心血管疾患は、糖尿病患者の罹患率および死亡率の主要な原因である。 糖尿病は心血管疾患のリスクを有意に増加させ、糖尿病の男性は非糖尿病の個人よりもうっ血性心不全（CHF）に罹患する可能性が2倍高く、糖尿病の女性はCHFを発症する可能性が5倍高いことが長い間確立されてきた。 実際、2型糖尿病患者の死亡の68％は心臓合併症によって引き起こされます。 興味深いことに、糖尿病患者のサブセットは、冠状動脈疾患、高血圧、または血管疾患の非存在下で左心室機能不全を発症する。 この観察は、Rublerらによって最初に行われた。 1972年、現在は糖尿病性心筋症として知られている。 現在、糖尿病性心筋症は、糖尿病患者における高血圧または心筋虚血とは独立して生じる心室機能不全として定義される。 しかし、糖尿病性心筋症はこれらの特徴なしにはほとんど存在せず、これらの併存疾患の存在は疾患に関連する合併症を増強する役割を果たすこ

糖尿病性心筋症は現在、臨床的に異なる実体として認識されているが、その病因の根底にあるメカニズムはまだ十分に理解されていない。 このレビューでは、糖尿病誘発性内皮機能障害が心機能障害をどのように仲介するかに関する証拠を見ていきます。 具体的には、糖尿病時に血管内皮に起こる高血糖誘発性の変化と、これらの変化が糖尿病性心筋症の発症にどのように寄与するかに焦点を当てます。 糖尿病性心筋症における内皮機能不全に関与しているいくつかの潜在的なメカニズムを議論します。

糖尿病性心筋症の臨床症状

糖尿病性心筋症は、1型および2型糖尿病患者の両方に影響を及ぼし、心臓の様々な機能的および構造的変化 この疾患の初期段階では、左心室拡張期機能不全（LVDD）が最も一般的な心臓合併症である。 ドップラー心エコー法を用いた以前の報告では、LVDDが無症候性糖尿病患者の40％-64％に影響すると推定されているが、カラー Mモードやドップラー組織イメージングなどの拡張期機能のより直接的かつ正確な測定の出現により、これらの推定値は75％にまで上昇している。 収縮期機能不全は、糖尿病性心筋症のもう一つの特徴であるが、拡張期機能不全が確立された後、通常、疾患の後期段階に発症する。 糖尿病患者における拡張期および収縮期機能不全の発症は、肥満、高血圧、または冠状動脈疾患ではなく、高血糖および高インスリン血症によって説明

糖尿病性心筋症はまた、冠動脈疾患とは無関係に、左心室肥大と関連している。 肥大は糖尿病患者でのみ観察されるようであり、空腹時グルコース障害または耐糖能障害を有する患者では観察されないようであり、それは長期的な糖尿病効果の結果であることを示唆している。 さらに、糖尿病性心筋症は、血管周囲線維症および間質線維症の両方の増加を特徴とする。

糖尿病性心筋症の根底にある潜在的なメカニズム

糖尿病性心筋症の発症は多因子性である可能性が高い。 血管内皮機能不全、グルコース毒性、ミトコンドリア機能不全、および脂肪毒性を含むいくつかの経路が関与している。 これらの因子のそれぞれが糖尿病患者の心機能障害に個々にどのように寄与するかを決定することは困難である。 しかし、血管内皮の関与は、この疾患の病因におけるフロントランナーになってきています。 糖尿病の特徴である高血糖は、1型糖尿病および2型糖尿病の両方における内皮機能障害の重要な原因の1つとして同定されている。 高グルコースレベルは、内皮細胞および筋細胞における複数の生化学的修飾をもたらす。 これらの修飾には、増強された非酵素的糖化、ソルビトール-ミオ-イノシトール媒介変化、酸化還元電位変化、およびプロテインキナーゼC（PKC）の活性化が含まれる。 高血糖はまた、内皮細胞における活性酸素種（ROS）の増加を引き起こし、酸化ストレスを克服する細胞の能力を圧倒する。 次のセクションでは、血管内皮に対する糖尿病の影響と、糖尿病性心筋症の発症にどのように役割を果たす可能性があるかについて説明します。

