introducere

boala tiroidiană și complicațiile acesteia au fost recunoscute ca fiind una dintre cele mai importante probleme economice și sociale din întreaga lume, în special în țările în curs de dezvoltare. Mixedemul Pretibial (PTM; numit și dermopatie tiroidiană, mixedem localizat sau dermopatie infiltrativă) este o manifestare rară a bolii tiroidiene autoimune. Este frecvent în boala Graves (GD) cu o incidență de 0,5% -4,3%,1 o cauză a hipertiroidismului. GD se caracterizează prin trei manifestări principale specific extratiroidiene: PTM, oftalmopatia Graves (GO) și acropachia tiroidiană.2,3 PTM apare, de asemenea, la pacienții cu hipotiroidism primar și tiroidită Hashimoto (HT). Interesant este că PTM a fost raportat, dar foarte rar, la pacienții fără disfuncție tiroidiană trecută sau prezentă. Prezentat cu mixedem localizat circumscris și îngroșarea pielii,4,5 PTM este o formă de mucinoză difuză în care există o acumulare de exces de glicozaminoglicani în dermă și subcutis a pielii. Glicozaminoglicanii, numiți și mucopolizaharide, sunt carbohidrați complecși care sunt importanți pentru hidratarea și lubrifierea țesuturilor. Principalul glicozaminoglican din mixedemul pretibial este acidul hialuronic, care este produs de celule numite fibroblaste. Cele mai frecvente leziuni prezente ale PTM sunt edemul non-pitting și formele de placă. Dermopatia pretibială nodulară și formele de elefantiază apar de obicei în cazuri grave.6,7

simptomul și semnul clinic comun al PTM este leziunea cutanată invazivă la nivelul gambelor (zone pretibiale), acrotarsium și deget de la picior. PTM a fost, de asemenea, raportat, dar mult mai puțin decât, să apară pe extremitățile superioare, în special în zonele expuse la traume repetate, cicatrici chirurgicale, site-uri de vaccinare și cicatrici arse.8-10 în plus, nodulii fesieri și mixedemul ureteral au fost raportate la pacienții cu GD.11,12 pacienții cu PTM cu afecțiune ușoară sunt de obicei asimptomatici, dar cazurile severe pot induce probleme funcționale, cum ar fi dificultăți în îmbrăcarea și purtarea șosetelor și încălțămintei. Doar puțini pacienți ar putea avea afecțiuni dureroase, pruriginoase și hiperpigmentare.6,13 în unele cazuri, au fost raportate neuropatie de prindere și chiar cădere a piciorului.14 este uimitor faptul că PTM s-ar putea deghiza ca ulcer venos al piciorului, astfel încât PTM să fie sub-recunoscut, deoarece ambele au o prezentare clinică similară.15 între timp, la pacienții vârstnici cu afecțiuni severe și boli concomitente, poate influența echilibrul corpului sau chiar funcția ambulatorie.16 calitatea vieții pacienților implicați este în mod evident afectată, iar abordarea terapeutică este necesară și urgentă.4,5,13,17,18

au fost propuse un număr mare de abordări terapeutice pentru prevenirea proceselor de PTM și ameliorarea simptomelor clinice. Ciorapi de compresie și pompă intermitentă au fost utilizate pentru pacienții cu limfedem.6,19 fizioterapia decompresivă completă și bandajul compresiv gradat ar putea fi, de asemenea, benefice în cazuri severe, cum ar fi formele de elefantiază.6,20 excizia chirurgicală nu a fost recomandată din cauza posibilității de agravare a traumei chirurgicale.6 plasmafereza și terapia citotoxică au fost încercate, dar eficacitatea acestor terapii în PTM nu este clară. Utilitatea sistemică a corticosteroizilor trebuie evitată din cauza efectelor adverse nedorite, cu excepția GO. Terapia cu corticosteroizi intralezionali sau topici este în prezent principala metodă terapeutică în tratamentul PTM.21,22 administrarea precoce a corticosteroizilor ar putea preveni procesele secundare, cum ar fi fibroza și obstrucția limfatică.23,24 aplicarea externă a acetonidei de fluocinolonă, a propionatului de clobetasol și a cremei de triamcinolonă ar putea fi de ajutor.3,6 injecții multiple intralezionale ale unei soluții de dexametazonă, lidocaină și soluție salină sunt, de asemenea, raportate ca având ca rezultat rezoluții semnificative.19,25 deși terapia locală cu corticosteroizi are un anumit efect curativ asupra tratamentului PTM, rata de răspuns slabă, rata ridicată de recurență și reacțiile sale adverse sunt încă probleme uriașe.19,24 prin urmare, cheia tratamentului PTM a fost alegerea unui glucocorticoid adecvat pentru a crește efectul terapeutic și a preveni recurența. În studiul de față, betametazona compusă cu injecție intralezională a fost aplicată la pacienții cu PTM pentru a certifica rata de remisiune și rata de recurență.

