boala cardiovasculară este o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la pacienții diabetici. De mult timp sa stabilit că diabetul crește semnificativ riscul bolilor cardiovasculare, bărbații diabetici fiind de două ori mai susceptibili de a suferi de insuficiență cardiacă congestivă (CHF) decât persoanele non-diabetice, iar femeile diabetice fiind de cinci ori mai susceptibile de a dezvolta CHF . De fapt, 68% din decesele la pacienții diabetici de tip 2 sunt cauzate de complicații cardiace . Interesant este că un subset de pacienți diabetici dezvoltă disfuncție ventriculară stângă în absența bolii coronariene, a hipertensiunii arteriale sau a bolii vasculare. Această observație, făcută pentru prima dată de Rubler și colab. în 1972, este acum cunoscut sub numele de cardiomiopatie diabetică . În prezent, cardiomiopatia diabetică este definită ca disfuncție ventriculară care apare independent de hipertensiune arterială sau ischemie miocardică la pacienții diabetici. Este important de menționat, totuși, că cardiomiopatia diabetică există rar fără aceste caracteristici și că prezența acestor comorbidități joacă un rol în îmbunătățirea complicațiilor asociate bolii.în timp ce cardiomiopatia diabetică este acum recunoscută ca o entitate distinctă clinic, mecanismele care stau la baza patogenezei sale sunt încă slab înțelese. În această revizuire, vom analiza dovezi cu privire la modul în care disfuncția endotelială indusă de diabet mediază disfuncția cardiacă. Mai exact, ne vom concentra asupra modificărilor induse de hiperglicemie care apar în endoteliul vascular în timpul diabetului și asupra modului în care aceste modificări pot contribui la dezvoltarea cardiomiopatiei diabetice. Vor fi discutate mai multe mecanisme potențiale care au fost implicate în disfuncția endotelială în cardiomiopatia diabetică.

manifestările clinice ale cardiomiopatiei diabetice

cardiomiopatia diabetică afectează atât pacienții diabetici de tip 1, cât și de tip 2 și se caracterizează printr-o varietate de modificări funcționale și structurale ale inimii. În stadiile incipiente ale bolii, disfuncția diastolică a ventriculului stâng (LVDD) este cea mai răspândită complicație cardiacă . Deși rapoartele anterioare care utilizează ecocardiografia Doppler au estimat că LVDD afectează ~40% -64% dintre pacienții diabetici asimptomatici , apariția unor măsurători mai directe și mai precise ale funcției diastolice, cum ar fi modul m color și imagistica țesutului Doppler, au făcut ca aceste estimări să crească până la 75%. Disfuncția sistolică este o altă caracteristică a cardiomiopatiei diabetice, deși se dezvoltă de obicei în etapele ulterioare ale bolii după stabilirea disfuncției diastolice . Dezvoltarea disfuncției diastolice și sistolice la diabetici poate fi explicată prin hiperglicemie și hiperinsulinemie, mai degrabă decât prin obezitate, hipertensiune arterială sau boală coronariană .

cardiomiopatia diabetică este , de asemenea, asociată cu hipertrofia ventriculară stângă, independentă de boala coronariană . Hipertrofia pare să fie observată doar la pacienții cu diabet zaharat, nu la pacienții cu glucoză scăzută sau toleranță scăzută la glucoză, sugerând că este o consecință a efectelor diabetice pe termen lung . În plus, cardiomiopatia diabetică se caracterizează printr-o creștere a fibrozei perivasculare și interstițiale .

mecanisme potențiale care stau la baza cardiomiopatiei diabetice

dezvoltarea cardiomiopatiei diabetice este probabil să fie multifactorială. Au fost implicate mai multe căi, inclusiv disfuncția endotelială vasculară, toxicitatea glucozei, disfuncția mitocondrială și lipotoxicitatea . Este dificil să se determine modul în care fiecare dintre acești factori contribuie individual la disfuncția cardiacă la pacienții diabetici. Cu toate acestea, implicarea endoteliului vascular devine un prim plan în patogeneza acestei boli. Hiperglicemia, un semn distinctiv al diabetului zaharat, a fost identificată ca fiind una dintre cauzele cheie ale disfuncției endoteliale atât în diabetul de tip 1, cât și în diabetul de tip 2 . Nivelurile ridicate de glucoză duc la modificări biochimice multiple în celulele endoteliale și miocite. Aceste modificări includ glicare non-enzimatică îmbunătățită, modificări mediate de sorbitol-mio-inozitol, modificări potențiale redox și activarea protein kinazei c (PKC) . Hiperglicemia determină, de asemenea, o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS) în celulele endoteliale, copleșind capacitatea celulei de a depăși stresul oxidativ . În secțiunea următoare, vom discuta despre efectele diabetului asupra endoteliului vascular și despre modul în care acestea pot juca un rol potențial în dezvoltarea cardiomiopatiei diabetice.

