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真性糖尿病と肝線維症/肝硬変のリスク

by admin

要約

真性糖尿病（DM）患者では肝硬変の発症が二から三倍大きく、この設定では、肝硬変の有病率は世界的に急増している。 本レビューは、DMと肝線維症および肝硬変との間の臨床的関係を検討し、関連する生物学的メカニズムを探索するのに役立った。 ＤＭと関連した肝硬変の様々な病因に寄与する経路は重要な調査標的であった。

1. はじめに

血糖およびインスリン調節不全を特徴とする代謝障害である糖尿病（DM）の推定世界的な有病率は約9％と推定されており、2030年までに300-400万人が世界的に影響を受け、経済的および社会的に大きな苦難をもたらす可能性が高い。 DMの他の慢性合併症とは異なり、慢性肝疾患（CLD）は、代替の病原性トリガーの高いプロファイルを考えると、さらに別の糖尿病後遺症として見落とされて しかし、肝硬変の多くの患者では、世界的な割合の主要な公衆衛生問題であり、一般人口を脅かし、その原因がかつて”暗号化性”と考えられていた重度の財政的負担を課すことは、現在、十分に確立された原因として受け入れられている。 肝硬変に関連した死亡者は実際に増加しており、2010年だけで100万人以上に達しています。 様々なメカニズムを介して、肝硬変は明らかに血糖異常に寄与するが、DMは患者に重篤な肝疾患を発症させる。

現在、メタボリックシンドローム（肥満、高トリグリセリド血症）の確立された危険因子が欠けている場合、2型DMが肝疾患の発症および進行に真に影響を及ぼすかどうかは議論の余地がある。 さらに、肝硬変の危険性は、処方された任意の特定の抗糖尿病薬の薬物クラスまたは投与量に関連していてもよい。

この臨床レビューでは、グルコース代謝の変化と肝硬変の間の関連、DM患者の肝硬変の様々な病因に関与する分子メカニズム、および抗糖尿病薬およびDM

2. DMと肝硬変を結びつける疫学的研究

2.1。 DMおよび肝線維症

以前の研究によって生成された累積的な証拠は、糖尿病、インスリン抵抗性、および血清グルコースがCLD患者の肝線維症の進行に関連していることを示唆している。 例えば、Ｏｎｇらによって実施された２ ０ ０ １年の多変量解析では、Ｏｎｇら（１ ９ ９ ９）によって実施された。 DM患者では、進行した線維症が有意に起こりやすかった（オッズ比=6.5、95％信頼区間：1.1〜38.5、p=0.047）。 以前の研究は、以下の追加的な支持を提供した：（１）ＰＥＴＴＡらによって研究されたＨＣＶ遺伝子型１に感染した患者群（Ｎ＝２ ０ １）。 2.69,95%CI:1.46–4.95;p=0.001);(2)進行性線維症のリスクが有意に高い(Ishakスコア>4)DMに起因する(OR=2.59,95%CI:1.46-4.95;p=0.001);(2)進行性線維症のリスクが有意に高い(Ishakスコア>4)。Ｖｅｒｍａらによって報告されたＨＣＶ感染患者（Ｎ＝２ ３ ２）のうち、９，９ ５％ＣＩ：１． (3)ギリシャで実施された研究(1998-2003)HCV感染患者におけるDMとより高度な線維症との関係を確認する(N=174)B型肝炎e抗原(HBeAg)陰性(OR=2.96,95%CI:0.95-9.22;OR=3.87;95%CI:1.31–11.45);(4)Ｈｕｏらによって決定された硬変（対非硬変）被験体。 慢性的にHBVに感染したアジアの患者（N=500）の前向き研究を通じて、（5）生検で証明された非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）を有する1365人の患者の遡及的分析、Nakahara et al. 、ＤＭの有病率および線維症の程度の増加が互いに平行していることを明らかにする。 後者は現在、世界的に最大の悪用の一つと見なされています。 ＤＭはまた，このような患者における進行性線維症の有意な危険因子と考えられた。

