în timp ce infecțiile secundare cu agenți patogeni bacterieni, virali și alți agenți patogeni sunt fenomene bine descrise în gripă, SARS, mers și alte boli virale respiratorii, datele privind suprainfecțiile/coinfecțiile în pneumonia covid-19 sunt limitate și încă apar. Incidența relativ ridicată a infecției severe și a mortalității la COVID-19 este considerată parțial din cauza infecțiilor secundare, alături de lipsa imunității naturale și a replicării virale în tractul respirator inferior, ceea ce duce la leziuni pulmonare severe și sindrom de detresă respiratorie acută. În special, există dorința de a evita procedurile de diagnostic invazive, cum ar fi bronhoscopia și imagistica radiologică, cum ar fi tomografia computerizată (CT), pentru a minimiza procedurile generatoare de aerosoli și expunerea lucrătorilor din domeniul sănătății. Acest lucru a creat o provocare diagnostică oarecum unică în evaluarea și gestionarea infecțiilor secundare la această populație în raport cu alte boli virale respiratorii.

aici oferim o scurtă trecere în revistă a cunoștințelor și experienței actuale privind infecțiile secundare la COVID-19, pentru a ajuta furnizorii să ia decizii critice de tratament la pacienții spitalizați și / sau grav bolnavi cu infecție SARS-CoV-2.

vom furniza actualizări pe măsură ce noi date și experiență clinică devin disponibile.

puncte cheie

în timp ce datele sunt limitate, încă emergente și în primul rând din experiența internațională, observăm următoarele tendințe:

• infecțiile secundare sunt frecvente la pacienții spitalizați, grav bolnavi de COVID-19, cuprinzând între ~10% -30% din cazuri cu o frecvență mult mai mare în cadrul UCI.
• pacienții cu boală severă sunt mult mai predispuși (10x) să aibă infecții secundare bacteriene/fungice decât virale (2x).
• pacienții cu UTI cu boală/intubație prelungită au o detectare mai frecventă a agenților patogeni Gram-negativi multidrog rezistenți, reflectând probabil infecția dobândită în spital.
• Coinfecțiile la COVID-19, în special cu alte virusuri respiratorii sezoniere, sunt extrem de frecvente și se reflectă în rate de seropozitivitate de până la 80% și pozitivitate PCR de ~20%; acestea nu par a fi peste nivelurile de fond ale infecțiilor virale respiratorii la pacienții non-COVID-19 care prezintă simptome respiratorii.
• boala COVID-19 la copii pare a fi mai puțin severă, ceea ce poate reflecta diferențele subiacente în imunologie sau biologie; cu toate acestea, până la 6% din cazurile pediatrice de COVID-19 pot fi severe / critice.

definiții

conform CDC, o suprainfecție este o „infecție în urma unei infecții anterioare, mai ales atunci când este cauzată de microorganisme rezistente sau care au devenit rezistente la antibioticele utilizate anterior”, în timp ce o coinfecție este o infecție concomitentă cu infecția inițială. Diferența este temporală: coinfecțiile apar simultan, în timp ce suprainfecțiile se dezvoltă în urma infecției inițiale. În timp ce cei doi termeni sunt folosiți interschimbabil în literatura medicală și practica clinică și pot implica sau nu aceleași seturi de agenți patogeni, ei sunt de fapt entități clinice distincte.

suprainfecțiile și coinfecțiile sunt frecvente în bolile virale respiratorii.

studiile au arătat că până la 65% din cazurile confirmate de laborator de infecție gripală sunt complicate de co/suprainfecții bacteriene, majoritatea variind între 11% și 35% într-o meta-analiză. Infecțiile secundare în urma bolilor virale respiratorii implică cel mai frecvent tractul respirator inferior, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae și Staphylococcus aureus fiind agenții patogeni cel mai frecvent raportați.

