rezumat

dezvoltarea cirozei este de două până la trei ori mai mare la pacienții cu diabet zaharat (DM), iar în acest context, prevalența cirozei este în creștere la nivel mondial. Prezenta revizuire a servit pentru a examina legăturile clinice dintre DM și fibroza hepatică și ciroza hepatică și a explora mecanismele biologice conexe. Căile care contribuie la diverse etiologii ale cirozei în combinație cu DM au fost ținte cheie de investigație.

1. Introducere

prevalența globală estimată a diabetului zaharat (DM), o tulburare metabolică caracterizată prin dereglarea zahărului din sânge și a insulinei , are o prevalență globală estimată de aproximativ 9%, iar până în 2030, 300-400 de milioane de oameni vor fi probabil afectați la nivel mondial , ducând la greutăți economice și sociale semnificative . Spre deosebire de alte complicații cronice ale DM, boala hepatică cronică (CLD) a fost trecută cu vederea ca o altă sechelă diabetică, având în vedere profilurile mai mari ale declanșatorilor patogeni alternativi. Cu toate acestea, la mulți pacienți cu ciroză, o problemă majoră de sănătate publică de proporții globale , amenințând populația generală și impunând sarcini financiare severe, a căror cauză a fost considerată cândva „criptogenă”, DM este acum acceptată ca o cauză bine stabilită . Decesele legate de ciroză sunt, de fapt, în creștere, totalizând mai mult de un milion numai în 2010 . Printr-o varietate de mecanisme, ciroza contribuie în mod clar la disglicemie, în timp ce DM predispune pacienții la boli hepatice grave .

în prezent, este discutabil dacă DM de tip 2 este cu adevărat influent în dezvoltarea și progresia bolii hepatice dacă lipsesc factorii de risc stabiliți pentru sindromul metabolic (adică obezitatea, hipertrigliceridemia). În plus, riscul de ciroză poate fi legat de clasa de medicamente sau de doza oricărui agent antidiabetic prescris .

în această analiză clinică, examinăm asocierea dintre modificările metabolismului glucozei și ciroză, mecanismele moleculare implicate în diverse etiologii ale cirozei la pacienții cu DM și riscul relativ de ciroză datorat medicamentelor antidiabetice și duratei DM.

2. Studii epidemiologice care leagă DM și ciroza

2.1. DM și fibroza hepatică

dovezile Cumulative generate de cercetările anterioare sugerează că diabetul , rezistența la insulină și glucoza serică sunt asociate cu progresia fibrozei hepatice la pacienții cu CLD. De exemplu, într-o analiză multivariată din 2001 efectuată de Ong și colab. , fibroza avansată a fost semnificativ mai probabilă (raportul odds =6,5, interval de încredere 95%: 1,1–38,5; p = 0,047) la pacienții cu DM. Studiile anterioare au oferit următorul sprijin suplimentar: (1) un grup de pacienți (n=201) infectați cu genotipul 1 VHC, studiat de Petta și colab. , stabilind o legătură semnificativă între DM concomitent și fibroza avansată (OR=2,69, IÎ 95%: 1,46–4,95; p = 0,001); (2) risc semnificativ mai mare de fibroză avansată (scor Ishak >4) atribuibil DM (OR=2.9, IÎ 95%: 1,2–7,1; p = 0,02) în rândul pacienților infectați cu VHC (n=232) raportați de Verma și colab. , cu rezultate comparabile în cazurile de infecție cu virusul hepatitei B (VHB); (3) Un studiu realizat în Grecia (1998-2003) care confirmă o relație între DM și fibroza mai avansată la pacienții infectați cu VHC (N=174) negativ pentru antigenul e al hepatitei B (AgHBe) (OR =2,96, IÎ 95%: 0,95-9,22; OR =3,87; IÎ 95%: 1,31-11,45) ; (4) o incidență semnificativ mai DM la subiecții cirotici (vs noncirrhotici) determinați de huo și colab. printr-un studiu prospectiv al pacienților asiatici (n=500) infectați cronic cu VHB; și (5) analiza retrospectivă a 1365 de pacienți cu boală hepatică grasă nealcoolică dovedită prin biopsie (NAFLD), întreprinsă de Nakahara și colab. , dezvăluind că creșterile prevalenței DM și gradul de fibroză s-au paralel. Acesta din urmă este considerat în prezent unul dintre cele mai mari exploatări la nivel global. DM a fost, de asemenea, considerat un factor de risc semnificativ pentru fibroza avansată la acești pacienți.