mecanismele disfuncției endoteliale în cardiomiopatia diabetică

metabolismul normal al celulelor endoteliale

în condiții sănătoase, celulele endoteliale sunt în repaus și joacă un rol în menținerea homeostaziei vasculare. Metabolismul celulelor endoteliale este prezentat în Fig. 1. Glucoza intră în celulă prin transportorul GLUT-1, a cărui activitate este reglată predominant de concentrațiile extracelulare de glucoză . Absorbția glucozei prin acest receptor are loc într-o manieră independentă de insulină . În consecință, celulele endoteliale sunt mai susceptibile la deteriorarea indusă de hiperglicemie decât alte tipuri de celule.

metabolismul normal al celulelor endoteliale. În celulele endoteliale sănătoase, glucoza intră în celulă prin receptorul GLUT-1, într-o manieră independentă de insulină. Producția de energie are loc mai ales prin glicoliză, mai degrabă decât prin fosforilare oxidativă. În timpul funcției endoteliale normale, o parte din glucoza-6-fosfatul care este produs în timpul glicolizei devine evitat în calea fosfatului de pentoză. Scopul acestei căi este de a produce NADPH, un antioxidant important în celulele endoteliale, precum și pentoze, care pot fi utilizate pentru a produce acizi nucleici, nucleotide și aminoacizi. De asemenea, permite conversia disulfurii de glutation (gssg) înapoi la glutation (GSH), care ajută la prevenirea stresului oxidativ prin transformarea H2O2 în H2O

generarea de ATP în celulele endoteliale are loc în principal prin calea glicolitică, mai degrabă decât prin fosforilarea oxidativă . În timpul glicolizei, unele glucoză-6-fosfat (G-6-P) sunt evitate în calea fosfatului de pentoză, producând NADPH, un antioxidant găsit în celulele endoteliale, precum și pentoze, care pot fi utilizate pentru a produce acizi nucleici, nucleotide și aminoacizi. Acest proces permite, de asemenea, conversia disulfurii de glutation în glutation, care ajută la prevenirea stresului oxidativ prin transformarea H2O2 în H2O.

oxidarea acizilor grași are loc în celulele endoteliale; cu toate acestea, nu este clar ce rol joacă această oxidare, deoarece pare să contribuie foarte puțin la producerea de energie în endoteliu . În perioadele de deprivare a glucozei, există o creștere a oxidării acizilor grași, sugerând un grad de compensare metabolică . Mai multe teorii au fost propuse pentru motivul din spatele oxidării acizilor grași în celulele endoteliale. Oxidarea acizilor grași este o sursă de NADPH care ajută la menținerea echilibrului redox în celulele endoteliale. Oxidarea lipidelor poate juca, de asemenea, un rol în reglarea permeabilității celulelor endoteliale . În cele din urmă, oxidarea acizilor grași în celulele endoteliale poate fi importantă în sinteza de novo a nucleotidelor prin furnizarea atomilor de carbon necesari pentru a construi aspartat și glutamat .

modificările induse de diabet în calea glicolitică

modificările metabolice asociate miocardului diabetic au fost studiate extensiv. În condiții hipoxice sau inflamatorii, cum ar fi cele care apar în timpul cardiomiopatiei diabetice, celulele endoteliale lucrează pentru a revasculariza țesutul pentru a restabili livrarea de oxigen și nutrienți în zonele afectate. Celulele endoteliale își sporesc fluxul glicolitic și mai mult în timpul germinării vaselor, dublându-și rata glicolitică în perioadele de proliferare sau migrare . Această îmbunătățire permite celulelor să migreze în zone hipoxice și să prolifereze acolo unde metabolismul oxidativ ar fi afectat. Această modificare, pe lângă transportul îmbunătățit al glucozei datorită creșterii activității GLUT-1 care apare în timpul diabetului, determină o creștere a concentrațiilor intracelulare de glucoză în celulele endoteliale diabetice . Celulele endoteliale abordează acest exces de glucoză prin mai multe mecanisme.