suprainfecțiile și coinfecțiile pot spori patogeneza, crescând morbiditatea și mortalitatea infecțiilor virale.de fapt, majoritatea deceselor asociate cu pandemia de gripă spaniolă din 1918 nu au fost considerate a fi cauzate de virusul H1N1 în sine, ci mai degrabă de pneumonie bacteriană secundară. Suprainfecția bacteriană a fost, de asemenea, asociată cu ratele mai mari de morbiditate și mortalitate observate în timpul pandemiilor de gripă din 1957, 1968 și 2009. De exemplu, în timpul pandemiei de gripă porcină din 2009, suprainfecțiile bacteriene au fost identificate în 29% -55% din decese. Furtuna de citokine sau hipercitokinemia descrie hiperactivarea sistemului imunitar care poate fi provocată sau agravată de infecțiile secundare. Acest lucru poate duce la distrugerea devastatoare și ireparabilă a țesutului pulmonar, deoarece citokinele proinflamatorii afectează alveolele, saculete mici din plămâni responsabile de schimbul de gaze și oxigenare.

suprainfecțiile și Coinfecțiile sunt dificile pentru a diagnostica

diagnosticul infecțiilor bacteriene secundare necesită de obicei testarea probelor obținute prin expectorarea/inducția sputei, tampoanele nazofaringiene/orofaringiene ale căilor respiratorii, bronhoscopia, toracenteza și / sau biopsia țesutului pulmonar. Testele de diagnostic convenționale au o sensibilitate slabă în identificarea organismelor etiologice responsabile de infecțiile respiratorii. Într-o revizuire a 5.025 de cazuri de pneumonie bacteriană dobândită în comunitate din înregistrările FDA din 1996-2007, doar 44,7% din cazuri au identificat un agent patogen. Chiar și atunci când metodele convenționale bazate pe cultură sunt combinate cu tehnici moleculare mai noi, cum ar fi PCR multiplex și testarea antigenului urinar, 62% dintre pacienții spitalizați cu pneumonie rămân fără un diagnostic microbiologic .

studiile preliminare și dovezile anecdotice din zonele COVID-19 cu povară mare de peste mări sugerează că suprainfecțiile sunt frecvente, în special în cazurile severe. Un studiu care analizează predictorii mortalității în rândul a 150 de cazuri COVID-19 din Wuhan a raportat că din 68 de decese, 11/68 (16%) au avut infecții secundare, deși nu au fost furnizate detalii suplimentare. Într-un alt studiu efectuat la Wuhan pe 41 de pacienți, infecțiile secundare (definite ca o cultură respiratorie sau sanguină pozitivă împreună cu sindromul clinic compatibil) au fost o complicație raportată la 31% dintre pacienții cu terapie intensivă și la 10% dintre pacienți în general. Un scurt raport care descrie caracteristicile a 3.200 de decese legate de COVID-19 din numeroase regiuni ale Italiei a raportat „suprainfecție în 8,5%” din cazuri, dar nu au fost furnizate alte detalii.

o analiză cuprinzătoare a 221 de pacienți cu pneumonie SARS-CoV-2 internați la Spitalul Zhongnan, Wuhan, oferă informații intuitive, dar oarecum neclare. În interpretarea noastră, 57/221 (25,8%) pacienți au fost raportați că au coinfecții, ceea ce presupunem că include infecții secundare care au fost prezente la internare. Majoritatea acestora au fost virale (57,9% sau 33/57), spre deosebire de bacteriene (29,8% sau 17/57) sau fungice (12,3% sau 7/57), așa cum se arată în Figura 1. Nouăsprezece pacienți (8,6%) au dezvoltat infecții nosocomiale în timpul spitalizării. Seria a inclus 55 de cazuri severe/166 de cazuri non-severe. În special, pacienții cu boli severe au fost de 10 ori mai susceptibili de a avea suprainfecții cu bacterii sau ciuperci decât cazurile non-severe și de două ori mai susceptibili de a avea suprainfecții virale.

