テーブル1。 ベースライン特性とトレーニングセットのリスク層別化との関係。

テーブル2。 多変量Cox回帰モデル（トレーニングセット）。図1

図1。 学習セット（A）および検証セット（B）における予後モデルの時間依存ROC曲線。 トレーニング（C）および検証セット（D）における三つの予後群の転移からの全生存。

図2。 トレーニングセットでは1年（A）および3年（B）、検証セットでは1年（C）での患者の生存を予測するための検量線。

リスク層別化と生存

表3

表3。 予後グループのスコアとカットオフポイントの計算。

Discussion

2007年から2018年にかけて当施設で治療された1,022人の患者の現在の分析では、分子サブタイプ（HRおよびHER2ステータス）、MFI、肝外metastasisの部位（脳、肺、骨metastasis）、肝機能検査（総ビリルビン、LDH、およびGAR）がBCLM患者の独立した予後因子であることが示されている。 したがって，予後因子を用いてＢＣＬＭ患者の予後モデルを構築した。

分子サブタイプに関しては、HR陽性は、乳癌の増殖および増殖が依然としてホルモン依存性腫瘍と呼ばれるホルモンによって調節されているこ 同時に、内分泌療法に頻繁にHR陽性の患者に長期存続の利点を持って来ることができる長続きがする効果および少数の不利な反作用を含む利点が 従って、HRの陽性は早いおよび転移性乳癌の好ましい予想を提案する重要な要因とみなされました(1, 3-5, 8-10, 16). HER2増幅と過剰発現は、遠隔metastasisと乳癌関連死のリスクの予測因子であると考えられているが、その後に開発された抗HER2剤は、著しくher2陽性乳癌患者（2、9、17）の生存を改善している。 標的療法の時代に、オランダ南東部での研究では、HER2陰性患者の死亡リスクがher2陽性患者と比較して44％（95％CI1.13-1.83、P=0.003）増加したことがわか 我々の研究では、HR陰性およびHER2陰性患者の死亡リスクは、これらの観察と一致して、HRまたはHER2陽性の対応者と比較して増加した。 通常は24ヶ月以上と定義される短いMFIを有する患者は、予後が悪化していた（3、5、9）。 さらに、de novo MBC患者は、再発MBC患者と比較して有意に良好な予後を有するように見えたが、この差は無病間隔（DFI）またはMFI（9、18、19）の延長とともに徐々に減少した。 Lobbezooら。 MFI≥24ヶ月の患者は有意に短い生存時間を持っていたことがわかった（9.1対29。4ヶ月、p<0.001）はde novo IV期疾患の患者よりも、しかし、MFIが長い患者（>24ヶ月）は同様の予後を有していた（27.9対29.4ヶ月、P=0.73）（9）。 この現象の可能性のある理由は、以前に体系的な治療を受けている再発MBCの患者は、de novo MBCの治療未経験の患者よりも化学療法に抵抗性がある可能性があるが、さらなる調査が保証されていることである（9、18、19）。 この研究は、長いMFIを有する患者の生存時間が有意に悪い転帰を付与する短いMFIを有する患者とde novo MBCと比較して短縮されたことを確認した。

MBCの生存率は転移部位によって有意に異なり、内臓metastasisを有する患者は、非内臓metastasisを有する患者と比較して死亡リスクの増加と関連していた（3-5、9、18）。 さらに、脳転移の存在は、他の転移部位よりも生存に大きな影響を与えた(3, 5, 9, 18). 複数の転移が予後により好ましくない影響を与えたことは驚くべきことではなかった(3, 5, 9, 17, 18). 本解析では，遠隔リンパ節metastasisを除く肝外metastasisは，リンパ節metastasisと比較して肝metastasisが批判的に生命を脅かす因子であるため，生存期間の短縮につながる可能性がある。より高いビリルビン値を有する患者は、その抗酸化および抗炎症特性（を介して部分的にいくつかの疾患のリスクがはるかに低いことに留意すべき 最近の研究はまた、死亡リスクのほぼ40％の減少は、より高い総ビリルビンレベル（と早期乳癌患者の間で示されたことを報告した21）。 しかし、高ビリルビン血症はBCLM患者の予後不良と関連していた（22）。 非転移性乳癌患者の総ビリルビンが比較的高いのとは異なり、BCLM患者の正常（ULN）の上限よりも1.5倍高いビリルビンが重度の肝障害を予測し、薬物中止や肝脳症に寄与する可能性がある。ウォーバーグ効果は、酸素供給が十分であっても好気性解糖に依存するように癌細胞を駆動し、これは正常組織とは対照的に癌代謝の特徴である（23）。 LDHは、嫌気性条件下でピルビン酸塩を乳酸塩に変換する能力のために解糖に不可欠な役割を果たしている（24）。 LDHの規制緩和されたレベルは、以前に複数の腫瘍で報告されていた、より高い腫瘍負担、より悪い治療応答、および予後を反映する可能性がある（21、24-26）。 乳がん患者におけるLDHの予後効果に関するメタアナリシスは、LDHレベルが高いほどOSが不十分で無増悪生存率が得られ、6,102人の患者を対象とした11件の研究が含まれていることを示した(27)。主要な内因性抗酸化物質であるGGTは、前駆体アミノ酸を同化させ、グルタチオン合成に関与します（28）。