glucoza poate fi ocolită în ramurile laterale ale glicolizei, cum ar fi calea de biosinteză a hexozaminei, calea fosfatului de pentoză, calea poliolului și calea glicării. Calea fosfatului de pentoză este o cale laterală a glicolizei cu două faze: faza oxidativă și faza non-oxidativă. Glucoza intră în calea fosfatului de pentoză ca G-6-P. în timpul fazei oxidative, se produce NADPH, în timp ce în timpul fazei neoxidative se produc pentoze. În condiții hiperglicemice, intrarea G-6-P în calea fosfatului de pentoză este inhibată, ceea ce duce la reducerea viabilității și migrației celulelor endoteliale . În plus , inhibarea căii fosfat de pentoză duce la stres oxidativ și disfuncție endotelială, în timp ce supraexprimarea G-6-P dehidrogenazei, prima enzimă care limitează viteza căii fosfat de pentoză, scade stresul oxidativ endotelial . Calea de biosinteză a hexozaminei transformă fructoza-6-fosfat (un intermediar glicolitic) în uridină 5′-difosfat N-acetilglucozamină (UDP-GlcNAc), care, în condiții normale, este utilizată pentru glicozilarea proteinelor. Cu toate acestea, în celulele endoteliale diabetice, glicozilarea indusă de hiperglicemie inhibă activarea endotelială a oxidului nitric sintază (eNOS) și angiogeneza . În calea poliolului, Aldoza reductază transformă glucoza în sorbitol, folosind NADPH. Sorbitolul este apoi transformat în fructoză și 3-deoxiglucozonă, un precursor pentru formarea produselor finale avansate de glicare (AGEs). Supraproducția vârstelor, care apare în timpul diabetului, provoacă o varietate de efecte dăunătoare în celulele endoteliale prin legarea la receptorul pentru produsele finale avansate de glicare (RAGE), cum ar fi creșterea permeabilității celulelor endoteliale , inhibarea activității eNOS , impactul asupra sistemului de coagulare și activarea atât a NADPH oxidazei (NOX), cât și a NF-kB . În timpul căii de glicare, intermediarii glicolitici sunt transformați în metilglioxal, care modifică ADN-ul și proteinele. Reglarea în sus a acestei căi a fost implicată în cardiomiopatia diabetică, ducând la inhibarea activității eNOS în celulele endoteliale .

hiperglicemia și permeabilitatea endotelială vasculară

în diabet, hiperglicemia este cauzată de niveluri reduse de insulină și / sau rezistență la insulină, ceea ce duce la niveluri excesive de glucoză care circulă în plasma sanguină. Un nivel de zahăr din sânge cu un interval constant între ~5,6 și 7 mmol/L este considerat hiperglicemic, în timp ce o concentrație peste 11,1 mmol/l este considerată diabetică. Cu toate acestea, simptomele nu sunt de obicei vizibile până când zaharurile din sânge ating niveluri chiar mai ridicate de ~15-20 mmol/L. interesant, hiperglicemia pe termen scurt, cauzată de întreruperea insulinei, este asociată cu o creștere a funcției contractile sistolice miocardice la pacienții diabetici de tip 2 cu sau fără insuficiență cardiacă . Nivelurile cronice de glucoză din sânge care depășesc 7 mmol/L pot duce la tulburări metabolice în celulele endoteliale și pot induce leziuni ale organelor, așa cum se arată în Fig. 2.

dereglarea metabolică indusă de hiperglicemie în celulele endoteliale. În timpul diabetului, intrarea glucozei-6-fosfatului în calea fosfatului de pentoză este inhibată. Aceasta determină o reducere a producției de NADPH și o acumulare de H2O2, care ambele contribuie la stresul oxidativ în celulele endoteliale diabetice

