소개

의 약 25%를 초기 유방암 환자 여전히 지역의 재발하고 개발 distant metastases 적극적인 치료 후(1),거의 10%의 환자에 있는 단계 IV 에서 질병의 초기 진단에서 개발해 세계로 불리는 de novo 전이성 유방암(MBC)(2). 치료 진전에도 불구하고 MBC 는 치료가 불가능하며 MBC 환자의 최대 70-80%가 5 년 이내에 암으로 사망합니다(2). 결과적으로의 이질성의 MBC,여러 전조 모형에 기반한 예후 요인이나 점수는 개발을 예측하는 자신의 임상 결과와 직접적인 임상 적절한 치료 결정(3-5). 또한,다양한도 있의 전조 모형에 대한 유방암으로 두뇌로 전이(BCBM)에 대한 임상의들을 정확하게 예측하고 생존에서는 이러한 환자(6,7).

유방암은 신체의 어느 곳에서나 전이 될 수 있지만 주로 폐,뼈,간,비 액와 림프절 및 뇌로 전이됩니다(8). 특히,간 전이(LM)뿐만 아니라 일반적인 전이성이 있지만 또한과 관련된 크게 증가 죽음의 위험과 유사한 뇌 전이고,disproportionally 높은 사망률에 비해 폐 또는 bone metastases(5,8). 로 예후 등급 평가(GPA)은 널리 받아들여서 BCBM 환자,상기 전조 모형을 자극하는 우리에게 제안하는 실용적인 모델에 대한 bclm 을 위해(3-7). 우리의 목표를 구성하는 믿을 수 있고 사용자 친화적 전조를 위한 모델 bclm 을 위해 평가의 일치과 정확성을 검증함으로써 그것이 내부 및 외부. 예후 모델은 임상의가 BCLM 환자의 사망 위험을 추정하고 최적의 치료법을 선택하는 데 도움이 될 수 있습니다.

환자 및 방법

환자의 선택

현재의 연구에 의해 승인되었 독립적인 윤리 위원회의 FUSCC. 2007 년 1 월부터 2018 년 12 월까지 FUSCC 에서 진단 된 연속 MBC 환자가 확인되었습니다(n=9,062). 자격 기준은 다음과 같습니다: (1)조직학으로 확인되는 유방암,(2)여성 환자,(3)간의 첫 번째 사이트로 전이성 질병에서 하나 de novo 전이성 또는 재발성 유방암,그리고(4)완전한 상세한 기록합니다. 양측 성 유방암,다른 침윤성 신 생물 또는 알려지지 않은 추적 관찰을받은 환자는 제외되었다. 마지막으로,추가 분석을 위해 선택된 1,022 명의 적격 환자가있었습니다. 선택의 전체 단계는 그림 S1 에 나와 있습니다.