2.2. DM și prognosticul cirozei

puține studii au evaluat impactul DM de tip 2 asupra rezultatelor clinice ale cirozei. În mai multe analize retrospective transversale ale pacienților cu ciroză (orice etiologie), DM a conferit un risc mai mare de complicații ; iar studiul Verona, care a inclus >7000 de indivizi cu DM de tip 2, a dat un risc de mortalitate de 5 ani de 2,52 ori (IÎ 95%: 1,96-3,2) riscul populației mari . Când subiecții eligibili din alte două investigații (retrospectivă: 354 pacienți, 98 diabetici; prospectiv: 382 pacienți) au fost monitorizați pentru o perioadă de 6 ani, doar 110 au supraviețuit. În mod remarcabil, mortalitatea mai mare legată de DM a reflectat un risc mai mare de insuficiență hepatocelulară, spre deosebire de impactul produs de complicațiile diabetice mai recunoscute . Folosind varicele ca covariate, analiza subgrupului a 271 de pacienți nu a reușit să identifice DM ca factor de risc, deși semnificația sa a fost restabilită prin excluderea mortalității prin sângerare gastrointestinală. Într-un alt studiu care a implicat pacienți cu ciroză și ascită refractară pe lista de așteptare pentru transplantul hepatic, carcinomul hepatocelular (HCC) și DM au apărut ca predictori independenți ai mortalității, în timp ce scorul Child-Pugh nu. Pacienții care suferă de ascită refractară și DM au prezentat rate de supraviețuire de 1 și 2 ani de 32% și, respectiv, 18%. În schimb, ratele de supraviețuire la 1 și 2 ani ale pacienților cu ascită refractară, dar fără DM, au fost de 62% și, respectiv, 58%. Nishida și colab. efectuat OGTT pe un grup de 56 de pacienți cu ciroză și glucoză normală în sânge. Ulterior, 38% dintre pacienți au fost diagnosticați cu DM, 23% cu intoleranță la glucoză și 39% au fost normali. Ratele ulterioare de mortalitate de 5 ani la cei cu DM (44%) sau intoleranță la glucoză (32%) au depășit semnificativ rata (5%) observată la cei care au testat normal, doar albumina serică și DM predominând ca predictori negativi independenți ai supraviețuirii prin analiza de regresie multiplă .

3. Mecanismele biologice care leagă DM și ciroza

mecanismele care agravează fibroza hepatică sau duc la ciroză în cursul DM de tip 2 sunt complexe și nu au fost clar stabilite. În primul rând, DM promovează fibroza hepatică și inflamația, exacerbând insuficiența hepatică existentă. În al doilea rând, DM poate facilita infecțiile bacteriene în contextul cirozei, crescând astfel mortalitatea .

în raport cu primul mecanism (adică fibroza hepatică și inflamația), tulburările rezultă dintr-o creștere a stresului oxidativ mitocondrial cauzat de excesul de trigliceride, rezultând eliberarea radicalilor liberi și a peroxizomului . Adipokinele (citokine de origine adipocitară), cum ar fi leptina și factorul de necroză tumorală-IX (TNF-X X), sunt produse în exces ; și adiponectina deficitară (o adipokină reglatoare) permite un mediu inflamator de adipokină . În cele din urmă, celulele stelate hepatice (HSCs) sunt activate, stimulând producția de colagen, factorul de creștere a țesutului conjunctiv și matricea extracelulară, care apoi promovează fibroza și ciroza .

în ceea ce privește al doilea mecanism (adică creșterea infecției bacteriene), DM poate deprima funcția sistemului imunitar la pacienții cirotici, crescând astfel incidența infecțiilor severe, care pot avea un efect dăunător asupra funcției hepatice. Ratele mortalității spitalicești sunt ridicate la pacienții cirotici care dezvoltă spontan peritonită bacteriană, cedând în cele din urmă sepsisului, insuficienței hepatice și sindromului hepatorenal. În plus, pacienții cu sângerare variceală esofagiană au o incidență ridicată a infecțiilor, crescând astfel rata mortalității în spitalizare . Cu toate acestea, nu s-a stabilit dacă DM crește rata mortalității la pacienții cu alte complicații ale cirozei. Studiile viitoare ar trebui să clarifice mecanismele precise prin care DM poate agrava funcția hepatică, deoarece strategiile de tratament care vizează aceste mecanisme pot reduce complicațiile.