dovezile experimentale indică faptul că condițiile hiperglicemice promovează permeabilitatea crescută a stratului celular endotelial în miocard, scăzând în același timp densitatea capilară . Un mecanism potențial pentru această permeabilitate crescută în timpul diabetului este activarea căii de semnalizare diacilglicerol (DAG)-PKC . PKC este o familie de serin-treonin kinaze. PKC superfamiliei pot fi clasificate în trei subfamilii: clasic PKC (cPKC; α, β1, β2, și γ), romanul PKC (nPKC; δ, ε, η, θ, și μ), și atipice PKC (aPKC: ζ, λ/ι) . Activarea cPKC și nPKC este dependentă de DAG, în timp ce activarea aPKC nu este dependentă de dag . Subfamiliile dependente de DAG cPKC și nPKC au fost raportate anterior ca fiind asociate cu permeabilitatea vasculară în diabet . Activarea acestei căi poate contribui la disfuncția endotelială diabetică prin creșterea permeabilității celulelor endoteliale și a aderenței leucocitelor în mai multe țesuturi, inclusiv inima, retina și rinichii . Mecanismul prin care activarea PKC duce la creșterea permeabilității celulelor endoteliale rămâne neclar. S-a demonstrat recent în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVECs) că hiperglicemia duce la fosforilarea lanțului ușor de miozină (MLC) de către PKC, care la rândul său provoacă fosforilarea tirozinei VE-cadherin și întreruperea joncțiunilor adherens . Proteinele asociate cu joncțiunile strânse endoteliale includ proteine transmembranare, schele și semnalizare . În special, proteinele transmembranare occludina, tricelulina, familia Claudinei și moleculele de aderență la joncțiune, împreună cu proteinele occludens zonula (ZO−1, -2 și -3), joacă roluri majore în formarea și reglarea joncțiunilor strânse . Activarea PKC mediată de hiperglicemie este implicată în dezvoltarea stresului oxidativ și este însoțită de o eliberare excesivă de radicali liberi, care promovează disfuncția barierei endoteliale în multe afecțiuni vasculare, inclusiv diabetul și ischemia cerebrală.

inhibarea indusă de diabet a oxidului nitric

un alt semn distinctiv al disfuncției endoteliale este o deficiență a biodisponibilității NO, împreună cu o varietate de alți factori vasoactivi produși de celulele endoteliale. În condiții sănătoase, endoteliul eliberează vasodilatatoare, cum ar fi NO, prostaciclină și bradikinină, precum și vasoconstrictoare, cum ar fi prostanoidele vasoconstrictoare, endotelina și angiotensina-II. echilibrul dintre eliberarea vasoconstrictorilor și vasodilatatoarelor de către celulele endoteliale ajută la menținerea structurii vasculare coronariene. În timpul cardiomiopatiei diabetice, apare un dezechilibru între eliberarea factorilor de constrângere și relaxare, așa cum se arată în Fig. 3. Condițiile diabetice determină o reglare în sus a diferitelor vasoconstrictoare. De exemplu , o creștere a producției de endotelină a fost observată în inima diabetică, ceea ce poate duce la hipertrofia vaselor și la creșterea fibrozei miocardice, ambele caracteristici ale cardiomiopatiei diabetice . Important, prostanoidele vasoconstrictoare, inclusiv prostaglandina vasoconstrictoare H2 (PGH2), tromboxanul A2 (TXA2) și PGF2a, sunt, de asemenea, îmbunătățite în diabet. Aceste produse, la rândul lor, Reglează în sus oxidaza NAPDH și fosfodiesterazele de tip 4 și 5 (PDE4 și PDE5), ducând la creșterea producției de ROS, degradarea cAMP și cGMP și vasoconstricție . În plus, în celulele endoteliale diabetice, există un răspuns afectat al hiperpolarizării dependente de endoteliu (EDH) . Există artere mai mici în care vasodilatația mediată de endoteliu este predominant afectată de EDH în celulele musculare netede vasculare. EDH determină relaxarea mușchiului neted vascular prin hiperpolarizarea membranei celulare și închiderea canalelor de calciu acționate de tensiune, ceea ce duce la o reducere a nivelului de calciu liber intracelular .

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. Ce celule endoteliale, SMC celule musculare netede

un factor vasoactiv cheie implicat în relaxarea dependentă de endoteliu este NO. În prezența oxigenului, NO este sintetizat din L-arginină și NADPH într-o reacție catalizată de oxid nitric sintază (NOS). Cu toate acestea, în vasele diabetice, acest răspuns vasodilatator fără dependență este pierdut . Această deficiență poate fi cauzată de inactivarea NO datorită creșterii radicalilor liberi, mai degrabă decât de activitatea sau expresia redusă a eNOS . Tratamentul huvecs și a celulelor endoteliale ale inimii de șobolan cu D-glucoză duce la o creștere a generării de intermediari reactivi de oxigen (Roi) . În plus, există o creștere a concentrațiilor ros mitocondriale în celulele endoteliale coronariene de la șobolanii diabetici . Mai mult, vasodilatația dependentă de endoteliu la șobolanii diabetici poate fi restabilită prin tratamentul cu antioxidanți , iar tratamentul aortelor de la șobolani diabetici induși de STZ și hamsteri cu superoxid dismutază (un agent de curățare specific al anionilor superoxid) îmbunătățește relaxarea dependentă de endoteliu . Aceste dovezi sugerează un rol pentru antioxidanți în îmbunătățirea funcției cardiace prin prevenirea disfuncției endoteliale în prezența diabetului.

