acizii grași Omega-3 sunt necesari pentru sănătatea normală, în special pentru dezvoltarea și funcționarea creierului . Lucrările anterioare au arătat că o dietă bogată în fructe de mare a fost asociată cu rate scăzute de boli coronariene și tulburări autoimune în eschimoșii din Groenlanda, care a fost în general atribuită aportului de acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexaenoic . O schimbare a dietei în ultimul secol către un conținut total mai mare de grăsimi și grăsimi saturate și un stil de viață sedentar a fost asociată cu o creștere a incidenței tulburărilor cronice, cum ar fi hipertensiunea, diabetul și ateroscleroza , toate acestea fiind factori de risc pentru accident vascular cerebral sau markeri de risc. În plus, acizii grași omega-6 sunt consumați la un nivel mai ridicat comparativ cu acizii grași omega-3 într-o dietă occidentală standard și au fost implicați în aterogeneza coronariană . Distincția dintre cele două tipuri de PUFA este subliniată de faptul că un raport mai mare dintre acizii grași omega-6 (acid linoleic) și acizii grași omega-3 (acid alfa-linolenic) crește agregarea plachetară , este protrombotică și crește vasoconstricția . Aceste efecte se datorează probabil, cel puțin parțial, faptului că sunt componente integrale ale membranei celulare . Un număr mare de dovezi din cercetările experimentale, clinice și epidemiologice raportează un rol cardioprotector al acizilor grași omega-3 cu lanț lung EPA și DHA derivate în principal din pește gras. În timp ce investigațiile prospective de cohortă observaționale au indicat că consumul de pește gras de două ori sau mai mult pe săptămână scade semnificativ riscul de deces cardiovascular , constatările din studiile clinice randomizate care examinează efectele suplimentării cu ulei de pește asupra morbidității și mortalității bolilor cardiovasculare în setările de prevenire secundară au fost inconsistente. Paisprezece studii clinice randomizate au fost evaluate de ambii Messori și colab. și Kwak și colab. . Aceste două grupuri au adoptat metode statistice diferite, dar nici unul nu a găsit un beneficiu asociat cu suplimentele de acizi grași omega-3 comparativ cu placebo . Important, totuși, cele 14 studii clinice randomizate raportate până acum au fost studii mici și pe termen scurt care nu au fost concepute special pentru a evalua punctele finale CVD și, de remarcat, cele 2 studii mari deschise care raportează un beneficiu cu suplimentarea cu omega-3 au fost excluse din analiza lor. În timp ce așteaptă rezultate mai definitive, care includ o doză standardizată și o formulare care maximizează biodisponibilitatea, American Heart Association a lansat linii directoare dietetice care recomandă consumul de pește gras de două ori pe săptămână, subliniind opinia că o dietă cardioprotectoare trebuie să fie bogată în acizi grași omega-3 . Există o literatură extinsă cu privire la efectele EPA și DHA în bolile cardiovasculare în comparație cu acidul linolenic-Centauri, precursorul EPA și DHA (a se vedea și referințele din acesta).