subiecți și metode

pacienți

Un total de 32 de pacienți cu PTM (12 bărbați și 20 femei) au fost înrolați aleatoriu în studiu. Vârsta medie a pacienților a fost de 50 de ani (Interval 18-70 ani). GD a fost diagnosticat la 20 din 32 de pacienți cu o durată medie de 3.5 ani, iar durata medie a PTM a fost de 2,0 ani; cinci pacienți au avut posttratament de GD cu iod radioactiv, patru au avut HT, doi au avut hipotiroidism primar și doi au avut euthyroidism. Au existat 18 cazuri cu PTM difuz, 9 cu mixedem nodular sau placă și 13 cu elefantiază. În total, 30 din 32 de pacienți au fost diagnosticați cu GO. La 25 de pacienți, GO a fost confirmat prin biopsie cutanată. Acest studiu a fost realizat din ianuarie 2008 până în August 2016 și aprobat de Consiliul de revizuire Instituțională al Spitalului Southwest. Toți subiecții au oferit consimțământul scris în cunoștință de cauză.

metode

tratament de bază

pe baza funcției tiroidiene, pacienții cu hipertiroidism au fost administrați cu agenți antitiroidieni (n=20), cei cu hipotiroidism cu levotiroxină orală (LT4) înlocuire (n=8) și cei cu euthyroidism fără terapie (n=1). Pacienții cu infecții fungice au fost tratați cu agenți antifungici pentru aplicare externă.

terapie topică

leziunile cutanate au fost dezinfectate în mod regulat. În total, 1 mL de betametazonă compusă (fosfat de sodiu betametazonă 2 mg și betametazonă dipropionat 5 mg, Diprospan, Schering-plug) a fost amestecat suficient într-o diluție 1:5 cu 5 mL lidocaină 5% într-o seringă de 10 mL. Injectarea intralezională multipunct a fost efectuată cu 0,1-0,5 mL soluție preamestecată în leziunile cutanate cu un ac cu diametrul de 0,5 mm. Hemostaza de compresie cu muguri de bumbac aseptice a fost aplicată după tratamentul prin injecție. Toate leziunile cutanate au fost efectuate cu aceeași metodă cu intervale repetate de 1 cm. Soluția a fost injectată în mijlocul nodulilor pentru mixedemul nodular, iar injecția în formă de evantai a fost efectuată în noduli mari. Zona tratată a fost acoperită cu un tampon steril timp de 2 sau 3 zile după injectare pentru a evita infecția (Figurile 1 și 2).

Figura 1 Tratamentul PTM Nodular cu betametazonă compusă. Note: (A) PTM Nodular înainte de tratament, (B) intralezional cu betametazonă compus, (C) PTM nodular remisie completă. abreviere: PTM, mixedem pretibial.

Figura 2 tratamentul PTM elefantiazic cu betametazonă compusă. Note: (A și B) PTM Elefantiazic înainte de tratament, (C) intralezional cu betametazonă compus, (D) PTM elefantiazic remisie completă. abreviere: PTM, mixedem pretibial.

evaluarea eficacității și urmărirea

conform modificărilor PTM după tratament, definim eficacitatea pe baza următoarelor trei puncte de schimbare: 1) remisie completă: edemul a dispărut complet; 2) eficace: nodulul a scăzut sau remisiunea parțială; și 3) ineficient: zona edemului nu a fost scăzută sau chiar deteriorată. O vizită semestrială de întoarcere a avut loc în primele 3 luni și apoi lunar. Modificările leziunilor cutanate au fost observate atunci când pacienții au participat la clinică și s-a administrat o doză repetitivă celor care au avut remisiune incompletă de fiecare dată. Urmărirea sa încheiat până când PTM a fost complet diminuată sau după o perioadă de tratament de 2 ani.

rezultate

toate cele 32 de cazuri au avut remisiune completă după diferite frecvențe de administrare a medicamentului: 7 (21,7%) cazuri au prezentat remisiune completă și 17 (53,1%) cazuri au avut eficacitate după prima administrare. După administrarea de două ori, 11 (34,8%) cazuri au avut remisiune completă și 7 au avut eficacitate. Au existat șase (17,4%) cazuri de remitere completă, iar două cazuri au avut eficacitate după trei ori de administrare. În plus, șase (17,4%) cazuri au avut remisiune completă după patru ori, unul (4,3%) după opt ori și unul (4,3%) după zece ori (Tabelul 1). Având în vedere durata bolii, 18 cazuri cu <6 luni au prezentat remisiune completă după un tratament de 1 lună. În 12 cazuri a căror durată a bolii a fost cuprinsă între 6 și 12 luni, remisiunea completă a fost atinsă după un tratament de 2 luni. Un caz cu PTM timp de 2 ani a avut o remisiune completă după un tratament de 5 luni, iar un caz cu 5 ani a fost tratat timp de 7 luni (Tabelul 2).