변수를 연구하고 컷오프 값의 선택

다음 임상 병리학 변수에 대한 정보를 수집했습니다: 연령,분자의 특수형,치료 전에 정보(술 및 조직의 화학요법),MFI,사이트의 간외 전이(brain,lung,뼈,림프절),적 특성 간의 전이(배포,번호,최대 직경),헤모글로빈(HB),간기능검사,그리고 생존 시간입니다. 분자 아형은 호르몬 수용체(HR)및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)상태를 포함했다. 우리는 mfi 를 원발성 유방암 진단 날짜와 첫 번째 먼 전이 날짜 사이의 간격으로 정의했습니다. 이 연구에서 사용 된 MFI 의 컷오프 포인트는 참고 문헌(9)에 따라 3 개월과 24 개월이었다. 따라서 환자는 de novo MBC 환자(MFI<3 개월),짧은 MFI(≤24 개월)환자 및 긴 MFI>24 개월. 먼 림프절 전이는 동측 액와,상 쇄골,내측 림프절 또는 내부 유선 림프절 중 전이로 정의되었다. LM 의 진단은 방사선 영상 또는 병리학 적 증거에 근거했다. 적 특성 간의 전이었다는 평가의 도움으로 복 컴퓨터 단층 촬영(CT),자기공명영상(MRI),또는 외과적 절체합니다. 간기능검사한 분석에서는 현재 연구,포함하여 총 빌리루빈,알라닌 aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST),알칼리성 인산(ALP),lactate dehydrogenase(을 알아낼),그리고 γ-glutamyl 전이 알부민 비율(GAR). Lm 진단 후 1 주일 이내에 실험실 검사를 위해 혈액 샘플을 채취했습니다. 간 전이 및 LDH 의 분포,수 또는 최대 직경의 분류는 다른 연구(10-13)를 기반으로 하였다. 구분한 값 HB,total bilirubin,ALT,AST,그리고 높은 산에 따라 결정되었는 일반적인 용어를 기준에 대한 부작용(CTCAE)기 때문에 적당한 또는 초고속 무선 인터넷을 무료로 이상에서 헤모글로빈 레벨 또는 간 기능에 영향을 줄 수 있는 치료 선택(14)입니다. GAR 의 값은 serumy-glutamyl transferase(GGT,U/L)수준과 혈청 알부민(ALB g/L)수준 사이의 간단한 비율로 정의되었다. 전이 당시부터 OS 는 lm 의 진단 일로부터 어떤 원인에 대해서도 사망까지 측정되었다. 마지막 추적 관찰 기간은 2019 년 11 월이었고 중간 추적 관찰 시간은 18.63 개월이었다. 환자가 추적 관찰을 잃은 경우 추적 관찰 마지막 날에 검열되었다.

통계 분석

환자를 7:3 의 비율로 설정된 훈련(2007-2016,n=715)및 검증(2016-2018,n=307)으로 나누었다. GAR 에 대한 최적의 컷오프 값은 Youden 지수 및 수신기 작동 특성 곡선(ROC)분석(그림 S2)의 계산에 의해 선택되었습니다. 피어슨 카이 제곱 테스트 또는 피셔의 정확한 테스트는 범주 형 변수 간의 비교를 위해 활용되었습니다. 후 향적 선택 방법을 사용한 콕스 비례 위험 회귀 모델은 다변량 분석 및 위험 비율 계산에 사용되었습니다. 회귀 계수를 다 변수 회귀 분석을 통해 계산 한 다음 10 을 곱하고 반올림하여 최종 예후 점수를 나타냅니다. 부트 스트래핑은 내부 유효성 검사에 사용되었습니다. 그런 다음 시간에 따라 ROC 곡선 구경측정 플래를 평가하는 데 사용되는 차별과정의 이 예후 모델에서 검증을 설정합니다. 위험 그룹의 컷오프 값은 X-타일 플롯(15)에 의해 결정되었습니다. 생존 분석은 Kaplan-Meier 생존 곡선을 사용하여 수행되었으며 생존 곡선을 비교하기 위해 로그 순위 테스트를 사용했습니다. 모든 P-값은 양면이었고 p<0.05 의 값은 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 통계 분석은 SPSS 소프트웨어(SPSS20,Chicago,IL,USA)및 R 소프트웨어 버전 4.0.1 을 사용하여 수행되었습니다.