2. Boala cardiovasculară (BCV) și acidul linolenic

în absența unor dovezi definitive, mai multe surse implică, mai degrabă decât afirmă direct, că raportul ridicat de omega-6/omega-3 care constituie dieta tipică occidentală poate promova patogeneza multor boli, inclusiv boli cardiovasculare, cancer, boli inflamatorii și autoimune. Prin urmare, este o credință larg răspândită că restabilirea echilibrului omega-6/omega-3 la un raport de 5 : 1 este importantă, dar această „teorie a raportului” rămâne controversată. Într-adevăr, un aport ridicat de omega-6 poate să nu fie caracteristic multor țări occidentale, iar concentrarea asupra riscului raportului omega-6/omega-3 distrage atenția de la simpla creștere a aportului absolut de acizi grași omega-3, care s-au dovedit a avea efecte benefice, în special asupra sănătății cardiovasculare . Interesant este că numai aportul zilnic de EPA și DHA a fost promovat, în timp ce schimbarea absolută și relativă a omega-6/omega-3 în alimente între perioada paleolitică târzie și dieta occidentală actuală din SUA pare mediată în principal de schimbarea pronunțată a acidului linolenic (LA): raportul acid-acid linolenic (ALA) al dietei . Aceasta subliniază că importanța ALA ca o componentă deosebit de bioactivă din sursa de hrană vegetală a fost subestimată, mai ales că oamenii, la fel ca toate mamiferele, nu pot sintetiza acidul linolenic (de exemplu, nu posedăm enzimele pentru sinteza de novo. Prin urmare, ALA trebuie obținut din dietă, iar sursele excelente de ALA includ rapița și nucile . De fapt, interesul pentru omega-3 în BCV s-a concentrat în principal pe EPA și DHA, mai degrabă decât pe ALA, deoarece BIOCONVERSIA ALA la EPA și DHA este minimă și, prin urmare, o dietă bogată în ALA ar putea să nu îndeplinească cerințele DHA (pentru revizuire ). Deoarece o mare varietate de mecanisme de protecție au fost atribuite direct DHA (pentru revizuire), suplimentarea dietei cu niveluri ridicate de ALA a fost văzută de puțin interes în comparație cu suplimentarea cu EPA sau DHA preformate. Acest lucru ar fi putut fi un rezultat nefericit, având în vedere dovezile tot mai mari că ALA dietetic poate proteja și împotriva BCV.

În primul rând, dietele îmbogățite cu ALA au fost demonstrate în unele studii la animale pentru a influența concentrația de lipoproteine în plasmă. Această capacitate de scădere a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) poate fi importantă, deoarece nivelurile crescute de LDL în plasmă sunt corelate în mod izbitor cu riscul de a dezvolta ateroscleroză și CHD. Din păcate, această reducere plasmatică a LDL nu a fost găsită în studiile la om, deși consumul de surse îmbogățite cu ALA a afectat conținutul de LDL în ALA, EPA și DHA care au fost crescute . În al doilea rând , consumul de surse îmbogățite cu ALA și de uleiuri de pește bogate în EPA/DHA are proprietăți antiaritmice similare, despre care se știe că reduc riscul uman de infarct miocardic și boli cardiace ischemice fatale. Cu toate acestea, concluzia studiilor prospective de cohortă conform căreia ALA dietetic este benefic împotriva BCV a fost recent contestată de o meta-analiză care a concluzionat că creșterea aportului ALA poate produce doar cardioprotecție modestă . În plus față de modificarea curenților canalelor ionice induse de încorporarea acestor acizi grași polinesaturați în membrana cardiomiocitelor bistrat fosfolipidic, care ar putea explica efectele antiaritmice, PUFA omega-3 sunt compuși paradoxali antioxidanți și antiinflamatori și, prin urmare, ar putea reduce indirect oxidarea și inflamația asociată cu BCV . O dietă bogată în ALA reduce citokinele proinflamatorii, care la rândul lor sunt legate de raportul omega-6 / omega-3 (adică un raport mai mic reduce mediatorii proinflamatori ; inflamația este considerată a juca un rol important în ateroscleroza, un factor major de risc pentru bolile cardiovasculare și accidentul vascular cerebral ). Într-un studiu recent, de Goede și colegii săi au examinat incidența de 10 ani a CHD și a accidentului vascular cerebral în raport cu aportul ALA într-o cohortă olandeză bazată pe populație de peste 20.000 de adulți. Deși nu a fost observată nicio asociere între aportul ALA și boala coronariană incidentă, studiul lor a arătat că aportul ALA a redus riscul de accident vascular cerebral. Comparativ cu o populație de eschimoși în care raportul omega-6/omega-3 este 1, raportul unei diete tipice occidentale este de 10/1–25/1 . Astfel, creșterea aportului de ALA poate fi benefică în reducerea riscului de accident vascular cerebral.