în special, printre cazurile de UCI COVID-19 din Spitalul Zhongnan, a existat o frecvență ridicată raportată a infecțiilor secundare cu Acinetobacter baumannii rezistent la carbapenem, în special în rândul deceselor UCI (55,6% sau 5/9) față de pacienții UCI transferați în cele din urmă în secție (17,4% sau 4/23). Un singur caz de infecție secundară atât cu A. baumannii, cât și cu Klebsiella pneumoniae a fost, de asemenea, raportat într-o revizuire a 99 de pacienți internați la Spitalul Wuhan Jinyintan. O constatare similară a fost raportată într-o serie mică de cinci cazuri admise în spitalele franceze, toate fiind vizitatori din China, unde un singur caz de boală severă cu ARDS și insuficiență multi-organ a crescut culturile endotraheale A. baumannii și Aspergillus flavus. În timp ce dimensiunile eșantionului au fost limitate, aceste descoperiri sugerează transmiterea nosocomială a organismelor spitalicești la pacienții ventilați în stare critică și/sau colonizarea endogenă cu floră care adăpostește rezistență antimicrobiană. Acest lucru este în concordanță cu rapoartele de organisme puternic multirezistente care circulă în Asia de Sud și de Sud-Est. Furnizorii preocupați de infecțiile secundare în cazurile severe de COVID-19 ar trebui să consulte antibiogramele instituționale și/sau să ia în considerare rezistența locală la medicamente și tiparele epidemiologice ale spitalelor atunci când selectează regimuri empirice, în special vizând gram-negativi, nosocomiali și/sau agenți patogeni oportuniști.

observațiile limitate recente sugerează că coinfecțiile la pacienții cu COVID-19 sunt mai frecvent virale decât bacteriene, iar ratele de coinfecții virale în boala COVID-19 sunt în concordanță cu ceea ce se observă cu alte boli virale respiratorii.

Un studiu efectuat pe 30 de pacienți cu COVID-19 din Qingdao (provincia Shandong, nord-estul Chinei) a sugerat o proporție mare de coinfecții cu alți agenți patogeni respiratori pe baza detectării anticorpilor IgM serici. De remarcat, acest panou de anticorpi a fost limitat la nouă agenți patogeni respiratori (inclusiv gripa A/B, virusul parainfluenza, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), iar fereastra pozitivității IgM cu privire la fiecare dintre acești agenți patogeni nu a fost definită, reflectând eventual infecția în trecutul recent. Cu condiția acestor limitări, 24 (80%) dintre acești pacienți au prezentat dovezi de coinfecție cu cel puțin un agent patogen respirator; co-agenții patogeni cel mai frecvent detectați au fost gripa A (60%) și gripa B (53%), urmate de M. pneumoniae (23%) și L. pneumophila (20%).

datele recente de la spitalul nostru de la Stanford susțin rate ridicate de coinfecție în rândul pacienților cu COVID-19 din nordul Californiei. Din 1.217 probe de la pacienți simptomatici din mai multe locații din California de Nord testate pentru SARS-CoV-2 și alți agenți patogeni respiratori:

• 116 (9,5%) testat pozitiv pentru SARS-CoV-2 și 1.101 (90,5%) testat negativ
• 318 (26,1%) au fost pozitive pentru alte virusuri respiratorii prin testarea multiplex PCR
• 24/116 (20.7%) din cazurile SARS-CoV-2-pozitive au avut o coinfecție respiratorie, comparativ cu 294/1.101 (26,7%) din cazurile SARS-COV-2-negative

statistic,nu a existat nicio diferență în ratele coinfecțiilor respiratorii comparând cazurile SARS-COV-2 și non-SARS-CoV-2.