4. Relația dintre DM și diverse etiologii ale cirozei

multe rapoarte au investigat relația dintre DM și diverse etiologii ale cirozei. Cu toate acestea, cercetările s-au concentrat de obicei pe DM, NAFLD și VHC din cauza interacțiunilor complexe dintre ele.

4.1. Virusul hepatitei C

infecția cu VHC este încă o cauză majoră a fibrozei hepatice, HCC și insuficienței hepatice, deși pacienții cu hepatită cronică C scad recent datorită faptului că în ultimii ani au fost dezvoltați o serie de noi agenți antivirali cu acțiune directă (DAAs) promițătoare . DM este strâns asociat cu rezultatele legate de VHC menționate mai sus.

studiile epidemiologice care vizează consecințele MD în stabilirea infecției cu VHC sunt limitate, dar datele disponibile sugerează că există un risc suplimentar de progresie rapidă a fibrozei, dincolo de cel impus doar de VHC . Astfel de studii s-au concentrat asupra rezultatelor principale legate de ficat ale infecției cu VHC (adică fibroza hepatică, Ciroza și HCC) în examinarea impactului DM/IR. Din păcate, studiile întreprinse sunt destul de eterogene, iar rezultatele lor par adesea în conflict. În rezumarea literaturii publicate privind pacienții infectați cu VHC și prevalența/riscul de anomalii ale glucozei, Desbois și colab. observat că anomaliile glucozei și fibroza hepatică avansată au fost legate . Ei au analizat 30 de studii care au investigat o asociere potențială între DM / IR și severitatea fibrozei hepatice la pacienții infectați cu VHC, iar în 26 din cele 30 de studii, acesta a fost într-adevăr cazul (sau intervalul, 1,28–13,72) . Hourigan și colab. au examinat, de asemenea, obezitatea și DM ca predictori ai fibrozei hepatice la pacienții cu infecții cu VHC, identificând o asociere semnificativă între indicele de masă corporală (IMC) și gradul de steatoză la biopsia hepatică. Mai mult, au descoperit o asociere semnificativă între steatoză și fibroza hepatică într-o cohortă cu infecții cronice cu VHC, implicând sinergismul dintre steatoză și hepatita virală cronică în progresia fibrozei hepatice . Constatări similare au apărut, de asemenea, într-o analiză retrospectivă a 286 de pacienți consecutivi infectați cu VHC, efectuată de Alsatie și colab. Pacienții cu MD au prezentat o probabilitate semnificativ mai mare de a prezenta fibroză avansată (stadiile Metavir 3-4) (OR=9, 24, IÎ 95%: 2, 56–33, 36; p=0, 0007) . Huang și colab. a înregistrat o incidență cumulativă crescută a cirozei decompensate în asociere cu DM . În cele din urmă, am demonstrat anterior o creștere de 2 ori a riscului de ciroză pentru pacienții chinezi cu infecții cronice cu VHC și DM .

au existat, de asemenea, unele studii aparent negative în acest sens . Atunci când cercetătorii au utilizat biopsii hepatice asociate ale pacienților infectați cu VHC pentru a evalua factorii care influențează fibroza hepatică progresivă într-o anumită perioadă de timp, DM nu a fost printre predictorii independenți .mecanismele fiziopatologice care leagă rezistența la insulină, diabetul și infecția cronică cu VHC au fost intens studiate. În afară de cele deja menționate, există și alte explicații posibile pentru riscul cirotic în astfel de circumstanțe. De exemplu , unii cercetători au descoperit o relație între glucoză și lipsa răspunsului virusologic susținut (RVS) la tratamentul pe bază de interferon alfa, care corespunde exact cu riscul de ciroză. IR este un defect fundamental în DM de tip 2 și în contextul VHC poate avea influență asupra eșecului de a atinge RVS . Într-un studiu prospectiv la pacienți spanioli cu infecții cronice cu VHC , RVS a fost de doar 32,8% la cei cu RI care adăposteau VHC genotipul 1 (model de evaluare a homeostaziei >2), în timp ce în absența RI (HOMA-IR 2), RVS a fost de 60,5% mai robust.