糖尿病性心筋症における内皮機能不全のメカニズム

正常な内皮細胞代謝

健康な条件下では、内皮細胞は静止しており、血管恒常性 内皮細胞代謝を図１に示す。 1. グルコースはGLUT-1トランスポーターを介して細胞に入り、その活性は主に細胞外グルコース濃度によって調節される。 この受容器を通したブドウ糖の通風管はインシュリンの独立した方法で起こります。 その結果、内皮細胞は、他の細胞型よりも高血糖誘発性損傷の影響を受けやすい。

正常な内皮細胞代謝。 健康な内皮細胞では、グルコースはインスリン非依存的な方法で、GLUT-1受容体を介して細胞に入る。 エネルギー産生は、酸化的リン酸化ではなく解糖によって主に起こる。 正常なendothelial機能の間に、解糖の間に作り出されるブドウ糖6隣酸塩のいくつかはpentose隣酸塩細道に分流されて得ます。 この経路の目的は、内皮細胞における重要な抗酸化物質であるNADPH、ならびに核酸、ヌクレオチドおよびアミノ酸を産生するために使用できるペントースを産生することである。 また、グルタチオンジスルフィド（GSSG）のグルタチオン（GSH）への変換を可能にし、h2O2をH2Oに変換することによって酸化ストレスを防ぐのに役立ちます

内皮細胞におけるATPの生成は、主に酸化的リン酸化を介してではなく解糖経路を介して起こる。 解糖の間に、ブドウ糖6隣酸塩（G-6-P）はpentose隣酸塩細道に分流されて得ま、NADPH、endothelial細胞で、また核酸、ヌクレオチドおよびアミノ酸を作るのに使用することがで このプロセスはまた、グルタチオンジスルフィドのグルタチオンへの変換を可能にし、h2O2をH2Oに変換することによって酸化ストレスを防ぐのに役立つ。

脂肪酸酸化は内皮細胞で起こるが、内皮におけるエネルギー産生にはほとんど寄与していないようであるため、この酸化がどのような役割を果たすかは不明である。 ブドウ糖の剥奪の期間の間に、新陳代謝の補償のある程度を提案する脂肪酸の酸化の増加があります。 内皮細胞における脂肪酸酸化の背後にある理由のためにいくつかの理論が提案されている。 脂肪酸の酸化はendothelial細胞の酸化還元のバランスを維持するのを助けるNADPHの源です。 脂質の酸化はまた、内皮細胞透過性を調節する役割を果たす可能性がある。 最後に、内皮細胞における脂肪酸酸化は、アスパラギン酸とグルタミン酸を構築するために必要な炭素原子を提供することにより、ヌクレオチドのde novo合成に重要である可能性があります。

解糖経路における糖尿病誘発性の変化

糖尿病性心筋に関連する代謝変化が広く研究されている。 糖尿病性心筋症の間に起こるそれらのような低酸素性か炎症性条件の下で、endothelial細胞は傷つけられた区域への酸素および栄養素の配達を元通りにす 内皮細胞は、増殖または遊走の期間中にそれらの解糖速度を倍増させる、血管の発芽中にさらにそれらの解糖フラックスを強化する。 この増強は、細胞が低酸素領域に移動し、酸化的代謝が損なわれる場所で増殖することを可能にする。 糖尿病の間に起こるGLUT-1活動の増加による高められたブドウ糖の交通機関に加えてこの変化は、糖尿病性のendothelial細胞の細胞内のブドウ糖の集中の増加 内皮細胞は、いくつかのメカニズムを介して、この過剰なグルコースに対処します。グルコースは、ヘキソサミン生合成経路、ペントースリン酸経路、ポリオール経路、および糖化経路などの解糖の側枝に分流することができる。