3. Accident vascular cerebral și acid Linolenic

o dietă tipică occidentală este grav deficitară în acizii grași omega-3 și acest lucru poate crește riscul de accident vascular cerebral . În timpul unui accident vascular cerebral ischemic, excitotoxicitatea glutamatului prin supraactivarea receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) este mecanismul major al morții celulelor neuronale în interiorul miezului și în zona ischemică înconjurătoare numită penumbra. Necroza neuronală determinată de excitotoxicitatea glutamatului apare în câteva minute până la ore după ischemia cerebrală. Acest lucru creează o fereastră de timp extrem de redusă de intervenție pentru administrarea terapeutică care vizează inhibarea căilor de moarte celulară mediate de glutamat . Această constrângere de timp a neuroprotecției acute va fi probabil dificil de realizat în practica clinică, atrăgând atenția asupra importanței prevenirii. Viziunea comună a prevenirii factorilor de risc este de a reduce apariția accidentului vascular cerebral. Cu toate acestea, un concept emergent în domeniu este că factorii nutriționali pot exercita un rol protector împotriva daunelor induse de accident vascular cerebral, un domeniu de studiu cu relevanță potențial majoră, dar încă slab abordat (vezi ).

există o mulțime de dovezi că ALA este un agent neuroprotector puternic împotriva ischemiei focale și globale la modelele animale . Același mecanism pare să stea la baza constatărilor clinice, în care, la bărbații adulți, nivelurile serice de ALA au fost asociate independent cu o reducere de 37% a riscului de accident vascular cerebral . De asemenea, cu cât este mai mare aportul de acid-linolenic-de-a lungul timpului , cu atât este mai mică prevalența unei plăci carotide, iar rezultate similare au fost raportate la șoareci . ALA activează un fond neuronal rectificând canalul de potasiu care duce la hiperpolarizarea membranei, care la rândul său crește blocul de magneziu al canalului de calciu asociat cu receptorii NMDA care joacă un rol predominant în medierea morții celulelor neuronale excitotoxice mediate de glutamat . În acest model de rozătoare de ischemie globală în care moartea neuronală piramidală hipocampală este determinată în principal de excitotoxicitatea glutamatului, am constatat că ALA a exercitat un efect protector profund care a fost mai pronunțat și reproductibil decât cu EPA și DHA . Studii suplimentare la rozătoare au relevat un rol esențial pentru factorul de transcripție, factorul nuclear kappaB , în capacitatea ALA de a proteja neuronii împotriva ischemiei și de a induce toleranța, fenomen în care neuronii devin rezistenți la un mediu stresant precum ischemia . S-a demonstrat că ALA crește nivelul factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), o proteină distribuită pe scară largă care în creier îndeplinește diverse funcții, inclusiv întreținerea neuronală, învățarea și memoria, supraviețuirea neuronală și neurogeneza . Alte proteine, cum ar fi HSP70 , o proteină de șoc termic, care acționează ca un însoțitor de proteine, au, de asemenea, roluri în reglarea morții celulare programate (adică apoptoza) . În timp ce unele caracteristici sunt cunoscute, mecanismele precise prin care acidul Citro-linolenic își exercită proprietățile pleiotropice în creier nu sunt încă clare. Acizii grași Omega-3 acționează prin mecanisme multiple, cum ar fi prin modificarea fluidității membranei plasmatice, a plutelor lipidice și a mecanismelor de transducție a semnalului, pe lângă efectele asupra expresiei genelor . Delimitarea mecanismelor mediate de ALA poate crește numărul de ținte celulare și moleculare care duc la o eficacitate terapeutică sporită.