결과

특성과 관계와 함께 위험 계층

의 총 1,022 환자에서 선택한 이 학문으로 나누어 교육(n=715)및 유효성 검사(n=307)설정합니다. 임상 병리학 적 특성에 대한 설명은 표 1 과 표 S1 에 나와있다. 훈련 그룹에는 de novo MBC 진단을받은 126 명의 환자(17.6%)와 재발 성 MBC 를 가진 589 명의 환자(82.4%)가 있었으며 그 중 297 명의 환자(50.4%)는 짧은 MFI 를,292 명의 환자(49.6%)는 긴 MFI 를 가졌다. LM 진단시 평균 연령은 617 명의 환자(86 명)로 50 세(범위 21-87)였다.3%)60 세 미만. 이 환자들 중 HR 양성 및 HER2 양성 환자의 비율은 각각 62.2 및 38.0%였다. 사이 재발하는 MBC 환자에,거의 모든 환자를 수술에 기본 종양(584,99.2%)을 받았(신)보조 화학요법(569,96.6%). 패턴의 먼 전이 보여주는 가장 일반적인 사이트의 간외 전이었 뼈(42.7%)뒤에 먼 림프절(36.1%),lung(25.6%),뇌(2.9%). 간 전이었을 특징으로 확산 유통 및 소 혹,대부분의 여러(≥3metastases,77.3%)지만 작은 혹(≤3cm,59.4%)및 관련된 오른쪽과 왼쪽부(74.4%). LM 의 초기 단계에서 간 기능은 다양한 정도로 손상되었지만 일반적으로 경미했습니다. 의 상승을 알아낼(36.1%)및 GAR(35.9%)을 것 같았 민감한 간기능 장애 표시등,중등도 또는 위에서 이상 HB(2.9%),total bilirubin(2.7%),ALT(3.6%),AST(9.5%),고 ALP(3.9%)수준에 따라 기타 CTCAE. 에 비해 위험도가 낮은 그룹,중간에 위험이 높은 그룹과 함께 제시하는 더 높은 비율의 시간 및 HER2 부정적 짧은 MFI,간외 전이,간 전이 종양 로드에서 이상의 헤모글로빈 레벨 또는 간 기능을(모든 Ps≤0.001)제안,이러한 요소에 영향을 미칠 수 있는 예후의 bclm 을 위해.

전조 모델과 유효성 검사

에서는 다변량 콕스 회귀분석 모형,분자의 특수형(HR 및 HER2status),MFI,사이트의 간외 전이(두뇌,폐암,및 뼈 전이),간기능검사(total bilirubin,을 알아낼고 가르)에 관련된 OS(표 2). 특히,죽음의 위험 HR 부(HR1.740,95%CI1.424–2.127,P<0.001)HER2 부(HR1.615,95%CI1.316–1.983,P<0.001)환자에 비해 증가하여 시간 또는 HER2 긍정적 대응. 의 길이 MFI 또한 상당한 영향을 미쳤의 생존에 bclm 을 위해 환자 및 환자의 생존과 긴 MFI(HR1.612,95%CI1.195–2.174,P<0.001)단축과 비교하여 환자 de novo MBC,환자 단 MFI(HR2.563,95%CI1.904–3.449,P<0.001) 했다 두 배 이상 죽음의 위험 상대습니다. 또한,존재의 간외 전이(두뇌,폐암,및 뼈 전이)그리고 간 기능 이상(총 빌리루빈,을 알아낼 및 GAR)모든 상관으로 불리한 전조에 미치는 영향 OS. 이 전조 모델 영역에서 curve(AUC)시간 종속 ROC 에서 1 년 OS0.78 에서 훈련을 설정하고 0.80 에서 검증 설정을 나타내는 이 모델은 차별(그림 1). 부트 스트래핑 방법은 훈련 세트에서 우리의 예후 모델의 안정성을 확인하는 데 사용되었으며 최종 결과는 다소 견고했습니다(표 S2). 검증 세트의 1 년 OS 뿐만 아니라 훈련 세트의 1 년 및 3 년 OS 에 대한 예후 모델의 교정 곡선은 양호한 일치 성을 나타냈다(그림 2).

위험 계층화와 생존

토론

현재의 분석 1,022 환자 치료에 우리의 기관은 2007 년에서 2018 년,우리는 분자의 특수형(HR 및 HER2status),MFI,사이트의 간외 전이(두뇌,폐암,및 뼈 전이),간기능검사(total bilirubin,을 알아낼 및 GAR)었 독립적인 예후 요인의 bclm 을 위해 환자입니다. 따라서,bclm 환자에 대한 예후 모델은 예후 인자를 사용하여 구축되었다.

