în prezent, cardiomiopatia dilatativă nonischemică (NICM) reprezintă principala cauză a insuficienței cardiace avansate, reprezentând> 50% din toate procedurile de transplant cardiac. Propunem ca, în comparație cu pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică (IHF), pacienții cu Nicm să demonstreze un răspuns clinic mai favorabil la terapia celulară, care oferă o potențială abordare promițătoare de tratament pentru această populație de pacienți.

insuficiența cardiacă cronică reprezintă una dintre cele mai importante probleme de asistență medicală la nivel mondial. Deși supraviețuirea după diagnosticarea insuficienței cardiace s-a îmbunătățit, mortalitatea generală rămâne ridicată.1 în ultimii ani, mai multe abordări noi pentru gestionarea insuficienței cardiace au fost testate în studiile clinice, terapia celulară reprezentând una dintre modalitățile de tratament potențial mai promițătoare.

majoritatea studiilor clinice de terapie celulară în insuficiența cardiacă cronică s-au concentrat asupra pacienților cu IHF. În această cohortă, studiile timpurii au demonstrat beneficii clinice și o îmbunătățire a funcției ventriculului stâng după terapia celulară; cu toate acestea, studiile ulterioare mai mari nu au reușit să confirme aceste constatări. Mai mult, o meta-analiză recentă a 38 de studii randomizate controlate în IHF a găsit doar dovezi de calitate scăzută că tratamentul cu celule derivate din măduva osoasă reduce mortalitatea și îmbunătățește fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF).2 deși motivele rezultatelor inconsistente rămân slab definite, acestea ar putea fi parțial explicate prin faptul că, în ciuda potențialelor efecte benefice asupra miocardului, terapia celulară nu afectează progresia aterosclerozei, ceea ce poate limita eficacitatea clinică a acestei abordări la pacienții cu IHF.

în ultimul deceniu, NICM a devenit principala cauză a insuficienței cardiace avansate, reprezentând>50% din toate transplanturile de inimă.1 aceste tendințe indică faptul că pacienții cu NICM pot reprezenta cea mai mare subpopulație de pacienți cu insuficiență cardiacă cu o nevoie specială de modalități alternative de tratament, inclusiv terapia celulară. Se consideră că progresia bolii în NICM rezultă din interacțiunile dintre proteinele sarcomerice și citoscheletice specifice. În plus față de modificările miocitelor, pacienții cu NICM demonstrează, de asemenea, vascularizarea defectuoasă și vasculogeneza și angiogeneza afectată.3 Cu toate acestea, în comparație cu pacienții cu IHF, pacienții cu NICM prezintă o cantitate semnificativ mai mică de cicatrizare miocardică, cu o implicare transmurală mai mică.4 dovezi recente sugerează că procesul bolii subiacente la pacienții cu NICM poate fi reversibil, 25% dintre pacienții cu NICM cu debut recent de insuficiență cardiacă având un curs relativ benign cu recuperare spontană a funcției ventriculare stângi.5 mai mult, în NICM, vasele coronariene epicardice sunt normale, iar singura țintă pentru terapia celulară este disfuncția miocardică, care ar putea reprezenta un mecanism de bază important pentru diferențele de răspuns clinic la terapia celulară la pacienții cu IHF și NICM.

până în prezent, studiile clinice care investighează efectele terapiei celulare în NICM au fost relativ rare. Cu toate acestea, spre deosebire de studiile efectuate la pacienții cu IHF, rezultatele acestor studii au fost constant pozitive, indiferent de alegerea punctelor finale ale studiului, a tipurilor de celule și a modurilor de livrare a celulelor (tabel).

unul dintre primele studii a fost studiul TOPCARE-DCM (studiul pilot privind transplantul de celule progenitoare și îmbunătățirea regenerării funcționale la pacienți cu cardiomiopatie dilatativă Nonischemică),6 în care s-a efectuat perfuzie intracoronară de celule derivate din măduva osoasă la 33 de pacienți cu NICM. La 3 luni, a existat o îmbunătățire a mișcării regionale a zidului zonei țintă, însoțită de o creștere a FEVS. În conformitate cu aceste constatări, concentrațiile serice ale NT-proBNP (peptidă natriuretică de tip N-terminal Pro-B) au scăzut semnificativ în primul an după tratament. Studiul ABCD (celule autologe ale măduvei osoase în cardiomiopatie dilatativă)7 a inclus 85 de pacienți cu NICM randomizați fie în brațul de tratament, cărora li s-au administrat celule derivate din măduva osoasă neselectate prin sinus coronarian, fie în brațul de control, tratați cu terapie medicală. În timpul perioadei medii de urmărire de 28 luni, a existat o îmbunătățire semnificativă a FEVS în brațul de tratament, cu o reducere concomitentă a volumelor sistolice finale. Rezultate similare au fost găsite într-un studiu efectuat pe NICM8 în stadiu final, în care 22 de pacienți au fost supuși aleatoriu fie administrării G-CSF (factor de stimulare a coloniilor granulocitare), fie stimulării G-CSF urmată de perfuzie intracoronară de celule derivate din măduva osoasă. La 1 lună după tratament, pacienții care au primit perfuzii cu celule stem au prezentat îmbunătățiri ale FEVS, consumul maxim de oxigen, clasa funcțională New York Heart Association și calitatea vieții.