グルコースは、解糖の側枝に分流することができる。

グルコースは、解糖の側枝に分流することができる。

ペントースリン酸経路は、2つの相を有する解糖の側経路である: 酸化段階および非酸化段階。 グルコースはG-6-P.としてペントースリン酸経路に入る酸化段階の間に、NADPHは、非酸化段階の間に、ペントースが生成されるのに対し、生成されます。 高血糖条件下では、ペントースリン酸経路へのG-6-Pの侵入が阻害され、内皮細胞の生存率および遊走が低下する。 さらに、ペントースリン酸経路の阻害は、酸化ストレスと内皮機能不全につながるが、G-6-Pデヒドロゲナーゼ、ペントースリン酸経路の最初と律速酵素の過剰発現は、内皮酸化ストレスを減少させる。 ヘキソサミン生合成経路は、フルクトース-6-リン酸（解糖中間体）をウリジン5′-二リン酸N-アセチルグルコサミン（UDP-GlcNAc）に変換し、通常の条件下ではタンパク質グリコシル化に使用される。 しかし、糖尿病性内皮細胞では、高血糖誘発性グリコシル化は、内皮一酸化窒素シンターゼ（eNOS）活性化と血管新生を阻害します。 ポリオール経路では、アルドースレダクターゼはnadphを使用してグルコースをソルビトールに変換する。 ソルビトールはフルクトースおよび3-deoxyglucosoneの高度のglycationの最終生成物(AGEs)の形成のための前駆物質にそれから変えられて得ます。 糖尿病の間に発生するAGEsの過剰産生は、内皮細胞の透過性を高め、eNOS活性を阻害し、凝固系に影響を与え、NADPHオキシダーゼ（NOX）とNF-κ bの両方を活性化するなど、高度な糖化最終生成物（RAGE）の受容体に結合することによって内皮細胞に様々な有害な影響を引き起こす。 糖化経路の間に、解糖中間体は、DNAおよびタンパク質を修飾するメチルグリオキサールに変換される。 この経路の上方制御は、内皮細胞におけるＥＮＯＳ活性の阻害につながる糖尿病性心筋症に関与している。

高血糖および血管内皮透過性

糖尿病では、高血糖は、インスリンレベルおよび/またはインスリン抵抗性の低下によって引き起こされ、血漿中を循環するグルコースの過剰なレベルにつながる。 11.1mmol/Lの上の集中が糖尿病性考慮される一方~5.6そして7mmol/L間の一貫した範囲が付いている血糖レベルはhyperglycemic考慮されます。 興味深いことに、インスリンの中止によって引き起こされる短期的な高血糖は、心不全の有無にかかわらず2型糖尿病患者における心筋収縮期収縮機能の増加と関連している。 ７ｍｍｏｌ／Ｌを超える慢性的な血糖値は、内皮細胞における代謝障害をもたらし、臓器損傷を誘発する可能性がある（図１ ０Ａ）。 2.

内皮細胞における高血糖誘発性代謝障害。 糖尿病の間に、ペントースの隣酸塩細道へのブドウ糖6隣酸塩の記入項目は禁じられます。 これは、NADPHの産生の減少とh2O2の蓄積を引き起こし、糖尿病内皮細胞における酸化ストレスに寄与する

