完全に沈静化するまで、または2年の治療期間後に終了した。
結果
すべての32例は、薬物投与の異なる頻度の後に完全寛解を有していた：7（21.7％）例は完全寛解を経験し、17（53.1％）例は、最初の投与後に有効であった。 二度投与した後、11（34.8％）の症例は完全寛解を有し、7は有効性を有していた。 完全送金の症例は17.4％であり、三回投与後に有効であった。 さらに、六（17.4％）の症例は、四回後に完全寛解、八回後に一つ（4.3％）、十回後に一つ（4.3％）を有していた（表1）。 疾患の持続時間を考慮すると、<の18例は、6ヶ月の治療後に完全寛解を経験した。 病気の持続期間が6と12ヶ月の間であった12例では、2ヶ月の治療後に完全寛解が達成された。 2年間のPTMの一つのケースは、5ヶ月の治療後に完全寛解を有し、5年の一つのケースは7ヶ月の治療を受けた（表2）。
|
表1投与頻度に応じた治療後の患者の回復 |
|
表2疾患の持続時間に応じた治療後の患者の回復 |
p> |
最も一般的な副作用は、ptmの治療プロセスにおける注射部位の痛みおよび出血であった。 これらの症状は、止血を数分間圧縮して、追加の治療を必要とせずに緩和することができた。 本研究では，局所感染，斑状出血，皮膚萎縮は認められなかった。 すべてでは、32人の患者に18か月の平均フォローアップの時間があり、2人の患者は失われました。 25人の患者の合計は、元の皮膚病変で再発を持っていなかったし、全身の有害反応は発生しませんでした。 びまん性ＰＴＭ患者は局所皮膚病変の再発を認めたが，皮膚病変は再び二度治療した後に消失した。 象皮病型ＰＴＭ患者は再発した。 皮膚病変は別々に二、三回注射した後に消失した。
Discussion
自己免疫性甲状腺疾患におけるその合併症の特定の臨床症状の一つとして、下肢粘液水腫は、通常、GD、HTなどを伴う。 ほとんどの患者は軽度の症状を有するかもしれないが、重度の状態は生活の質に深刻な影響を与える可能性がある。 一部の患者はそう痒症および色素沈着過多を有していた。 巨大で広い広がりの粘液水腫結節は、足の着用と見通しに影響を与える可能性があります。 また、悪い自信とさえ深刻な精神疾患を引き起こす可能性があります。 したがって、軽度の有害な治療はそれを緩和するために不可欠であろう。 粘液水腫結節における局所免疫調節療法は重要かつ有効な治療法として報告されているが，応答不良と高い再発率は依然として大きな問題であった。 したがって，粘液水腫結節の治療の鍵は，治療効果を高め，再発を予防するためにグルココルチコイドを適切に選択する方法であった。 以前の研究では、長時間作用型グルココルチコイド、デキサメタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドは、粘液水腫結節の緩和に理想的な効果を有していたが、残念な再発の問題を抱えていたことが明らかにされている。 治療および薬物のアプローチは、疾患の有効性に直接影響を及ぼすであろう。26-28疾患の病因に応じて、我々は臨床診療における短時間作用型および長時間作用型予混合グルココルチコイド溶液を選択し、良好な臨床的有用性を達成した。 Betamethasoneのdipropionateおよびbetamethasoneナトリウム隣酸塩はPTMのための「二重効果」をもたらすことができます。 Betamethasoneのdipropionateはbetamethasoneナトリウムの隣酸塩はより長い有効時間とゆっくり吸収されたがintralesionalの注入の後で短いある一定の時間の実施することができます。PTMの病因はこれまでのところ不明のままである。