4. Accident vascular cerebral și factor neurotrofic derivat din creier (BDNF)

dintre țintele genetice cunoscute ale ALA, BDNF arată promisiune ca terapie pentru accident vascular cerebral. În multe studii, s-a demonstrat că BDNF reduce dimensiunea infarctului și îmbunătățește rezultatul (vezi și referințele din acesta), în timp ce blocarea BDNF endogenă agravează ischemia . Administrarea BDNF pe cale intravenoasă, precum și pe cale intracerebroventriculară a redus dimensiunea infarctului și a îmbunătățit rezultatul în modelul tranzitoriu de ocluzie a arterei cerebrale medii de accident vascular cerebral . Cu toate acestea, la om, provocările farmacocinetice anticipate fac dificilă dezvoltarea BDNF în sine ca terapie pentru clinică . Această problemă, totuși, creează oportunități de a descoperi compuși care cresc expresia endogenă a BDNF în creier. În acest scop, tratamentul ALA cronic crește ARNm BDNF și nivelurile de proteine din cortex și hipocampus (Figura 2), două regiuni ale creierului care sunt susceptibile la ischemie, dar sunt implicate și în răspunsurile de plasticitate. ALA crește neurogeneza, sinaptogeneza și funcția sinaptică în creierul rozătoarelor . Capacitatea de a crește neurogeneza în creier este critică, deoarece s-a demonstrat că celulele stem neuronale îmbunătățesc funcția neurologică în accident vascular cerebral . Celulele stem neuronale pot modula mediul ischemic prin reglarea în sus a factorilor care promovează supraviețuirea/neurotrofici, cum ar fi BDNF și/sau prin restabilirea funcției neurotransmițătorului prin integrarea în rețelele existente și îmbunătățirea circuitelor de rețea. Luate împreună, aceste constatări indică faptul că ALA induce toleranță și reduce dimensiunea infarctului la modelele animale de accident vascular cerebral. ALA s-a demonstrat, de asemenea, că exercită activitate antidepresivă și crește ARNm BDNF și nivelurile de proteine din creier, ceea ce, la rândul său, stimulează probabil neurogeneza, sinaptogeneza și funcția sinaptică. Beneficiul dintre aportul de ALA și reducerea riscului de accident vascular cerebral la om, dovezile substanțiale că ALA reduce dimensiunea infarctului, îmbunătățește rezultatul și supraviețuirea la modelele animale și faptul că ALA prezintă o marjă largă de siguranță oferă o justificare puternică pentru studiul sistematic al administrării ALA în accident vascular cerebral.

Figura 2

interacțiunea dintre receptorii NMDA și TrkB mediată de plute lipidice induse de ALA în membranele plasmatice neuronale. Se presupune că o creștere a ALA nutraceutică crește semnificativ fluiditatea membranei, ceea ce duce la formarea eficientă a plutelor lipidice în membranele plasmatice neuronale. Plutele lipidice sunt domeniile funcționale ale membranei plasmatice și joacă un rol crucial în reglarea semnalizării transmembranare . Receptorii TrkB și unii receptori NMDA sunt constituenți ai plutelor lipidice și una dintre componentele majore nonproteine ale plutelor lipidice este colesterolul . Formarea și / sau eficiența sporită a semnalizării transmembranare se presupune că are ca rezultat activarea îmbunătățită (fosforilarea) receptorilor NMDA și TrkB prin legarea BDNF de receptorul său înrudit, TrkB. Activarea receptorilor NMDA are ca rezultat un aflux sporit de calciu și activarea căilor de transducție a semnalului care duc la activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB) prin calea canonică (fosforilarea i-kB duce la disocierea sa de dimer (p65/p50) care apoi se translocă la nucleu unde se leagă de site-urile kB pentru a regla expresia genelor) care la rândul său crește ARNm BDNF și nivelurile de proteine . Expresia proteinei BDNF intracelulară îmbunătățită ar duce la o creștere a secreției, menținând astfel disponibilitatea acesteia de a se lega de TrkB într-un mod autocrin, precum și de a stimula neurogeneza, sinaptogeneza și funcția sinaptică la locurile îndepărtate (funcția paracrină).

5. Accident vascular cerebral, depresie, ALA și BDNF

depresia Poststroke este un eveniment comun și poate afecta negativ rezultatul după accident vascular cerebral . Accidentul vascular cerebral și depresia sunt boli complexe și multifacetate, dar ambele tulburări au substraturi patologice comune care ar putea fi vizate de intervenția terapeutică. De exemplu, există dovezi tot mai mari că neuroplasticitatea joacă un rol crucial în ambele patologii. În consecință, compușii care cresc neuroplasticitatea în creier ar putea ameliora sau preveni un infarct și pot reduce consecințele din aval, cum ar fi depresia poststroke.

Un studiu longitudinal efectuat pe 50.000 de femei a constatat că aportul crescut de ALA a redus simptomele depresive . Studiile anterioare au arătat rezultate similare . La șoarecii normali, tratamentul ALA (administrat intravenos sau în dietă) a exercitat un efect antidepresiv. Acest efect a fost asociat cu creșterea sinaptogenezei și o creștere a nivelurilor de ARNm BDNF în creier (Figura 3; ). Dovezile au arătat că medicamentele antidepresive sporesc activarea receptorilor TrkB, receptorul cu afinitate ridicată care leagă BDNF și este un eveniment cheie în exercitarea proprietăților antidepresive ; BDNF a fost implicat în medierea efectelor antidepresive în creier .