2.2. DMと肝硬変の予後

肝硬変の臨床転帰に対する2型DMの影響を評価した研究はほとんどありません。 肝硬変患者（任意の病因）のいくつかの横断レトロスペクティブ分析では、DMは合併症のリスクが高くなり、ヴェローナ研究では、>7000人の2型DMを登録し、5年死亡リスク2.52倍（95％CI：1.96-3.2）の大集団リスクが得られた。 他の二つの調査の対象となる被験者（レトロスペクティブ：354人、糖尿病98人、前向き: 382人の患者）は6年間監視され、わずか110人が生き残った。 注目すべきことに、より高いDM関連死亡率は、より認識された糖尿病合併症による影響とは対照的に、肝細胞障害のより大きなリスクを反映していた。 共変量として静脈瘤を使用して、271人の患者のサブグループ分析は、その意義は胃腸出血から死亡率を除外することによって復元されたが、危険因子と 肝硬変および肝移植の待機リストに難治性腹水を有する患者を含む別の研究では、肝細胞癌（HCC）およびDMは死亡率の独立した予測因子として浮上したが、Child-Pughスコアはそうではなかった。 難治性腹水およびDMに罹患している患者は、それぞれ1年および2年の生存率32％および18％を示した。 対照的に、不応性腹水を有するがDMを有さない患者の1-および2年生存率は、それぞれ62％および58％であった。 西田他 肝硬変および正常な空腹時血糖を有する56人の患者のグループでOGTTを実施した。 その後、患者の38％がDMと診断され、23％がグルコース不耐症と診断され、39％が正常であった。 その後の5年死亡率DM（44％）またはグルコース不耐症（32％）とのそれらの有意に重回帰分析を介して生存の独立した負の予測因子として支配血清アルブミンとDM

3. DMと肝硬変を結ぶ生物学的メカニズム

2型DMの過程で肝線維症を悪化させたり、肝硬変をもたらすメカニズムは複雑であり、明確に確立されて 第一に、DMは肝線維症および炎症を促進し、既存の肝不全を悪化させる。 第二に、DMは肝硬変の文脈で細菌感染を促進し、それによって死亡率を増加させる可能性がある。

最初のメカニズム（すなわち、肝線維症および炎症）に関連して、障害は、フリーラジカルおよびペルオキシソーム放出をもたらす過剰なトリグリセリドに レプチンや腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などのアディポカイン（脂肪細胞起源のサイトカイン）が過剰に産生される ; また，アディポネクチン（調節性アディポカイン）の欠乏により，炎症性アディポカイン環境が可能になる。 最終的には、肝星細胞（HSCs）が活性化され、コラーゲン産生、結合組織成長因子、および細胞外マトリックスが活性化され、線維症および肝硬変が促進される。

第二のメカニズム（すなわち、細菌感染の増加）に関しては、dmは肝硬変患者の免疫系機能を低下させ、それによって肝機能に有害な影響を及ぼす可能性のある重度の感染症の発生率を増加させる可能性がある。 自発的に細菌性腹膜炎を発症し、最終的に敗血症、肝不全、および肝腎症候群に罹患した肝硬変患者では、病院死亡率が高い。 さらに、食道静脈瘤出血を有する患者は、感染症の発生率が高く、したがって入院患者の死亡率が増加する。 しかしながら、ＤＭが他の肝硬変合併症を有する患者の死亡率を増加させるかどうかは決定されていない。 これらのメカニズムを標的とした治療戦略は合併症を軽減する可能性があるため、今後の研究では、DMが肝機能を悪化させる可能性がある正確な機

4. DMと肝硬変の様々な病因との関係

多くの報告は、DMと肝硬変の様々な病因との関係を調査してきました。 しかし、研究は、それらの間の複雑な相互作用のために、典型的にはDM、NAFLD、およびHCVに焦点を当ててきました。

4.1. C型肝炎ウイルス

HCV感染は、肝線維症、HCC、および肝不全の主な原因であるが、慢性c型肝炎の患者は、有望な新しい直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）の数 DMは、上記のHCV関連の結果と密接に関連している。