4.2. Virusul hepatitei B (VHB)

infecția cu VHB este o problemă de sănătate recunoscută la nivel mondial, care afectează aproximativ 250 de milioane de oameni din întreaga lume . Infecțiile cronice pot varia considerabil în curs, variind de la inactivitate relativă (cu replicare virală minimă sau leziuni hepatice) până la boala fulminantă (cu fibroză progresivă). La ultima extremă, există potențialul de dezvoltare a cirozei, insuficienței hepatice sau HCC . În plus față de factorii virali, anumiți factori gazdă pot afecta, de asemenea, atât evoluția bolii, cât și prognosticul pe termen lung .

sunt disponibile numeroase dovezi care leagă DM de riscul de ciroză la pacienții infectați cu VHB, indiferent de alți factori de risc majori . Rezultatele unui studiu populațional amplu efectuat în Taiwan (1997-2009) au indicat faptul că DM nou diagnosticat la pacienții cu infecții cronice cu VHB este predictiv independent de ciroză, așa cum arată modelul de riscuri proporționale Cox (HR=2,01, IÎ 95%: 1,39-2,91) ajustat pentru vârstă, sex, tratamentul cu VHB, HCC și indicele de comorbiditate . Incidența cirozei a fost de 1,31 și, respectiv, 0,28 la 10.000 de persoane-ani la cei cu și, respectiv, fără DM. Într-un studiu similar taiwanez la pacienți infectați cronic cu VHB (n=516), DM a apărut ca un factor de risc independent pentru ciroză în analiza multivariată, ajustându–se în funcție de vârstă, sex și hepatită persistentă (OR=5,2, IÎ 95%: 2,0-13,5) . Încă un alt efort întreprins în Grecia (1998-2003) și înrolarea a 174 de subiecți a determinat că DM este asociat cu fibroză mai severă la pacienții cu infecții cronice HBeAg-negative cu HBV (OR =2,96, IÎ 95%: 0,95–9,22; OR =3,87, IÎ 95%: 1,31–11,45) . Huo și colab. a abordat această problemă în continuare într-un studiu prospectiv al pacienților asiatici (n=500) cu infecții cronice cu VHB. În analiza multivariată, DM a fost semnificativ mai frecvent la pacienții cirotici decât la pacienții noncirrhotici ; și în analiza de Mallet și colab., DM a fost un factor de risc dovedit pentru progresia bolii hepatice, rezultând un risc relativ ajustat (RR) de 1, 40 (IÎ 95%: 1, 32–1, 48) .

în ceea ce privește mecanismele conexe, știm că pacienții cu încărcături ADN VHB care depășesc un anumit prag (105 UI/ml) au un risc de cinci ori mai mare de a dezvolta ciroză . Când explorează relația dintre sindromul metabolic și infecția cu VHB, Peter și colab. întâlnit încărcături virale mai mari în legătură cu sindromul metabolic decât în absența acestuia . Impactul DM asupra seroclearance-ului AgHBe este punctul central al unei publicații izolate , un studiu chinez asupra pacienților infectați cronic (n=413) care au suferit biopsie hepatică sau elastografie tranzitorie între 2005 și 2012. Odată ajustată în funcție de încărcătura virală, terapia antivirală și necroinflamația, DM la momentul inițial a fost confirmată ca predictor al seroclearance–ului întârziat al AgHBe (RR=0,55, IÎ 95%: 0,32-0,97). Concentrațiile enzimelor hepatice (ALT, AST, GGT) servesc ca indici nespecifici ai afectării hepatocelulare (toate cauzele). Potrivit lui Peter și colab., pacienții cu hepatită B pozitivi cu sindrom metabolic au prezentat determinări ALT și GGT mai mari, comparativ cu pacienții fără sindrom metabolic . Wang și colab. au raportat, de asemenea, că valorile IMC >25 și hiperglicemia sunt predictori independenți ai alt, chiar și la niveluri mai ridicate în intervalul normal (jumătatea superioară).