実験的証拠は、高血糖状態が心筋内の内皮細胞層の透過性の増加を促進し、毛細血管密度も減少させることを示している。 糖尿病の間のこの高められた透磁率のための潜在的なメカニズムはジアシルグリセロール(DAG)-PKCシグナル伝達経路の活発化です。 PKCはセリン-トレオニンキナーゼのファミリーである。 のPKCスーパーファミリーに分類でき三亜:古典PKC(cPKC;α β1,β2,γ)新PKC(nPKC;δ,ε,η、θ、μ)、atypical PKC(aPKC:ζ、λ/ι). ＣｐｋｃおよびＮｐｋｃの活性化はＤＡＧ依存性であるが、Ａｐｋｃの活性化はＤＡＧ依存性ではない。 DAG依存性サブファミリー cPKCおよびnPKCは、糖尿病における血管透過性と関連していることが以前に報告されていた。 この経路の活性化は、心臓、網膜、および腎臓を含むいくつかの組織における内皮細胞透過性および白血球接着を増加させることによって、糖尿病 PKCの活性化が内皮細胞透過性の増加につながるメカニズムは不明のままである。 ヒト臍帯静脈内皮細胞（Ｈｕｖｅｃｓ）では，高血糖がＰＫＣによるミオシン軽鎖（ＭＬＣ）のリン酸化をもたらし，これがＶ Ｅ-カドヘリンチロシンのリン酸化と付着接合の破壊を引き起こすことが最近示されている。 内皮タイトジャンクションに関連付けられているタンパク質には、膜貫通、足場、およびシグナリングタンパク質が含まれています。 特に、膜貫通タンパク質オクルジン、トリセルリン、クラウジンファミリー、および接合接着分子は、足場ゾヌラオクルジンタンパク質（ZO−1、-2、および-3）と一緒に、タイトな接合の形成と調節に主要な役割を果たしている。 PKCの高血糖を介した活性化は、酸化ストレスの開発に関与しており、糖尿病や脳虚血を含む多くの血管条件における内皮バリア機能不全を促進するフリーラジカルの過剰な放出を伴っています。

糖尿病誘発性酸化窒素阻害

内皮機能不全のもう一つの特徴は、内皮細胞によって産生される様々な他の血管活性因子とともに、NOの生物学 健康な条件の下で、内皮はvasoconstrictorのプロスタノイド、endothelinおよびangiotensin-IIのようなvasoconstrictorと同様、no、プロスタサイクリンおよびbradykininのようなvasodilatorsを、解放します。endothelial細胞によるvasoconstrictorとvasodilatorsの解放間のバランスバランス冠動脈管の構造を維持するのを助けます。 糖尿病性心筋症の間、収縮因子と弛緩因子の放出との間の不均衡が、図１に示されるように生じる。 3. 糖尿病の状態は、様々な血管収縮剤のアップレギュレーションを引き起こす。 例えば、糖尿病性心臓においてエンドセリン産生の増加が観察されており、これは血管肥大および心筋線維症の増加、糖尿病性心筋症の両方の特徴 重要なことは、血管収縮プロスタグランジンH2（PGH2）、トロンボキサンA2（TXA2）、およびPgf2Aを含む血管収縮プロスタノイドも糖尿病で強化されています。 これらの生成物は、順番に、NAPDHオキシダーゼと4型および5型ホスホジエステラーゼ（PDE4およびPDE5）をアップレギュレートし、ros産生の増加、cAMPおよびcGMPの分解、およ さらに、糖尿病性内皮細胞では、内皮依存性過分極（EDH）の応答障害がある。 内皮を介した血管拡張が主に血管平滑筋細胞におけるEDHによって影響されるより小さな動脈がある。 EDHは細胞膜を過分極させ、細胞内の自由なカルシウムレベルの減少をもたらす閉鎖の電圧作動させたカルシウムチャネルによって管の平滑筋の弛緩

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EC内皮細胞、SMC平滑筋細胞

内皮依存性弛緩に関与する重要な血管活性因子はNOです。 酸素の存在下で、一酸化窒素シンターゼ（NOS）によって触媒される反応において、L-アルギニンおよびNADPHからNOが合成される。 しかし、糖尿病性血管では、このNO依存性血管拡張反応は失われる。 この欠乏症は、ＥＮＯＳの活性または発現の低下によるのではなく、フリーラジカルの増加によるＮＯの不活性化によって引き起こされる可能性がある。 Ｈｕｖｅｃおよびラット心臓内皮細胞をＤ−グルコースで処理すると、活性酸素中間体（Ｒｏｉ）の生成が増加する。 さらに、糖尿病性ラットからの冠状endothelial細胞のmitochondrial ROSの集中の増加があります。 さらに、糖尿病ラットの内皮依存性血管拡張は、抗酸化物質による処理によって復元することができ、スーパーオキシドジスムターゼ（スーパーオキシド陰イオンの特定のスカベンジャー）とSTZ誘発糖尿病ラットやハムスターからの大動脈の治療は、内皮依存性の緩和を強化します。 この証拠は、糖尿病の存在下で内皮機能障害を予防することによって心機能を増強する際の抗酸化物質の役割を示唆している。