과 관련하여 분자의 특수형,HR 긍정적인을 나타낼 수 있는 유방암의 성장 및 증식은 아직 규제되는 호르몬에 의해,호르몬에 의존하는 종양입니다. 동시에,내분비 치료는 혜택을 포함하여 몇 가지 이상 반응하고 오래 지속되는 영향을 끼칠 수 있는 종종 가지고 장기적인 생존의 혜택을 HR-긍정적인 환자입니다. 따라서 HR 양성은 초기 및 전이성 유방암에서 유리한 예후를 시사하는 중요한 요인으로 간주되어왔다(1, 3-5, 8-10, 16). 지만 HER2 증폭과 overexpression 것으로 간주됩의 예측의 위험 먼 전이고 유방암과 관련 죽음 이후에 개발 anti-HER2 에이전트가 현저히 향상된 생존의 HER2-긍정적인 유방암 환자(2,9,17). 에서 시대의 표적 치료에서 연구,네덜란드 남동부 발견되는 사망의 위험 HER2-부정적인 환자는 증가하였 44%(95%CI1.13–1.83,P=0.003)에 비해 HER2 긍정적인 환자(9)입니다. 우리의 연구에서 HR 음성 및 HER2 음성 환자의 사망 위험은 hr 또는 HER2 양성 대응 물에 비해 증가했으며,이러한 관찰과 일치했다. 일반적으로≤24 개월로 정의 된 짧은 MFI 를 가진 환자는 예후가 더 나빴습니다(3,5,9). 또한,de novo MBC 환자들 보다 훨씬 더 나은 예후 상대적인 재발 MBC 환자에 있지만 이러한 차이 점차 감소로의 확장 무병 간격(DFI)또는 MFI(9,18,19). Lobbezoo 외. MFI≤24 개월 환자는 생존 시간이 유의하게 짧았다는 것을 발견했다(9.1 대 29.4 개월,P<0.001)보다 그 de novo 단계 IV 질병,하지만 환자들과 긴 MFI(>24 개월)비슷한 예후(27.9 대 29.4 개월,P=0.73)(9)입니다. 가능한 이유로 이러한 현상은 환자가 relapsed MBC 이전에 겪고 체계적인 치료 될 수있다 더 많은 저항하는 화학요법상 요법-치졸한 환자 de novo MBC,그러나 추가 조사를 보증(9,18,19). 이 연구는 긴 MFI 를 가진 환자의 생존 시간이 짧은 MFI 를 가진 환자와 de novo MBC 와 비교하여 상당히 더 나쁜 결과를 초래한다는 것을 확인했다.

MBC 생존에 크게 달랐에 따라 전이성이트 및 가진 환자 내장의 전이와 관련이 있었의 위험을 증가에 비해 사망률과 그들 non-내 전이(3-5,9,18). 더욱이,뇌 전이의 존재는 다른 전이 부위보다 생존에 더 큰 영향을 미쳤다(3, 5, 9, 18). 여러 전이가 예후에 더 불리한 영향을 미친다는 것은 놀라운 일이 아니 었습니다(3, 5, 9, 17, 18). 이 분석에서 간외 전이를 제외하고,먼 림프절 전이 이어질 수 있는 단축된 생존,아마 때문에 간 전이었다으로 생명을 위협하는 요인과 비교해 림프절 전이.

주목해야한다는 환자들과 함께 높은 bilirubin 했다 훨씬 낮은 위험에 대한 여러 질병에서 일을 통해 그것의 산화 방지제 및 항염증성(20). 최근 학문은 또한 보고 그 거의 40%감면 죽음의 위험을 표시했다 사이에서 초기에는 유방암 환자는 더 높은 전체 빌리루빈 레벨(21). 그러나 고 빌리루빈 혈증은 BCLM 환자들 사이에서 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있었다(22). 가능성과는 달리,상대적으로 더 높은 전체 빌리루빈 사이에서 비 전이성 유방암 환자 발생 빌리루빈의 1.5 배 이상의 상한 normal(ULN)중 bclm 을 위해 환자를 예측하고 심각한 간 부상이고,따라서에 기여하는 약물 중단 또는 간성 뇌증.