腫瘍におけるGGTは、酸化促進抗癌治療を受けた後に細胞がグルタチオンを迅速に補充することを可能にし、したがって、薬物耐性および生存不良（と相関している29）。 興味深いことに、Ｆｅｎｔｉｍａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． GGTの上昇と乳がんリスクの間に有意に正の関係が同定されたことを報告した（30）。 肝臓で合成されたALBは、抗酸化物質、栄養素の輸送体として機能し、その独特の構造特性のためにシグナル経路に関与している（31）。 低アルブミン血症は、通常、進行癌患者で発生し、肝合成障害、異化の増加、および悪液質（を含む様々なメカニズムに起因する21、31）。 低アルブミン血症は、様々な腫瘍の予後不良の独立した指標である(21, 22, 32, 33). 血清アルブミンレベルの低下とは対照的に、肝機能が損なわれると血清GGTレベルが上昇する傾向がある。 したがって、上記の二つのパラメータに基づくGARは、肝臓の予備能力を反映し、予後を予測する利点を有することができる（32、33）。 現在の研究では、異常な肝機能（総ビリルビン、LDH、およびGAR）はすべてOS上の好ましくない予後への影響と相関していた。

123BCLM患者の予後を分析した後、Duan et al. 3つ以上の肝転移を有する患者が2つを運んだことがわかった。多変量解析における<3肝metastasesを有する患者と比較して死亡リスクが26倍増加した（10）。 しかし，本研究における肝metastasisの特徴は差がないと思われた。 この不一致に寄与する2つの潜在的な理由があります。 まず，肝metastasesの分布，数および最大直径は三つのリスク群で有意に異なり，一変量解析における肝metastasesの拡大とともに死亡リスクが増加することを示した。 その後，肝機能異常は肝metastasisの腫よう負荷と密接に関連しており，多変量解析におけるこれらの因子の役割を調整していた。BCLMの設定における予後因子に関する多くの研究が行われている。

BCLMの設定における予後因子に関する多くの研究が行われている。

145BCLM患者の分析は、低アルブミン血症、高齢、およびER陰性が貧しい生存（の独立した予測因子であったことを示した22）。 ギリシャのレジストリ分析は、HR陽性、低い組織学的グレード、肝外metastasisの欠如、および良好なパフォーマンス状態が単変量解析（34）における良好な予後のための有意な予後因子であった同様の結果を得た。 De novo BCLMを有する4,000人以上の患者を含む最近の人口ベースの研究では、人口統計学的および社会経済的要因、病理学的グレード、肝外metastasisの総数、治療、および分子サブタイプが全生存に有意に影響を与えるパラメータとして同定されている（17）。 Regierer et al. HR状態、MFI、および転移部位に基づいてMBCの予後スコアを開発し、予後を予測し、最適な治療を個別化し、内部および外部で検証した（5）。 残念なことに、HER2の状態は予後スコアに含まれていなかったため、その適用性が制限されました。 4つの単純な臨床パラメータを統合したBCBM患者の修正された乳房GPAは、生存を予測する上で直接的な役割を果たしたが、BCLM患者には適用できなかった（7）。 我々の知る限りでは、BCLM患者のためのこれらの予後因子を統合する予後モデルはないので、我々のモデルは実用的に理にかなっています。この研究にはいくつかの制限もありました。

私たちの予後モデルは、内部および外部で検証されたが、まず、単一のセンターとレトロスペクティブ研究は必然的に選択バイアスをもたらした。 第二に、疾患経過後に肝metastasisを発症した患者を除外し、これらの患者を評価することができなかった。 第三に、パフォーマンスの状態と治療に関する詳細な情報は、この研究では利用できませんでした。

結論

これらの制限にもかかわらず、この研究は、シンプルで信頼性の高い予後モデルを提供することができます。 我々の研究の主な利点は、BCLM患者の大規模なサンプルに基づいて臨床現場で容易にアクセスできるパラメータの組み込みです。 次世代配列決定法による腫瘍の絶妙な分類とは別に、我々のモデルは、異なる予後を有するサブグループを同定し、その後の治療を導くのに役立つ可能性

データ可用性声明

研究で提示された元の貢献は、記事/補足資料に含まれており、さらに問い合わせは、対応する著者/sに向けることができます。

倫理声明

本研究は、FUSCCの独立した倫理委員会によって承認されました。 患者/参加者は、この研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供した。

著者の貢献

LJは研究を提案しました。 XZとYGはデータを収集しました。 LJとLFはデータを分析し、最初の草案を書いた。 ZWはこの原稿を批判的にレビューした。 すべての著者は記事に貢献し、提出されたバージョンを承認しました。

利益相反

著者らは、この研究は、潜在的な利益相反と解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言し

謝辞

データ分析を実行するためのLei Chengを承認します。

補足資料

略語

BCLM、肝metastasisを伴う乳癌;Fuscc、復旦大学上海癌センター; RO受容体;her2、ヒト表皮成長因子受容体2;CT、コンピュータ断層撮影;MRI、磁気共鳴イメージング;ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ;AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ;ALP、アルカリホスファターゼ;LDH,乳酸デヒドロゲナーゼ;gar,γ-グルタミルトランスフェラーゼ対アルブミン比; GGT,γ-グルタミルトランスフェラーゼ;ALB,アルブミン;CTCAE,有害事象のための一般的な用語基準;ULN,正常の上限.