HCV感染の設定におけるDMの結果を目的とした疫学的研究は限られているが、利用可能なデータは、hcv単独で課されるものを超えて、線維症の急速な進行のリスクが追加されていることを示唆している。 このような研究は、ＤＭ／ＩＲの影響を調べる上で、ＨＣＶ感染（すなわち、肝線維症、肝硬変、およびＨＣＣ）の主な肝関連転帰に焦点を当ててきた。 残念なことに、実施された研究は非常に異質であり、その結果はしばしば矛盾しているようです。 ＨＣＶ感染患者およびグルコース異常の有病率／リスクに関する公表された文献を要約すると、Ｄｅｓｂｏｉｓ ｅ ｔ ａ ｌ． グルコース異常と進行性肝線維症が関連していることが観察された。 彼らは、HCV感染患者におけるDM/IRと肝線維症の重症度との間の潜在的な関連性を調査する30件の研究をレビューし、30件の研究のうち26件で、これは実際には事実であった（OR範囲、1.28-13.72）。 Hourigan et al. また、HCV感染患者における肝線維症の予測因子として肥満およびDMを検討し、肝生検における肥満度指数（BMI）と脂肪症の程度との間の有意な関連性を さらに、慢性HCV感染を有するコホートにおける脂肪症と肝線維症との間に有意な関連性が発見され、肝線維症の進行における脂肪症と慢性ウイルス性肝炎との相乗作用が示唆された。 同様の所見は、Alsatieらによって実施された286の連続したHCV感染患者の遡及的分析においても浮上した。 DMを有する患者は、進行した線維症を示す可能性が有意に高かった（メタビル病期3〜4）（OR=9.24、95％CI：2.56〜33.36、p=0.0007）。 黄ら DMと併せて非代償性肝硬変の累積発生率の増加を記録した。 最後に、我々はまた、慢性HCV感染症およびDMを有する中国人患者の肝硬変のリスクの2倍の増加を以前に実証した。また、この点でいくつかの一見否定的な研究が行われています。

また、いくつかの一見否定的な研究があります。 調査官がHCV感染患者の対肝生検を使用して、指定された期間にわたって進行性肝線維症に影響を与える因子を評価した場合、DMは独立した予測因子の中にはなかった。

インスリン抵抗性、糖尿病、および慢性HCV感染を結ぶ病態生理学的メカニズムが集中的に研究されている。 すでに述べたものとは別に、このような状況下での硬変リスクのための他の可能な説明があります。 例えば、何人かの研究者は肝硬変の危険と正確に対応するインターフェロンのアルファベースの処置への持続的なウイルス学的応答(SVR)のブドウ糖と欠乏 IRはタイプ2DMの基本的な欠陥であり、HCVの文脈でSVRを達成する失敗に軸受けがあるかもしれません。 慢性HCV感染症を有するスペイン人患者の前向き研究では、SVRはHCV遺伝子型1を保有するIRを有する患者でわずか32.8％であった（評価の恒常性モデル>2）が、IRが存在しない場合（HOMA-IR≥2）では、SVRはより堅牢な60.5％であった。4.2.

B型肝炎ウイルス（HBV）

HBV感染は、世界中の約250万人に影響を与える、世界的な健康問題であると認められています。 慢性感染症は、相対的な非活動性（最小限のウイルス複製または肝障害を伴う）から劇症（進行性線維症を伴う）に至るまで、コースでかなり変化し得る。 後者の極端では、肝硬変、肝不全、またはHCCの発症の可能性がある。 ウイルス因子に加えて、特定の宿主因子はまた、疾患経過および長期予後の両方に影響を及ぼす可能性がある。

他の主要な危険因子にかかわらず、HBV感染患者の肝硬変のリスクにDMを結びつける豊富な証拠が利用可能である。 台湾で実施された大規模な集団ベースの研究（1997-2009）の結果は、慢性HBV感染症患者における新たに診断されたDMは、年齢、性別、HBV治療、HCC、および併存疾患指数を調整したコックス比例ハザードモデル（HR=2.01、95％CI：1.39-2.91）によって示されるように、肝硬変を独立して予測することが示されている。 肝硬変の発生率は、それぞれDMの有無にかかわらず、1.31および0.28人年あたり10,000人であった。 慢性的にHBVに感染した患者（N=516）の同様の台湾の研究では、DMは、年齢、性別、および持続性肝炎を調整し、多変量解析で肝硬変の独立した危険因子として浮上した（OR=5.2、95％CI：2.0-13.5）。 ギリシャ（1998-2003）で行われ、174人の被験者を登録した別の努力は、DMがHBeAg陰性の慢性HBV感染症の患者におけるより重度の線維症と関連していることを決定した（OR=2.96、95％CI：0.95–9.22;OR=3.87、95％CI：1.31–11.45）。 フオら 慢性HBV感染症を有するアジアの患者（N=500）の前向き研究では、この問題にさらに対処しました。 多変量解析では，ｄｍは硬変患者では非硬変患者より有意に多かった。 DMは肝疾患の進行のための証明された危険因子であり、調整されたハザード比（HR）は1.40（95％CI：1.32–1.48）であった。関連するメカニズムの面では、HBV DNA負荷が一定の閾値（≧105IU/ml）を超える患者は、肝硬変を発症するリスクが5倍高いことがわかっています。