au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica modul în care o creștere a stresului oxidativ poate duce la scăderea disponibilității NO în celulele endoteliale diabetice, cum ar fi biodisponibilitatea redusă a tetrahidrobiopterinei (BH4) (oxidarea BH4) și decuplarea eNOS . NOX este o enzimă implicată în semnalizarea celulelor endoteliale. Catalizează reducerea oxigenului la anioni superoxidici (O2−) prin utilizarea NADPH ca donator de electroni. În condiții ridicate de glucoză și rezistență la insulină, activitatea NOX și, prin urmare, producția de anioni superoxid, este crescută . Anionii superoxid reacționează cu NO pentru a forma peroxinitrit (ONOO−). Peroxinitritul determină decuplarea eNOS, așa cum este descris în Fig. 4. Peroxinitritul duce la oxidarea BH4, un cofactor necesar pentru activitatea NOS . Cu toate acestea, unele dovezi sugerează că epuizarea BH4 nu este principala cauză a disfuncției endoteliale in vivo în perioadele de stres oxidativ . Deși s-a demonstrat că suplimentarea cu BH4 este un tratament eficient pentru suprimarea producției de anioni de superoxid și îmbunătățirea vasodilatației în endoteliu , multe dintre aceste studii au fost realizate cu concentrații de BH4 care sunt de 100 de ori mai mari decât concentrațiile fiziologice. Astfel, au fost propuse alte mecanisme. De exemplu, peroxinitritul poate provoca oxidarea Centrului de zinc-tiolat al eNOS, rezultând decuplarea eNOS .

mecanismul de decuplare eNOS. În timpul diabetului, hiperglicemia activează nad (p) h oxidază (NOX), care este responsabilă pentru transformarea oxigenului în anionul superoxid (O2 -), folosind NADPH în timpul reacției. Superoxidul reacționează cu NO pentru a forma peroxinitrit (ONOO-). Se crede că peroxinitritul este principala cauză a decuplării eNOS în celulele endoteliale. În condiții fiziologice normale, NO este sintetizat de eNOS din L-arginină și oxigen, folosind BH4 ca cofactor. Cu toate acestea, în timpul decuplării eNOS, eNOS produce superoxid în loc de NO, ducând la stres oxidativ în celulele endoteliale. Se crede că peroxinitritul reacționează cu BH4 și că această pierdere a BH4 este principalul mecanism prin care eNOS devine decuplat. Cu toate acestea, dovezi mai recente sugerează că pot fi implicate și alte mecanisme

alte mecanisme sunt implicate în disfuncția endotelială indusă fără diabet. Un inhibitor endogen al NO sintazei, dimetilarginina asimetrică (ADMA), se găsește la niveluri ridicate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Afectarea indusă de glucoză a activității dimetilargininei dimetilaminohidrolazei (DDAH) determină acumularea ADMA și poate contribui la reducerea expresiei NO și a disfuncției vasodilatatoare endoteliale în diabet . Stingerea NO după vârste în diabet joacă un rol important în dezvoltarea afectării vasodilatatoare .

stresul Mito-oxidativ și disfuncția mitocondrială în diabet

O mulțime de dovezi indică faptul că metabolismul miocardic este modificat în diabet, ceea ce contribuie probabil la cardiomiopatia diabetică. Mitocondriile sunt centrul metabolismului și, prin urmare, sunt susceptibile de a fi afectate de metabolismul afectat asociat cu diabetul. Stresul oxidativ apare atunci când există un dezechilibru între producția de ROS, care include O2−, NO, radicalul hidroxil, peroxidul de hidrogen și peroxinitritul și capacitatea celulei de a detoxifica intermediarii reactivi. Hiperglicemia mediază inducerea stresului oxidativ în patogeneza complicațiilor diabetice, inclusiv cardiomiopatia diabetică . De exemplu, hiperglicemia duce la o creștere a ROS mitocondrial în celulele endoteliale diabetice, ceea ce provoacă deteriorarea ADN-ului oxidativ. Această deteriorare activează calea poliadp-riboză polimerază (PARP-1), așa cum se arată în Fig. 5, o cale implicată în leziuni ADN. Activarea acestuia stimulează transferul unităților ADP-riboză de la NAD + la proteinele nucleare, ducând la epuizarea nad + și ATP din celulă. Inhibarea PARP-1 în celulele endoteliale poate preveni disfuncția endotelială cauzată de diabet . Activarea PARP-1 conduce , de asemenea, la inhibarea gliceraldehidei-3-fosfat dehidrogenazei (GAPDH), determinând acumularea de intermediari glicolitici. Acești intermediari sunt direcționați în mai multe căi diferite, inclusiv calea de biosinteză a hexozaminei, calea poliolului și calea glicării, toate acestea fiind crescute în celulele endoteliale hiperglicemice .