în schimb, o scrisoare care descrie experiența clinică din Shenzhen (provincia Guangdong, sud-estul Chinei) a menționat că într-un grup de 186 de pacienți simptomatici internați la Spitalul Shenzhen, 92 de pacienți au fost testați pozitiv pentru SARS-COV-2 și dintre aceștia, doar 3,2% au fost coinfectați cu alți agenți patogeni respiratori determinați prin testarea multiplex PCR a probelor respiratorii.

deși este dificil să se determine estimări fiabile de coinfecție, majoritatea datelor disponibile au arătat în mod constant că coinfecțiile respiratorii virale cu SARS-CoV-2 sunt frecvente și sunt mai răspândite decât coinfecțiile bacteriene sau fungice, ceea ce este de așteptat având în vedere amploarea agenților patogeni respiratori sezonieri care circulă în timpul pandemiei actuale COVID-19.

copii și adolescenți

istoric, copiii au fost populații vulnerabile în timpul pandemiilor, cum ar fi gripa H1N1. Cu toate acestea, dovezile emergente sugerează că copiii au rate mai mici de infecție SARS-CoV-2 și tind să experimenteze boli mai puțin severe, în ciuda faptului că au rate ridicate de coinfecții respiratorii. Un studiu efectuat pe 20 de pacienți pediatrici din Wuhan a raportat că 40% au avut coinfecții respiratorii. În special, cei mai frecvenți agenți patogeni au fost micoplasma (20%), urmată de gripa B (10%) și gripa a, virusul sincițial respirator și citomegalovirusul (fiecare 5%).

În ciuda faptului că au rate ridicate de coinfecții respiratorii, copiii cu COVID-19 tind să prezinte simptome ușoare sau fără simptome. CDC a raportat recent date din 2.572 de cazuri COVID-19 confirmate de laborator la copii <18 ani, observând rate mai mici de boală simptomatică comparativ cu adulții (73% față de 93%), precum și rate mai mici de spitalizare (5,7% față de 10%). Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că în această grupă de vârstă apar încă boli grave și/sau critice.aceste constatări sunt în concordanță cu un studiu efectuat pe peste 2.000 de pacienți pediatrici din mai multe regiuni din China, incluzând 731 de cazuri confirmate de laborator de SARS-CoV-2 și 1.412 cazuri suspectate, în care peste 90% dintre pacienți au fost clasificați ca având boli asimptomatice, ușoare sau moderate. Doar 6% din cazuri au fost considerate severe sau critice, comparativ cu 19% din cazurile adulte.”ar putea exista o serie de motive”, a declarat Bonnie Maldonado, MD, profesor de boli infecțioase pediatrice la Stanford și președinte al Comitetului pentru boli infecțioase al Asociației Americane de Pediatrie, referindu-se la motivul pentru care copiii prezintă simptome mai puțin severe. „Este posibil ca receptorul virusului să nu fie în aceeași configurație la copii ca și adulții. Este posibil să fi fost doar mai mulți adulți care au fost testați, deoarece acesta a fost punctul central. Cu toate acestea, au existat alte studii de femei gravide și copii care nu au avut ca boala severa.”

o altă explicație potențială este imunologică, potrivit Zhengde Xie, clinician la Centrul Național de cercetare clinică pentru boli respiratorii din China. Sistemul imunitar imatur al copiilor nu poate avea un răspuns la fel de robust sau sever la infecția cu SARS-CoV-2 ca adulții. Acest fenomen poate imita infecția primară cu virusul Epstein-Barr, care provoacă de obicei boli dramatice și prelungite (mononucleoză infecțioasă) la copiii mai mari și adulții tineri, dar numai simptome ușoare la copiii mici imunocompetenți.

am aprecia împărtășirea comentariilor și experiențelor / impresiilor clinice de mai jos.Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur și Noah Magbual sunt studenți la medicină la Universitatea Stanford. Sudeb Dalai, MD, PhD, este medic-om de știință specializat în boli infecțioase la Stanford și Fundația medicală Palo Alto și servește ca director medical la Karius, dezvoltând diagnostice bazate pe genom pentru boli infecțioase.