Figura 3

in vivo tratamentul cu ALA subcronic crește nivelul BDNF matur în neuronii cortexului și hipocampului, dar nu și în striatum. Creșterea BDNF în aceste regiuni specifice ale creierului este în concordanță cu proprietățile bine cunoscute pentru eficiența medicamentelor antidepresive și cu nivelul de protecție a creierului oferit de tratamentul ALA subcronic. Expresia BDNF matură a fost măsurată la 10 zile după tratamentul subcronic de către Western blots în cortex, hipocampus () și striatum () de șoareci injectați cu ALA sau vehicul. Tratamentul subcronic a constat în trei injecții i.v. cu 500 nmol/kg de acid-linolenic de tip centox în zilele 1, 3 și 7.

6. Concluzie

în comun cu alte câteva grupuri, am demonstrat potențialul neuroprotector și neuroplastic larg al injecției cu omega-3 în modelele animale de afecțiuni neurodegenerative, inclusiv leziuni neurologice acute, cum ar fi accident vascular cerebral și leziuni ale măduvei spinării (pentru revizuire, a se vedea . În plus, perfuzia intravenoasă a acidului gras omega-3—sub formă de emulsie de ulei de pește 10% care completează nutriția parenterală—s-a dovedit a îmbunătăți rezultatele legate de insuficiența organelor . Deși impactul suplimentării intravenoase cu acizi grași omega-3 în afecțiunile neurologice umane nu a fost abordat, este tentant să speculăm că această abordare poate oferi beneficii semnificative în condițiile ischemice umane. În ceea ce privește consumul de omega-3, o doză maximă de 3 g/zi de omega-3 cu lanț lung îndeplinește statutul general recunoscut ca fiind sigur în Statele Unite și recomandarea franceză de a nu depăși de peste 15 ori aportul zilnic recomandat . Prin urmare, considerăm că, în lumina datelor disponibile în prezent, recomandările convenționale de omega-3 la o doză de 1 g/zi de ALA sau 0,750–1 g/zi de EPA + DHA, pot oferi beneficii terapeutice la pacienții cu risc de boli cardiovasculare. De asemenea, este de remarcat faptul că aceste doze nu au efecte adverse. Consensul General privind importanța alimentației pentru sănătate se poate transforma ca un angajament special pentru prevenirea, recuperarea și reabilitarea după accident vascular cerebral. Alimentația sănătoasă după accident vascular cerebral poate fi importantă pentru recuperare, deși este necesară o testare formală suplimentară, deoarece ar putea fi îmbunătățirea rezultatului și reducerea reapariției. Alegerea alimentelor sănătoase poate fi o provocare, care stă la baza importanței identificării produselor naturale cu beneficii pentru sănătate, cum ar fi ALA, care este un acid gras omega-3 neproprietar, natural, conținut în produsele alimentare. ALA are proprietăți antiinflamatorii și alte potențiale benefice și, pe baza ponderii datelor disponibile, poate reduce riscul de accident vascular cerebral, dimensiunea și/sau consecințele. Sursele de acid linolenic-linolenic includ, dar nu se limitează la semințe de in, rapiță și nuci. ALA este bine tolerat și poate fi suplimentat în dietă într-o varietate de surse alimentare, inclusiv brioșe. Beneficiile potențiale ale ALA sunt susținute atât de studii pe animale, cât și de studii epidemiologice observaționale umane. Studiile clinice în fază incipientă care evaluează acidul linolenic-citrus sunt justificate și, dacă acestea indică beneficii, ar trebui să urmeze studii la scară mai mare ale acestui agent în prevenirea accidentului vascular cerebral.

Conflict de interese

autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

mulțumiri

această lucrare a fost susținută de Agenția de reducere a amenințărilor de apărare Grant nos. CBM.NEURO.01.10.US.012 și CBM.NEURO.01.10.US.019 și de CNRS și St Hubert și Fundația pour la Recherche m Granturi pentru Centidicale nr. DRM20101220421 lui Nicolas Blondeau. Autorii mulțumesc Dr. Catherine Heurteaux pentru multe discuții utile și toți membrii echipei și colaboratorii lor din trecut și prezent care au contribuit la datele și discuțiile din revizuire.