メタボリックシンドロームとHBV感染との関係を探るとき、Peter et al. その非存在下でよりもメタボリックシンドロームと一緒に高いウイルス負荷に遭遇しました。 HBEAG seroclearanceに対するDMの影響は、2005年から2012年の間に肝生検または一過性エラストグラフィーを受けた慢性的に感染した患者（N=413）の中国研究である単離された出版物の焦点である。 ウイルス負荷、抗ウイルス療法、および壊死炎症を調整した後、ベースラインでのDMは、HBeAg血清防御遅延の予測因子として確認された（HR=0.55、95％CI：0.32–0.97）。 肝酵素（ALT、AST、GGT）濃度は、肝細胞損傷（すべての原因）の非特異的指標として役立つ。 Peter et alによると。 メタボリックシンドロームを有するＢ型肝炎陽性患者は、メタボリックシンドロームを有さない患者と比較して、より高いＡＬＴおよびＧＧＴの決定を示した。 Wang et al. また、BMI値>25および高血糖は、正常範囲（上半分）のより高いレベルであっても、ALT上昇の独立した予測因子であることが報告されている。4.3.

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）

NAFLDに包含される関連疾患のスペクトルには、単純脂肪症、脂肪性肝炎、肝線維症、および肝硬変が含まれる。

これらのうち、最も良性は脂肪肝であり、推定によれば、アメリカの成人の3分の1に影響を及ぼす可能性が高い。 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、脂肪症だけでなく、組織の炎症、細胞の損傷、および線維症によっても特徴付けられるNAFLDの極端な症状を表しています。 その有病率は低く、2-3％と推定されているが、肝硬変および肝不全への進行が推定され、NASHは現在、暗号性肝硬変の最も一般的な原因と見なされている。

DM、メタボリックシンドローム、および同時NAFLDは、進行性肝線維症および肝硬変の原因となる可能性が高い。 非アルコール性CLDは、糖尿病（対非糖尿病）患者においてより重要であると仮定するのに対し、Angulo et al. 肥満およびDMがNASHの発症の素因となり、より重度の肝線維症、肝硬変、およびおそらく末期の肝疾患の潜在的な危険因子を構成することを見出した。 先に述べたように、Nakahara et al. 生検で証明されたNAFLDを有する大規模な患者コホート（N=1365）における代謝因子とNAFLDの組織学的重症度との関係を遡及的に分析した。 その結果、DMの有病率と線維症の程度は並行して増加し、NAFLD患者の進行した線維症の有意な危険因子としてDMを同定することが分かった。 Cazzyらによる別の研究。 同様に、病的肥満集団における2型DMとNAFLDとの間に有意な関連性を示した。 この関連は、特にNASHの存在下で、NAFLDの高度な形態を伴いました。

他のメカニズムは、まだ上記を説明することができます。 NAFLDの患者で共通高レベルin vitroのブドウ糖およびインシュリンの集中は結合組織の成長因子の表現、進歩的な肝臓の線維症の中枢のでき事を刺激す さらに、機能的に悪化する硬変肝臓は、それ自体が高インスリン血症および高血糖症の発症につながる可能性がある。 したがって、DMがNAFLDの結果と永続化の両方をもたらすことは完全に実現可能である。

4.4. アルコール乱用

アルコール性肝硬変は、欧米諸国では特に一般的です。 菊池らが行った研究では、、アルコール性肝硬変を有する患者（N=1478）を調べると、DMは肝硬変の危険因子として明らかに関与していた。 Raff et al. また、DMがアルコール性肝疾患患者の肝硬変およびHCCのリスクを高めることを見出した。

アルコール性肝疾患およびNAFLDは、病原性起源および組織学的特徴が類似しており、表現型および危険因子が異なるが、単一の組織学的連続体によっ 最初は、単純な脂肪症があり、脂肪性肝炎に進み、次に肝線維症に進行する。 最終的なエンドポイントは肝硬変またはHCCです。 ＮＡＦＬＤの危険因子として，ＤＭはアルコール肝疾患を悪化させ，アルコール摂取と相乗的に作用する可能性がある。 さらに、アルコール誘発酸化ストレスは、DNA損傷を促進し、糖尿病患者の肝硬変を扇動する可能性があります。