바르 부르는 효과 드라이브 암세포에 의존하는 호기성 분해에도 경우 산소 공급에 충분하는 특징이 암의 대사에 대비하여 정상 조직(23). LDH 는 혐기성 조건(24)동안 피루 베이트를 락 테이트로 전환시키는 능력으로 인해 당분 해에서 없어서는 안될 역할을합니다. 규제 완화의 수준을 알아낼 수 있는 반사 높은 종양을 부담이,가난한 치료에 반응,예후,이전에에서보고 여러 종양(21,24-26). 메타-분석에서는 전조의 효과를 알아낼 유방암 환자에서 보여주는 더 높을 알아낼 수준 결과에 만족스럽지 못하 OS 고 무료 진행 생존을 포함한 11 관련 연구 6,102 환자(27).

ggt,주요 내인성 산화 방지제는 전구체 아미노산을 동화시키고 글루타티온 합성에 포함시킨다(28). GGT 에서 종양 세포할 수 있습을 신속하게 보충 글루타티온을 받은 후 프로 산화 항암제 치료하고,따라서,상관관계와 약물의 저항과 가난한 생존(29). 흥미롭게도,Fentiman et al. 상승 된 GGT 와 유방암 위험 사이에 유의하게 긍정적 인 관계가 확인되었다고보고했다(30). 간에서 합성 된 ALB 는 항산화 제,영양소의 수송 체로서 기능하며 독특한 구조적 특성으로 인해 신호 경로에 참여합니다(31). 민 일반적으로 발생하에서 고급 암 환자에 기인한 다양한 메커니즘을 포함하여,장애인 간의 합성,증가하는 이화,그리고 소모(21,31). 저 알부민 혈증은 다양한 종양의 예후가 좋지 않다는 독립적 인 지표입니다(21, 22, 32, 33). 혈청 알부민 수치가 감소하는 것과는 대조적으로,간 기능이 손상 될 때 혈청 GGT 수치가 상승하는 경향이있다. 따라서,GAR 에 기초 위에 두 개의 매개변수를 장점을 가질 수 있을 반영하여 간실 수 있는 능력을 예측하고 예후(32,33). 현재 연구에서 비정상적인 간 기능(총 빌리루빈,LDH 및 GAR)은 모두 OS 에 대한 불리한 예후 영향과 상관 관계가 있었다.

123 명의 BCLM 환자의 예후를 분석 한 후,Duan et al. 3 개 이상의 간 전이가있는 환자가 2 명을 수행 한 것으로 나타났습니다.다변량 분석에서<3 간 전이가있는 환자와 비교하여 사망 위험이 26 배 증가했습니다(10). 그러나이 연구에서 간 전이의 특성은 아무런 차이가없는 것으로 나타났다. 이 불일치에 기여하는 두 가지 잠재적 인 이유가 있습니다. 첫째로,배포,번호,최대 직경 간의 전이었에 상당히 다른 세 개의 그룹을 나타내는,위의 사망률 증가의 확장과 함께 간이 변량 분석합니다. 그 후,비정상적인 간 기능이었다 밀접하게 관련하여 종양의 하중 전이 간 조정,의 역할에서 이러한 요소는 다변량 분석합니다.

