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非虚血性心筋症のための細胞療法

現在、非虚血性拡張型心筋症(NICM)は、すべての心臓移植手順の50%を占め、 虚血性心不全(IHF)患者と比較すると,NICMdemonstrate患者は細胞療法に対してより良好な臨床応答を示し,この患者集団に対する潜在的な新規有望な治療アプローチを提供することを提案した。

慢性心不全は、世界的に最も重要な医療問題の一つを表しています。 心不全の診断後の生存率は改善しているが、全体的な死亡率は高いままである。1近年、心不全管理のためのいくつかの新しいアプローチが臨床試験で試験されており、細胞療法は潜在的に有望な治療法の一つを表しています。

慢性心不全における細胞療法の臨床試験の大部分は、IHF患者に焦点を当ててきました。 このコホートでは、初期の試験では、細胞療法後の臨床的利益と左心室機能の改善が示されたが、その後の大規模な試験ではこれらの知見を確認することができなかった。 さらに、IHFにおける38のランダム化比較試験の最近のメタ分析は、骨髄由来細胞による治療が死亡率を低下させ、左心室駆出率(LVEF)を改善するという質の低2一貫性のない結果の理由はあまり定義されていませんが、心筋に対する潜在的な有益な効果にもかかわらず、細胞療法はアテローム性動脈硬化症の進行に影響を与えず、IHF患者におけるこのアプローチの臨床的有効性を制限する可能性があるという事実によって部分的に説明することができます。この10年間で、NICMは高度な心不全の主要な原因となっており、すべての心臓移植の50%を占めています。>1これらの傾向は、NICM患者が、細胞療法を含む代替治療モダリティを特に必要とする心不全患者の最大の亜集団を表す可能性があることを示している。 NICMの病気の進行は特定の肉腫およびcytoskeletal蛋白質間の相互作用に起因すると考えられます。 筋細胞の変化に加えて、NICM患者はまた、欠陥のある血管新生および血管形成および血管形成の障害を示す。3しかし、IHF患者と比較した場合、NICM患者は、より少ない経壁関与と心筋瘢痕の有意に少ない量を表示します。4最近の証拠は、NICM患者の基礎疾患プロセスは可逆的であり、最近心不全が発症したNICM患者の25%以上が、左心室機能の自発的回復を伴う比較的良性の経過を有することを示唆している。5さらに、NICMでは、心外膜冠状血管は正常であり、細胞治療の唯一の標的は心筋機能不全であり、IHFおよびNICM患者における細胞治療に対する臨床応答の違いの重要な基礎となるメカニズムを表す可能性がある。

これまで、NICMにおける細胞療法の効果を調査する臨床試験は比較的不足している。

これまでのところ、NICMにおける細胞療法の効果を調 しかし、IHF患者の試験とは対照的に、これらの試験の結果は、試験のエンドポイント、細胞型、および細胞送達のモードの選択にかかわらず、一貫して陽性でp>

テーブル。 非虚血性拡張型心筋症における細胞療法の臨床試験

研究 いいえ。 Th> 患者のタイプ 配信ルート フォローアップ、mo プライマリエンドポイントに達しました LVEF Change,% LVEF Change,% LVEF Change,% LVEF Change,% LVEF Change,%
topcare-Dcm6 33 bmc bmc 1″rowspan=”1″>ic 3 はい +3。2
ABCD7 85 BMC IC 28 28 28 28 28 28 はい +5.9
bocchi et AL8 bocchi et AL8 22 bmc bmc ic 15 はい +8。8
Vrtovecら9 110 CD34+ IC VRTOVECら9 CD34+ IC IC IC はい +5.7
vrtovec ET al10 vrtovec ET al10 40 vrtovec ET al10 vrtovec ET al10 vrtovec ET al10 Te,Ic 6 はい +8。1
再生-DCM11 60 BMC IC 3td> はい +5.4
ポセイドン-dcm12 37 ポセイドン-dcm12 ポセイドン-dcm12 ポセイドン-dcm12 ポセイドン-dcm12 msc te 12 はい +8。0

ABCD indicates autologous bone marrow cells in dilated cardiomyopathy; BMC, bone marrow-derived cells; IC, intracoronary; LVEF, left ventricular ejection fraction; MSC, mesenchymal cells; POSEIDON-DCM, Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis in Dilated Cardiomyopathy; REGENERATE-DCM, Randomized Trial of Combination Cytokine and Adult Autologous Bone Marrow Progenitor Cell Administration in Patients with Non-ischaemic Dilated Cardiomyopathy; TE, transendocardial; そしてTOPCARE-DCM、前駆細胞の移植および非虚血性拡張型心筋症の患者の機能再生の強化のパイロット試験。