pe baza rezultatelor încurajatoare ale studiilor pilot, grupul nostru a efectuat primul studiu prospectiv, randomizat, deschis, care investighează efectele pe termen lung ale terapiei celulare la pacienții cu NICM.9 am înrolat 110 pacienți care au fost repartizați aleatoriu în grupul de celule stem (n=55) sau în grupul de control (N=55). În grupul de celule stem, celulele CD34 + din sângele periferic au fost mobilizate de G-CSF, colectate prin afereză și injectate în artera coronară care furnizează segmente miocardice țintă. La 5 ani, terapia cu celule stem a fost asociată cu o creștere a FEVS, o creștere a distanței de mers pe jos de 6 minute și o scădere a NT-proBNP. Deoarece în acest studiu, răspunsul la terapia celulară intracoronară CD34 + a fost dependent de gradul de retenție a celulelor miocardice, am efectuat un studiu de urmărire care a investigat dacă îmbunătățirea ratelor de retenție celulară prin utilizarea injecției transendocardiale are ca rezultat o îmbunătățire clinică superioară.10 din 40 de pacienți cu NICM, 20 au fost randomizați pentru a primi injecție intracoronară, iar 20 au primit terapie celulară TRANSENDOCARDICĂ CD34+. La 6 luni, FEVS s-a îmbunătățit în ambele grupuri; cu toate acestea, îmbunătățirea a fost mai proeminentă în grupul transendocardic. Același model a fost observat pentru Distanța de testare de mers pe jos de 6 minute și NT-proBNP.

într-un studiu mai recent, randomizat, controlat cu placebo,cu o combinație de G-CSF și terapie celulară intracoronară care a înrolat 60 de pacienți cu NICM (REGENERATE-DCM), 11 au găsit o îmbunătățire semnificativă a funcției cardiace, a simptomelor și a parametrilor biochimici la 3 luni după terapia celulară. În cele din urmă,într-un studiu POSEIDON-DCM (efecte percutanate de injectare a celulelor Stem asupra Neomiogenezei în cardiomiopatia dilatativă), 12 autorii au efectuat o comparație randomizată a celulelor mezenchimale derivate din măduva osoasă autologă versus alogenă la 37 de pacienți cu NICM. FEVS a crescut în ambele grupuri, îmbunătățirea fiind mai proeminentă cu terapia celulară alogenă. Același lucru a fost valabil și pentru schimbările în capacitatea de exercițiu și calitatea vieții, sugerând că terapia celulară alogenă poate oferi o nouă oportunitate de a spori potența terapiei celulare în NICM.

în mod colectiv, rezultatele acestor studii demonstrează că, în comparație cu pacienții cu IHF, gradul de efect al tratamentului cu terapia celulară în NICM este mai pronunțat și poate persista mai mult. Spre deosebire de această ipoteză, rezultatele studiului ixmyelocel-T au demonstrat o îmbunătățire semnificativă la 12 luni după terapia celulară la pacienții cu IHF, dar nu cu NICM.13 Cu toate acestea, deși nesemnificativ în comparație cu grupul de control, pacienții cu NICM au demonstrat o scădere absolută a clasei New York Heart Association și o creștere a capacității de efort după terapia celulară, care a fost comparabilă cu modificările la pacienții cu IHF. Acest lucru a condus autorii la concluzia că potențialul de a evalua beneficiile ixmyelocel-T în grupul NICM ar fi putut fi limitat din cauza îmbunătățirilor semnificative din grupul de control.deși mai puțin voluminoase decât datele din IHF, aceste constatări sugerează că terapia celulară poate reprezenta o modalitate de tratament potențial benefică în NICM și că studiile viitoare, mai mari în domeniu, ar trebui să se concentreze mai mult pe această subpopulație de pacienți cu insuficiență cardiacă cronică. Interesant este că studii recente efectuate în NICM au demonstrat, de asemenea, că terapia celulară poate afecta proprietățile diastolice14 și poate duce la îmbunătățirea funcției ventriculului drept.15 luate împreună, aceste date sugerează că un efect terapeutic al terapiei celulare în NICM poate depăși singura modificare a FEVS, care a fost pusă sub semnul întrebării în mod repetat ca punct final valid în studiile cu celule stem. Astfel, pentru a înțelege mai bine impactul terapiei celulare în NICM, mai multe puncte finale combinate ar trebui analizate în viitor.în ciuda provocărilor, se pare că terapia celulară oferă o strategie de tratament promițătoare pentru o populație în creștere de pacienți cu NICM care se confruntă în prezent cu opțiuni terapeutice relativ limitate. Rezultatele studiilor clinice în curs de desfășurare și viitoare vor oferi mai multe informații despre mecanismele progresiei bolii și vor defini mai bine dacă efectele terapiei celulare în NICM pot fi îmbunătățite sau nu prin utilizarea unor tipuri de celule stem mai puternice sau strategii de dozare repetitive.

note de subsol