酸化ストレスの増加が、テトラヒドロビオプテリン（BH4）の生物学的利用能の低下（bh4の酸化）およびeNOSアンカップリングなど、糖尿病内皮細胞におけるNO NOXは内皮細胞シグナル伝達に関与する酵素である。 それは電子提供者としてNADPHの使用によって極度の酸化物の陰イオン（O2−）に酸素の減少に触媒作用を及ぼします。 高グルコースおよびインスリン抵抗性条件下では，ＮＯＸ活性，したがってスーパーオキシドアニオン産生が増加した。 スーパーオキシドアニオンはNOと反応して過酸化窒化物(ONOO-)を形成する。 過酸化窒化物は、図に記載されているように、eNOSアンカップリングを引き起こす。 4. 過酸化窒化物は、NOS活性に必要な補因子であるBH4の酸化をもたらす。 しかし、いくつかの証拠は、BH4の枯渇が酸化ストレスの期間中のin vivoでの内皮機能不全の主な原因ではないことを示唆している。 BH4補足がsuperoxideの陰イオンの生産を抑制し、内皮のvasodilationを改善するための有効な処置であることが示されていたが、これらの調査の多数は生理学的な集中より100倍大きいbh4の集中とされた。 このように、他のメカニズムが提案されている。 例えば、ペルオキシナイトライトは、eNOSの亜鉛-チオラート中心の酸化を引き起こし、eNOSのアンカップリングをもたらす可能性がある。

eNOSアンカップリングのメカニズム。 糖尿病の間に、hyperglycemiaは反作用の間にNADPHの上で使用するsuperoxideの陰イオン（O2-）に酸素を変えるために責任があるNAD（P）Hのオキシダーゼ（窒素化合物）を活動化させます。 スーパーオキシドはNOと反応して過酸化窒化物(ONOO-)を形成する。 過酸化窒化物は、内皮細胞におけるeNOSアンカップリングの主な原因であると考えられている。 正常な生理学的条件下では、補因子としてBH4を用いて、L-アルギニンおよび酸素からeNOSによってNOが合成される。 しかし、eNOSアンカップリング中に、eNOSは内皮細胞における酸化ストレスにつながる、NOの代わりにスーパーオキシドを生成します。 ペルオキシナイトライトはBH4と反応し、このBH4の損失がeNOSが結合しなくなる主なメカニズムであると考えられている。 しかし、より最近の証拠は、他のメカニズムが関与している可能性があることを示唆している

他のメカニズムは、糖尿病のNO誘導 NOシンターゼの内因性阻害剤、非対称ジメチルアルギニン（ADMA）は、2型糖尿病患者の上昇したレベルで発見されています。 ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ（ＤＤＡＨ）活性の高グルコース誘導障害はＡＤＭＡ蓄積を引き起こし，糖尿病におけるＮＯ発現および内皮血管拡張機能障害の減少に寄与する可能性がある。 糖尿病におけるＡｇｅｓによるＮＯの消光は、血管拡張障害の発症において重要な役割を果たす。