最初の試験の一つは、TOPCARE-DCM試験(非虚血性拡張型心筋症患者における前駆細胞の移植および機能再生増強パイロット試験)であり、6はNICM患者33人に骨髄由来細胞の冠動脈内注入が行われた。 3ヶ月で、LVEFの増加を伴って、ターゲットエリアの地域壁運動の改善があった。 NT-probnp(n末端pro-B型ナトリウム利尿ペプチド)血清レベルは治療後最初の年以内に有意に減少した。 ABCD試験(拡張型心筋症における自己骨髄細胞)7には、冠動脈洞を介して選択されていない骨髄由来細胞を受けた治療群、または医学的治療で治療された対照群のいずれかに無作為化されたNICM患者85人が含まれていた。 28ヶ月の平均フォローアップ時間の間に、治療群におけるLVEFの有意な改善があり、収縮末期容積の付随する減少があった。 同様の結果は、22人の患者がランダムにG-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)投与または骨髄由来細胞の冠動脈内注入に続いてG-CSF刺激のいずれかを受けた終 治療後1ヶ月で、幹細胞注入を受けた患者は、LVEF、最大酸素消費量、ニューヨーク心臓協会機能クラス、および生活の質の改善を示した。

パイロット試験の有望な結果に基づいて、私たちのグループは、NICM患者における細胞療法の長期的な効果を調査する最初の前向き、無作為化、オープンラ9我々は、幹細胞群(n=55)または対照群(n=55)にランダムに割り当てられた110人の患者を登録した。 幹細胞群では、末梢血CD34+細胞は、G-CSFによって動員され、アフェレーシスを介して収集され、標的心筋セグメントを供給する冠動脈に注入された。 5年で、幹細胞療法はLVEFの増加、6分の歩行距離の増加、およびNT-proBNPの減少と関連していた。 本試験では、冠動脈内CD34+細胞療法に対する応答は心筋細胞保持の程度に依存していたため、心内膜注射を用いて細胞保持率を改善することが優れた臨床改善につながるかどうかを調べるフォローアップ研究を行った。NICMを有する10人の40人の患者のうち、20人は冠動脈内注射を受けるために無作為化され、20人は心内膜CD34+細胞療法を受けた。 6ヶ月で、LVEFは両方のグループで改善したが、改善は心内膜群でより顕著であった。 同じパターンは、6分の徒歩テスト距離とNT-proBNPのために観察されました。

NICM(REGENERATE-DCM)を60人の患者に登録したG-CSFと冠動脈内細胞療法を組み合わせたより最近の無作為化プラセボ対照試験では、11細胞治療後3ヶ月で心機能、症状、およ 最後に、ポセイドン-DCM試験(拡張型心筋症における新筋形成に対する経皮的幹細胞注入送達効果)において、著者らは12NICM患者37人において、自己対同種骨髄由来間葉系細胞の無作為化比較を行った。 LVEFは両群で増加し,同種細胞療法では改善がより顕著であった。 運動能力と生活の質の変化についても同じことが当てはまり、同種細胞療法がNICMにおける細胞療法の効力を高める新しい機会を提供する可能性がまとめると、これらの試験の結果は、IHF患者と比較して、NICMにおける細胞療法による治療効果の程度がより顕著であり、より長く持続する可能性がある この仮説とは対照的に、Ixmyelocel-T試験の結果は、IHF患者における細胞治療後12ヶ月で有意な改善を示したが、NICMでは有意な改善を示さなかった。13しかし、対照群と比較すると有意ではないが、NICM患者は、ニューヨーク心臓協会クラスの絶対的な減少および細胞治療後の運動能力の増加を示し、これはIHF これにより、NICM群におけるixmyelocel-Tの利点を評価する可能性は、対照群の有意な改善のために制限されている可能性があると結論づけられた。

IHFのデータよりもかさばるが、これらの知見は、細胞療法がNICMにおける潜在的に有益な治療モダリティを表す可能性があり、将来的には、この分野での大規模な研究は、慢性心不全患者のこの亜集団にもっと焦点を当てるべきであることを示唆している。 興味深いことに、NICMの最近の研究では、細胞療法が拡張期特性に影響を及ぼし、右心室機能の改善につながる可能性があることも実証されています14。まとめると、これらのデータは、NICMにおける細胞療法の治療効果が、幹細胞研究の有効な終点として繰り返し疑問視されているLVEFの唯一の変化を超えて したがって、NICMにおける細胞療法の影響をよりよく理解するためには、将来的にいくつかの複合エンドポイントを分析する必要があります。

課題にもかかわらず、細胞療法は、現在比較的限られた治療選択肢に直面しているNICM患者の増加する人口のための有望な治療戦略を提供するよう 進行中および将来の臨床試験の結果は、疾患進行のメカニズムに関するより多くの洞察を提供し、NICMにおける細胞療法の効果が、より強力な幹細胞型または反復投与戦略の使用によってさらに強化されるかどうかをよりよく定義する。

資金源

この研究は、スロベニアの研究機関grant Noによってサポートされていました。 郵便番号はj3-7312-0381。

開示

なし。

脚注

この記事で表現されている意見は、必ずしも編集者またはアメリカ心臓協会の意見ではありません。

Bojan Vrtovec、MD、PhD、心臓病学科、高度心不全および移植センター、リュブリャナ大学医療センター、Zaloska7、MC SI-1000リュブリャナ、スロベニアへの対応。 電子メール、
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