5. 経口抗糖尿病薬および肝硬変のリスク

In vitroおよびin vivoの前臨床試験の結果は、経口血糖降下剤による肝障害または毒性の証拠を示している。 これは、ほとんどの抗糖尿病薬（ADAs）が肝臓で代謝されることを考えると、CLD患者のDM管理に課題を提起する。

5.1. メトホルミン

2型DMの第一選択療法として、メトホルミンは、典型的には、重症度の低いまたはより最近の発症の前糖尿病およびDMを治療す 注目された利点にもかかわらず、即ち、改善された全面的なインシュリンの感受性、減らされたgluconeogenesisおよびブドウ糖の高められたティッシュの利用、行為の

肝硬変を有するラットでは、メトホルミンは肝損傷を軽減し、肝線維症を改善することが知られている。 Doyleらによると。、メトホルミン治療は、直接作用型抗HCV治療を受けているIRを有するHCV感染およびHCV/HIV共感染患者における死亡率および改善された転帰を減少させた。 しかし、他の無作為化比較試験（Rct）は、小児であろうと成人であろうと、NAFLDのこの潜在的な組織学的形質転換を確証していない。 現在、metforminのantifibrotic効果のための分子基礎は推測に応じてまだあります。

高濃度のメトホルミンは肝臓で達成され、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化することによってIRを改善するようであり、これは糖新生を減少させ、骨格筋におけるグルコースの取り込みを増加させる。 In vitro研究の結果は、この薬理学的経路は、転写コアクチベーター p300を介してHSCsの変換成長因子β-1（TGF-β1）誘導線維原性を阻害する可能性があることを示 既知の線維性サイトカインのうち、TGF-β1が最も特徴的である。 ファンら またmetforminの処置がレバー酵素のCcl4誘発の高度、繊維状の隔壁の形成、結合組織の蓄積およびコラーゲンIのupregulationを抑制したことを示しました。 活性化されたＨｓｃは、肝線維症およびそれに続く門脈圧亢進症の進行において重要である。 この点で、研究者らは、メトホルミンの以下の作用を実証している：（1）HSC活性化の阻害;（2）活性化HSC増殖、運動性、および収縮の阻害;（3）細胞外マトリックスの沈着の減少;および（4）hsc誘導性血管新生の減少。 従って、metforminの処置はこの設定で特に有利ようである。5.2.

チアゾリジンジオン

チアゾリジンジオン（TZDs）は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（Ppar Γ）アゴニストである。 このような薬剤は、インスリン分泌を直接変化させることなくＩＲを減少させる。 中国では、現在利用可能な2つのTzd（ピオグリタゾンとロシグリタゾン）があります。

tzdsを評価する八つのRctのメタ分析では、最大24ヶ月の治療は、進行または任意の段階の肝線維症の改善だけでなく、NASHの解像度をもたらしました。 ピオグリタゾンの使用は、この目的のために特に有益であり、NAFLD患者の肝炎症および線維症に対する阻害効果を発揮する。 ＤＭ非存在下でもＮＡＳＨの高度線維化は改善したと考えられた。 セレラキシンとロシグリタゾンを2週間併用すると、確立された肝線維症を有意に減少させ、潜在的な新しい治療戦略を提供する有効性が示されている。 しかし、別のメタ分析の知見は、tzd療法が進行した線維症に影響を及ぼさずにNASHの組織学的特徴を逆転させる可能性があることを示唆している。

5.3. 他の薬剤

おそらく関連する肝毒性のために、他の抗糖尿病薬（すなわち、スルホニル尿素）および肝線維症への影響に関する実験的な行き詰まりが したがって、研究の試みは倫理的な障害を満たす可能性があります。

6. 結論

DMは世界的に風土病であり、肝硬変にそれをリンクする観察証拠が増加しています。 その結果、両方の増加が上昇すると予想されます。 ＤＭの第一選択剤であるメトホルミンの使用は，肝線維症／肝硬変の発生率を低下させると思われる。 上記の関連が本当に因果的であるのか、単にDMの持続時間/重症度を反映しているのか、提示されたデータの現在の本体がバイアスまたは誤分類によっ さらに、肝硬変のリスクに対する抗糖尿病薬のクラス/投与量またはDMの持続時間の潜在的な影響は、DMと様々な病因の肝硬変との関係をよりよく定義す

利益相反

著者らは、この論文の出版に関する利益相反はないと宣言しています。