4.3. Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD)

spectrul tulburărilor conexe cuprinse de NAFLD include steatoza simplă, steatohepatita, fibroza hepatică și ciroza. Dintre acestea, cel mai benign este ficatul gras, care, potrivit estimărilor, afectează probabil o treime din adulții americani . Steatohepatita nealcoolică (NASH) reprezintă manifestarea extremă a NAFLD, marcată nu numai de steatoză, ci și de inflamația țesuturilor, deteriorarea celulară și fibroza. Deși prevalența sa este scăzută, estimată la 2-3%, se presupune progresia către ciroză și insuficiență hepatică, iar NASH este în prezent privită ca fiind cea mai frecventă cauză a cirozei criptogene .

DM, sindromul metabolic și NAFLD concomitent sunt probabil vinovați în fibroza hepatică progresivă și ciroză . În timp ce CLD nonalcoolic își asumă o importanță mai mare la pacienții diabetici (vs nondiabetici), Angulo și colab. au descoperit că obezitatea și DM predispun la dezvoltarea NASH, constituind factori de risc potențiali pentru fibroza hepatică mai severă, ciroză și, probabil, boală hepatică în stadiu final . Așa cum am menționat mai devreme, Nakahara și colab. a analizat retrospectiv relația dintre factorii metabolici și severitatea histologică a NAFLD la un grup mare de pacienți (N=1365) cu NAFLD dovedit prin biopsie. În consecință, au descoperit că prevalența DM și gradul de fibroză au prezentat creșteri paralele, identificând DM ca un factor de risc semnificativ pentru fibroza avansată la pacienții cu NAFLD. Un alt studiu realizat de Cazzy și colab. de asemenea, a arătat o asociere semnificativă între DM de tip 2 și NAFLD la o populație obeză morbidă. Această asociere a implicat forme avansate de NAFLD, în special în prezența NASH.

alte mecanisme pot explica încă cele de mai sus. Concentrațiile mari de glucoză și insulină in vitro, frecvente la pacienții cu NAFLD, stimulează expresia factorului de creștere a țesutului conjunctiv, un eveniment esențial în fibroza hepatică progresivă . În plus, un ficat cirotic care se deteriorează funcțional poate duce la dezvoltarea hiperinsulinemiei și hiperglicemiei . Prin urmare, este pe deplin posibil ca DM să rezulte și să perpetueze NAFLD .

4.4. Abuzul de alcool

ciroza alcoolică este deosebit de frecventă în țările occidentale. Într-un studiu realizat de Kikuchi și colab., examinând pacienții (n=1478) cu ciroză alcoolică, DM a fost clar implicat ca factor de risc pentru ciroză . Raff și colab. de asemenea, a constatat că DM a sporit riscul de ciroză și HCC la pacienții cu boli hepatice alcoolice .

boala hepatică alcoolică și NAFLD au origini patogene și caracteristici histologice similare, diferite în fenotipuri și factori de risc, dar marcate de un continuum histologic singular. Inițial, există steatoză simplă, avansând la steatohepatită și apoi fibroză hepatică. Rezultatul final este ciroza sau HCC. Ca factor de risc pentru NAFLD, DM poate agrava boala hepatică alcoolică , acționând în sinergie cu consumul de alcool . În plus, stresul oxidativ indus de alcool poate promova deteriorarea ADN-ului și poate incita ciroza la pacienții diabetici.

5. Medicamentele antidiabetice orale și riscul de ciroză

rezultatele studiilor preclinice in vitro și in vivo au arătat dovezi de afectare hepatică sau toxicitate datorată agenților hipoglicemici orali. Acest lucru ridică provocări pentru gestionarea DM la pacienții cu CLD, având în vedere că majoritatea agenților antidiabetici (Ada) sunt metabolizați în ficat.