BCLM 의 설정에서 예후 인자에 대한 많은 연구가있었습니다. 145 명의 BCLM 환자를 분석 한 결과 저 알부민 혈증,노년기 및 ER 부정성이 빈약 한 생존에 대한 독립적 인 예측 인자임을 보여 주었다(22). 그리스 레지스트리 분석 얻은 유사한 결과,어떤에서 HR 양성,낮은 조직학 급료,부재의 간외 전이,그리고 좋은 성능의 상태가 상당한 예후 요인을 위한 호의를 베푸는 예후에 일변량 분석(34). 최근의 인구를 기반 연구를 포함하여 4,000 명 이상의 환자 de novo bclm 을 위해 식별된 인구통계와 사회경제적 요인,병리학적인 급료,총수의 간외 전이,치료,분자의 특수형으로 영향을 미치는 매개변수는 전체 생존에 크게(17). Regierer 등. 개발 전조에 대한 점수를 MBC 에 따라 HR 상태,MFI,사이트의 전이가 예측하기들의 예와 개성을 뚜렷 최적의 치료하는 검증되었으로 내부와 외부에서(5). 불행히도 HER2 상태는 예후 점수에 포함되지 않았으므로 적용 가능성을 제한했습니다. 수정된 유 GPA 에 대한 BCBM 환자들을 통합하는 네 가지 간단한 임상 매개 변수했다 즉각적인 역할을 예측하고 자신의 생존 하였는 적용되지 않습 bclm 을 위해 환자(7)입니다. 우리의 지식이 없 예후 모델에는 통합 이러한 예후 요인에 대한 bclm 을 위해 환자,그래서 우리의 모델은 실용적인 감각이다.

또한이 연구에는 몇 가지 한계가있었습니다. 첫 번째 단일 센터 및 회고전 연구에 필연적으로 결과에서 선택 편견이 있지만 우리의 전조 모델 검증되었으로 내부와 외부에서. 둘째,나중에 질병 과정에서 간 전이를 일으킨 환자는 제외되어 우리가이 환자들을 평가할 수 없었습니다. 셋째,성과 상태 및 치료에 대한 자세한 정보는이 연구에서 이용 가능하지 않았다.

결론

이러한 제한에도 불구하고,이 연구를 제공할 수 있는 간단하고 신뢰할 수 있는 전조 모델입니다. 주요 이점의 우리의 연구는 법인의 매개 변수를 쉽게 접근할 수 있는 임상 연습에서 기초하여 큰 샘플의 bclm 을 위해 환자입니다. 고객께서는 절묘한 분류의 종양에 따라 차세대 시퀀싱 방법은,우리 모델을 파악하는 데 도움이 될 수 있습 하위 그룹으로 다른 예 후 및 가이드 이후의 치료입니다.

데이터 가용성 문

원래의 기여금에서 제시된 연구에 포함되어 있는 문서를/보충 자료,한 문의는 감독이 될 수 있습니다 해당 저자/s.

윤리 문

현재의 연구에 의해 승인되었 독립적인 윤리 위원회의 FUSCC. 환자/참가자는이 연구에 참여하기 위해 서면 정보에 입각 한 동의를 제공했습니다.

저자 기여

LJ 는 연구를 제안했다. XZ 와 YG 는 데이터를 수집했습니다. LJ 와 LF 는 데이터를 분석하고 첫 번째 초안을 작성했습니다. ZW 는 원고를 비판적으로 검토했습니다. 모든 저자는 기사에 기여하고 제출 된 버전을 승인했습니다.

이해의 충돌

저자가 선언하는 연구가 수행되었의 부재에서 어떠한 상업 또는 금융 서비스를 제공하는 것으로 해석될 수 있는 잠재적인 이해의 충돌.

승인

우리는 데이터 분석을 수행하기위한 Lei Cheng 을 인정합니다.

보충 자료

약어

bclm 을 위해,유방암으로 간 전이;FUSCC 푸단대학교,상하이 암센터; ROC receiver 운영 체제 특성 곡선;MFI,전이-무료 간격,시간,위험 비율;CI,신뢰구간;OS,전반적인 생존;MBC,전이성 유방암;BCBM,유방암으로 두뇌 전이;LM,간 전이;GPA,예후 등급 평가,HB,헤모글로빈;HR,호르몬 수용체;HER2,인간적인 표피 성장 인자 수용체 2;CT,전산화 단층 촬영;MRI,자기 공명 화상 진찰;ALT,알라닌 aminotransferase;AST,aspartate aminotransferase;높은 산,알칼리 phosphatase;을 알아낼, lactate dehydrogenase;GAR,γ-glutamyl 전이하는 민율; GGT,γ-글루 타밀 트랜스퍼 라제;ALB,알부민;CTCAE,부작용에 대한 일반적인 용어 기준;ULN,정상 상한선.