それは一般に、自己抗体によって支配的に引き起こされる自己免疫反応と考えられている。6,29甲状腺刺激ホルモン（TSH）受容体抗体の高濃度は、PTM患者で発見されました。 皮膚病変に位置するチロトロフィン受容体は、体内のTSH受容体抗体によって攻撃され、自己免疫損傷を引き起こす可能性がある。 体液性免疫および細胞性免疫応答の活性化によって刺激されたとき，線維芽細胞によって多数のグリコサミノグリカンが産生された。 局所粘液水腫は真皮および皮下にグリコサミノグリカン沈着のために発症した。 それがPTMを扱うある特定の治療効果がある効果があったこと長時間作用性のglucocorticoidのimmunosuppressive効果はトリアムシノロンのacetonideまたは妨害のローカル注入のような、24,25,30しかし、単成分の欠陥は、効果が遅く、不安定であり、再発しやすい原因となった。30,31したがって、化合物ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸二ナトリウムとベタメタゾンジプロピオン酸の予混合グルココルチコイドは、本研究でPTMのために使用されていた。 ベタメタゾンの隣酸塩二ナトリウムはよい容解性の特性のために急速に吸収でき血しょう集中は1時間にピークに達します。 同時に、betamethasoneのdipropionateはわずかに分解し、ゆっくり吸収されました。 それは注入の場所で長い連続的な時間の間有効になりました。 臨床診療に基づいて，病巣内療法を伴う化合物ベタメタゾンは，ＰＴＭに対して迅速に有効で安全で長時間の作用応答を有することが示された。 さらに，副作用や病変はほとんどなかった。 化合物ベタメタゾンの可能性のあるメカニズムは二つの点に基づいている。 最初のものは、局所免疫調節療法である：グルココルチコイドの部分的な高濃度を作成することにより、混合物は、膜の構造を安定化し、炎症を制御し、直接接触と遅い浸潤と免疫応答を減少させます。 それはまた、乳腺細胞におけるヒアルロン酸および顆粒の産生を減少させる。 ムコ多糖類とグリコサミナグリカンの沈着は減少し，食細胞，形質細胞，線維芽細胞の浸潤はすべて阻害された。 第二のものは、二重効果を有する短時間作用性および長時間作用性の予混合グルココルチコイド溶液を有する化合物ベタメタゾンである。 それ故に、それは急速にPTMのための治療効果がある効果を取り、維持できます。 一方、臨床的有効性は、疾患の持続時間および皮膚病変の範囲に関連していることがわかった。 本研究では、5年の疾患期間とptmのびまん性タイプとptmの象皮病タイプの二人の患者を有する一人の患者が再発した。 疾患期間が短く，皮膚病変が小さいＰＴＭ患者は有効率が高く，再発率が低いことが示唆された。 したがって，早期診断と治療は患者の予後にとって非常に重要である。
注意のためのあるポイントがあります:最初に、解決は注入の前に十分に混ぜられるべきです。 第二に、皮膚の萎縮および脆弱性を避けるために、全溶液は過剰であってはならず、間隔距離は各注射に十分でなければならない。 第三に、挿入された針の適切な深さは、病変の大きさに基づいて考慮されるべきである。 薬液の吸収は、針が深すぎるか浅すぎるかによって影響されます。 最後に、我々が観察したように、皮下脂肪組織の萎縮を伴う治療領域では、皮膚萎縮および色素沈着過多が起こる可能性がある。 しかし，局所病変のディンプリングは通常，局所注射によるものではなく，皮膚生検によって引き起こされた。
病巣内注射を伴う化合物ベタメタゾンの局所免疫調節療法は、PTM患者にとって実用的で実行可能で安全な治療法であった。 しかし，ＰＴＭは全身性自己免疫疾患であるため，併用療法が必要かどうかにも注意する必要がある。 一方、いくつかの研究の制限を考慮する必要があります。 まず，本研究は観察研究である。 したがって、将来的に臨床的有用性をさらに検証するためには、無作為化比較試験が必要である。 第二に、それはケースシリーズの研究であり、多数の科目が将来の研究に登録されるべきである。 いくつかの新規アプローチは、静脈内高用量コルチコステロイド療法、免疫抑制剤（シクロホスファミドなど）、免疫調節剤（免疫グロブリンおよびオクトレオチドなど）、32または新規薬（リツキシマブおよび血漿交換）を含む、以前に報告されている。従って、それはそれ以上の臨床および基本的な実験調査の混合のbetamethasoneの臨床実用性を将来証明されることを残ります。
謝辞
Wuquan Dengのためのハイエンドの才能の埋蔵量の栽培のための重慶医療プログラムによってサポートされているプロジェクト。
開示
著者らは、この作業に利益相反は報告していません。
前胸粘液水腫の病因および治療。 ———– 1987;16(2):409–415.