efectele stresului oxidativ mitocondrial asupra funcției endoteliale. În timpul diabetului, există o creștere a stresului oxidativ mitocondrial, care provoacă deteriorarea ADN-ului mitocondrial. Aceasta activează calea PARP-1 în nucleul celulelor endoteliale, care a fost implicată ca răspuns la leziunea ADN-ului. S-a demonstrat că activarea PARP-1 inhibă Gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH), o enzimă cheie implicată în glicoliză. Această inhibare determină acumularea de intermediari glicolitici, care sunt evitați în calea poliolului, calea biosintezei hexozaminei sau calea glicării. Toate aceste căi contribuie la disfuncția endotelială. Culoarea albastră reprezintă nucleul și verde reprezintă mitocondriile

Sfingozină-1-fosfat (s1p), care se leagă de receptorii S1P (S1PRs), reglează, de asemenea, o serie de activități biologice în celulele endoteliale. S-a demonstrat recent că nivelurile ridicate de glucoză sporesc generarea de ROS și reduc semnificativ NO în celulele endoteliale și că acest efect este complet inversat fie prin inducerea S1PR1, fie prin reducerea S1PR2 . Această constatare sugerează că S1PR1 și s1pr2 joacă roluri cruciale în disfuncția endotelială cauzată de producția de ros indusă de hiperglicemie.

în plus, supraproducția indusă de hiperglicemie a ROS mitocondrial (mtROS) în celulele endoteliale cultivate poate fi inhibată prin activarea AMPK , care pare să funcționeze prin reglarea în sus a MnSOD (un antioxidant specific mitocondrial) și UCP2 . La pacienții cu boală coronariană și diabet de tip 2, nivelurile crescute de mtROS în endoteliu au dus la o creștere a activării AMPK, care susține un rol pentru AMPK în protecția împotriva stresului oxidativ . Disfuncția endotelială poate fi, de asemenea, prevenită prin reglarea în sus a AMPK în endoteliul șoarecilor diabetici . Astfel, AMPK poate fi o țintă terapeutică nouă în tratamentul diabetului prin îmbunătățirea homeostaziei glicemiei, a profilurilor lipidice și a tensiunii arteriale . Luate împreună, aceste constatări sugerează că inhibarea ROS poate oferi efecte benefice în prevenirea cardiomiopatiei diabetice.

există, de asemenea, un dezechilibru între fisiunea mitocondrială și fuziunea în celulele endoteliale diabetice, care pot fi legate de stresul oxidativ crescut. Fisiunea mitocondrială este definită ca împărțirea unei mitocondrii în două mitocondrii separate, ceea ce duce la eliminarea mitocondriilor deteriorate și disfuncționale. Fuziunea mitocondrială este fuziunea a două sau mai multe mitocondrii într-o mitocondrie, ceea ce permite formarea unei rețele dinamice care poate răspunde la modificările metabolice. Acest echilibru menține funcția mitocondrială normală . Un dezechilibru între fisiunea mitocondrială și fuziune poate contribui la dezvoltarea disfuncției endoteliale în diabet . Expunerea celulelor endoteliale la hiperglicemie duce la o creștere a fisiunii mitocondriale, care poate fi ameliorată prin scăderea concentrațiilor de anioni de superoxid . Această fisiune poate fi cauzată de o creștere a expresiei proteinei 1 (drp1) legată de dinamină, un activator al fisiunii mitocondriale sau o scădere a atrofiei optice 1 (OPA1), un activator al fuziunii mitocondriale . Astfel, disfuncția mitocondrială în celulele endoteliale reprezintă un pas crucial în dezvoltarea disfuncției endoteliale.