Mito-糖尿病における酸化ストレスとミトコンドリア機能不全

多くの証拠は、心筋代謝が糖尿病で変化し、糖尿病性心筋症に寄与する可能性が高いことを示している。 ミトコンドリアは代謝の中心であり、したがって糖尿病に関連する代謝障害によって影響を受ける可能性が高い。 酸化ストレスは、O2-、NO、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、およびペルオキシナイトライトを含むROSの産生と、反応性中間体を解毒する細胞の能力との間に不均衡がある場合に生じる。 高血糖は、糖尿病性心筋症を含む糖尿病合併症の病因における酸化ストレスの誘導を仲介する。 例えば、高血糖は、酸化的DNA損傷を引き起こす糖尿病性内皮細胞におけるミトコンドリアROSの増加をもたらす。 この損傷は、図１に示すように、ＰＯＬＹＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ−１）経路を活性化する。 DNA損傷に関与する経路である。 その活性化は、NAD+から核タンパク質へのADP-リボース単位の移動を刺激し、その結果、細胞からのNAD+およびATPの枯渇をもたらす。 内皮細胞におけるPARP-1の阻害は、糖尿病によって引き起こされる内皮機能不全を予防することができる。 PARP-1の活性化はまた、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）の阻害をもたらし、解糖中間体の蓄積を引き起こす。 これらの中間体は、ヘキソサミン生合成経路、ポリオール経路、および糖化経路を含むいくつかの異なる経路にシャントされ、そのすべてが高血糖内皮細胞

内皮機能に対するミトコンドリア酸化ストレスの影響。 糖尿病の間に、mitochondrial DNAの損傷を引き起こすmitochondrial酸化圧力の増加があります。 これは、内皮細胞の核におけるＰＡＲＰ−１経路を活性化し、これは、ＤＮＡ損傷に応答して関与していると考えられている。 PARP-1の活性化は、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）、解糖に関与する重要な酵素を阻害することが示されている。 この阻害は、ポリオール経路、ヘキソサミン生合成経路、または糖化経路にシャントされる解糖中間体の蓄積を引き起こす。 これらの経路はすべて内皮機能不全に寄与する。 青色は核を表し、緑色はミトコンドリアを表す

s1p受容体（S1Prs）に結合するスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、内皮細胞における生物学的活性の配列を調節する。 最近、高レベルのグルコースがROS生成を促進し、内皮細胞におけるNOを著しく減少させ、この効果がS1PR1の誘導またはS1PR2の減少のいずれかに この知見は、S1PR1とS1PR2は、高血糖誘発性ROS産生によって引き起こされる内皮機能不全に重要な役割を果たすことを示唆している。

さらに、培養された内皮細胞におけるミトコンドリアROS（mtROS）の高血糖誘発過剰産生は、MNSOD（ミトコンドリア特異的抗酸化物質）とUCP2のアップレギュレーショ 冠動脈疾患と2型糖尿病の両方の患者では、内皮における上昇mtROSレベルは、酸化ストレスに対する保護におけるAMPKの役割をサポートするAMPK活性化の増加 糖尿病マウスの内皮におけるAMPKのアップレギュレーションはまた、内皮機能不全を防ぐことができます。 したがって、ＡＭＰＫは、血糖恒常性、脂質プロファイル、および血圧を改善することによる糖尿病の治療における新規な治療標的であり得る。 これらの知見をまとめると、ROS阻害が糖尿病性心筋症の予防に有益な効果をもたらす可能性があることが示唆された。

糖尿病内皮細胞におけるミトコンドリアの分裂と融合の間にも不均衡があり、これは酸化ストレスの増加に関連している可能性があります。

ミトコンドリアの核分裂は、損傷し、機能不全のミトコンドリアの除去につながる、二つの別々のミトコンドリアにミトコンドリアの分割として定義されています。 ミトコンドリア融合は、代謝変化に応答することができる動的なネットワークの形成を可能にする一つのミトコンドリアに二つ以上のミトコンドリア このバランスは正常なmitochondrial機能を維持する。 ミトコンドリアの核分裂と融合の間の不均衡は、糖尿病における内皮機能不全の発症に寄与する可能性がある。 内皮細胞の高血糖への曝露は、スーパーオキシドアニオン濃度を減少させることによって改善することができるミトコンドリア核分裂の増加をもたらす。 この核分裂は、ミトコンドリア核分裂の活性化因子であるダイナミン関連タンパク質1（DRP1）発現の増加、またはミトコンドリア融合の活性化因子である視神経萎縮1（OPA1）の減少によって引き起こされる可能性がある。 したがって、内皮細胞におけるミトコンドリア機能不全は、内皮機能不全の発症における重要なステップを表す。