Bartalena L, Tanda ML. Clinical practice. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2009;360(10):994–1001.
Fatourechi V. Thyroid dermopathy and acropachy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26(4):553–565.
Cannavo SP, Borgia F, Vaccaro M, Guarneri F, Magliolo E, Guarneri B. Pretibial myxoedema associated with Hashimoto’s thyroiditis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16(6):625–627.
Georgala S, Katoulis AC, Georgala C, Katoulis EC, Hatziolou E, Stavrianeas NG. Pretibial myxedema as the initial manifestation of Graves’ disease. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16(4):380–383.
Bartalena L, Fatourechi V. Extrathyroidal manifestations of Graves’ disease: a 2014 update. J Endocrinol Invest. 2014;37(8):691–700.
Fatourechi V. Pretibial myxedema: pathophysiology and treatment options. Am J Clin Dermatol. 2005;6(5):295–309.
Rice SA, Peden NR, McGlynn S, Morton C. Atypical presentation of infiltrative thyroid dermopathy. Clin Exp Dermatol. 2010;35(1):56–58.
Noppakun N, Bancheun K, Chandraprasert S. Unusual locations of localized myxedema in Graves’ disease. Report of three cases. Arch Dermatol. 1986;122(1):85–88.
Dhaille F, Dadban A, Meziane L, et al. Elephantiasic pretibial myxoedema with upper-limb involvement, treated with low-dose intravenous immunoglobulins. クリン-エクス-デルマトール… 2012;37(3):307–308.
ンセット糖尿病内分泌。 2014;2(7):600.
Minutoli F、Benedetto C、Visalli C、Granata A、Gaeta M.バセドウ病における尿管粘液水腫のコンピュータ断層撮影および磁気共鳴イメージング所見。 クリニーク-イメージング 2015;39(4):711–713.
症のない前庭粘液水腫：バセドウ病の最初の提示。 Am J Med Sci.2013;346(1):73–75.
Siegler M、Refetoff S.前庭粘液水腫–腓骨神経の捕捉による足の低下の可逆的な原因。 N Engl J Med. 1976;294(25):1383–1384.
静脈の足の潰瘍を装っているPretibial粘液水腫。 傷だ 2017;29(3):77–79.
ンターンメッド 2012;51(19):2837–2837.vannucchi G、Campi I、Covelli D、Forzenigo L、Beck-Peccoz P、Salvi M.メソセラピー針によって皮下注射されたデキサメタゾンによる前胸粘液水腫の治療。 甲状腺 2013;23(5):626–632.
高須N、比嘉H、金城Y.バセドウ病患者における前胸粘液水腫（PTM）の局所ステロイド軟膏塗布による治療（ステロイド閉塞ドレッシング技術：ステロイドODT）。 インターンメッド 2010;49(7):665–669.
Deng A、Song D.前胸粘液水腫の治療法としての長時間作用型グルココルチコイドの多点皮下注射。 甲状腺 2011;21(1):83–85.
デジタル赤外線熱画像および高解像の超音波検査を使用してバセドウ病の患者のpretibial粘液水腫を観察する:よりよい記録、早期発見およびそれ以上の調 ユール-ジュリエット(著), 2011;164(4):605–611./p>
ユウH、江X、パンM、黄R。 131i治療後に解決したグレーブス病患者における象皮病前庭粘液水腫。 クリニーク-メド… 2014;39(8):758–759.
Hadj-Kacem H, Rebuffat S, Mnif-Feki M, Belguith-Maalej S, Ayadi H, Peraldi-Roux S. Autoimmune thyroid diseases: genetic susceptibility of thyroid-specific genes and thyroid autoantigens contributions. Int J Immunogenet. 2009;36(2):85–96.
Shinohara M, Hamasaki Y, Katayama I. Refractory pretibial myxoedema with response to intralesional insulin-like growth factor 1 antagonist (octreotide): downregulation of hyaluronic acid production by the lesional fibroblasts. Br J Dermatol. 2000;143(5):1083–1086.
Heyes C, Nolan R, Leahy M, Gebauer K. Treatment-resistant elephantiasic thyroid dermopathy responding to rituximab and plasmapheresis. Australas J Dermatol. 2012;53(1):e1–e4.
Leave a Reply