5.1. Metformin

ca terapie de primă linie de tip 2 DM, metformin este de obicei utilizat pentru a trata prediabet și DM de severitate mai mică sau debut mai recent. În ciuda beneficiilor notate, și anume, îmbunătățirea sensibilității globale la insulină, reducerea gluconeogenezei și creșterea utilizării tisulare a glucozei, mecanismul său inerent de acțiune rămâne neclar .

la șobolanii cu ciroză, se știe că metformina reduce leziunile hepatice și îmbunătățește fibroza hepatică . Potrivit lui Doyle și colab., tratamentul cu metformină a redus mortalitatea și a îmbunătățit rezultatele la pacienții infectați cu VHC și VHC/HIV coinfectați cu IR care primesc tratament anti-VHC cu acțiune directă . Cu toate acestea, alte studii randomizate controlate (TCR) nu au coroborat această potențială transformare histologică pentru NAFLD, fie la copii, fie la adulți . În prezent, baza moleculară pentru efectele antifibrotice ale metforminei este încă supusă speculațiilor.

concentrațiile mari de metformină sunt obținute în ficat și par să îmbunătățească IR prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK), care reduce gluconeogeneza și crește absorbția glucozei în mușchii scheletici . Rezultatele studiilor in vitro indică faptul că această cale farmacologică poate inhiba proprietatea fibrogenică indusă de factorul de creștere transformant beta-1 (TGF-XV1) a HSCs prin coactivatorul transcripțional p300 . Dintre citokinele fibrotice cunoscute, TGF-XV1 este cel mai bine caracterizat . Fan și colab. au arătat, de asemenea, că tratamentul cu metformină a suprimat creșterea indusă de CCl4 a enzimelor hepatice, formarea septurilor fibroase, acumularea țesutului conjunctiv și reglarea în sus a colagenului I. HSC-urile activate sunt esențiale în progresia fibrozei hepatice și a hipertensiunii portale care rezultă. În acest sens, cercetătorii au demonstrat următoarele acțiuni ale metforminei: (1) inhibarea activării HSC; (2) inhibarea proliferării, motilității și contracției HSC activate; (3) depunerea redusă a matricei extracelulare; și (4) angiogeneza indusă de HSC diminuată. Astfel, tratamentul cu metformină pare deosebit de avantajos în acest cadru .

5.2. Tiazolidindionele

tiazolidindionele (TZD) sunt agoniști ai receptorului Gamma (PPARy) activat de proliferatorul peroxizomului. Astfel de agenți reduc IR fără a modifica direct secreția de insulină . În China, există două TZD-uri (pioglitazonă și rosiglitazonă) disponibile în prezent.

într-o meta-analiză a opt RCT-uri care evaluează TZDs, tratamentul de până la 24 de luni a adus îmbunătățiri în fibroza hepatică avansată sau în orice stadiu, precum și rezoluția NASH . Utilizarea pioglitazonei pare deosebit de benefică în acest scop, exercitând un efect inhibitor asupra inflamației hepatice și a fibrozei la pacienții cu NAFLD . Chiar și în absența DM, fibroza avansată a NASH părea să se îmbunătățească. Utilizarea combinată a serelaxinei și rosiglitazonei timp de 2 săptămâni a demonstrat în mod similar eficacitatea în reducerea semnificativă a fibrozei hepatice stabilite, oferind o potențială nouă strategie de tratament . Cu toate acestea, rezultatele unei alte meta-analize sugerează că terapia cu TZD poate inversa caracteristicile histologice ale NASH, fără a avea niciun efect asupra fibrozei avansate .

5.3. Alți agenți

probabil din cauza hepatotoxicității asociate, a fost întâlnit un impas experimental în ceea ce privește alte medicamente antidiabetice (adică sulfoniluree) și impactul acestora asupra fibrozei hepatice. Prin urmare, este probabil ca orice încercare de cercetare să întâmpine obstacole etice.

6. Concluzie

DM este endemică la nivel global și există dovezi observaționale din ce în ce mai mari care o leagă de ciroză. În consecință, se așteaptă creșteri în ambele. Utilizarea metforminei, un agent de primă linie pentru DM, pare să reducă incidența fibrozei/cirozei hepatice. Nu este clar dacă asocierea de mai sus este cu adevărat cauzală sau reflectă doar durata/severitatea DM și dacă corpul actual de date prezentate este denaturat de părtinire sau clasificare greșită. În plus, influențele potențiale ale clasei de medicamente antidiabetice/dozei sau duratei DM asupra riscului de ciroză trebuie cercetate în continuare pentru a defini mai bine relația dintre DM și ciroza de diverse etiologii.

conflicte de interese

autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.