Tabelul 1 recuperarea pacienților după tratament în funcție de frecvența administrată Notă: ‘–’ nu indică date disponibile la frecvența administrată de zece ori.

Tabelul 2 recuperare dintre pacienți după tratament în funcție de durata bolii

cele mai frecvente efecte secundare au fost durerea și sângerarea la locul injectării în procesul de tratament al PTM. Aceste simptome ar putea ameliora prin comprimarea hemostazei timp de câteva minute și fără a fi nevoie de tratament suplimentar. În acest studiu, niciun pacient nu a prezentat infecții locale, echimoze și atrofie cutanată. În total, 32 de pacienți au avut un timp mediu de urmărire de 18 luni și 2 pacienți au fost pierduți. Un total de 25 de pacienți nu au prezentat recurență în leziunile cutanate inițiale și nu au apărut reacții adverse sistemice. Un pacient cu PTM difuz a avut leziuni cutanate locale recidivante, în timp ce leziunile cutanate au dispărut după ce au fost tratate din nou de două ori. Doi pacienți cu PTM de tip elephantiasis au recidivat. Leziunile lor cutanate au dispărut după două și trei ori de injectare separat.

discuție

ca una dintre manifestările clinice specifice ale complicației sale în boala tiroidiană autoimună, mixedemul extremităților inferioare însoțește de obicei cu GD, HT și așa mai departe. Majoritatea pacienților pot avea simptome ușoare, dar o afecțiune severă poate afecta grav calitatea vieții. Unii pacienți au prezentat prurit și hiperpigmentare. Imens și larg răspândit mixedem nodul ar putea influența pe jos poartă și outlook. De asemenea, ar putea provoca o încredere proastă și chiar o boală mintală gravă. Prin urmare, o terapie dăunătoare minoră ar fi vitală pentru ameliorarea acesteia. Deși terapia locală de reglare imună a fost raportată ca o metodă terapeutică importantă și eficientă în nodulul mixedem, răspunsul slab și rata ridicată de recidivă au fost încă probleme uriașe. Prin urmare, cheia tratamentului nodulului mixedem a fost modul de alegere corectă a glucocorticoidului pentru a crește efectul tratamentului și a preveni recurența. Studiile anterioare au arătat că glucocorticoidul cu acțiune îndelungată, dexametazona și triamcinolona acetonidă au avut un efect ideal asupra ameliorării nodulului mixedem, dar au avut o problemă de recurență dezamăgitoare. Abordarea tratamentului și a medicamentelor ar influența direct eficacitatea bolii.26-28 în funcție de patogeneza bolii, am ales o soluție de glucocorticoid premixat cu acțiune scurtă și lungă în practica clinică și am obținut o utilitate clinică bună. Betametazona dipropionat și betametazona fosfat de sodiu ar putea avea un „efect dublu” pentru PTM. Betametazona dipropionatul poate avea efect într-o perioadă scurtă de timp după injectarea intralezională, în timp ce fosfatul de sodiu betametazonă a fost absorbit lent cu un timp eficient mai lung.

etiologia PTM rămâne neclară până în prezent. În general, este considerată ca o reacție autoimună cauzată predominant de autoanticorpi.6,29 o concentrație mare de anticorpi receptori ai hormonului stimulator tiroidian (TSH) a fost găsită la pacienții cu PTM. Receptorul tirotrofinei situat în leziunea pielii poate fi atacat de anticorpul receptorului TSH din organism și poate declanșa o leziune autoimună. Un număr mare de glicozaminoglicani au fost produși de fibroblaste atunci când a fost stimulată prin activarea imunității umorale și a răspunsului imunității celulare. Mixedemul regional a fost dezvoltat din cauza depunerii glicozaminoglicanilor în dermă și subcutis. A fost raportat efectul imunosupresor al glucocorticoidului cu acțiune îndelungată, care a avut un anumit efect curativ pentru tratarea PTM, cum ar fi injectarea locală de triamcinolonă acetonidă sau blocaj.24,25,30 cu toate acestea, defectul monocomponentului a făcut ca efectul să fie lent și instabil, precum și ușor de recidivat.30,31 prin urmare, compusul betametazonă, un glucocorticoid preamestecat de fosfat de betametazonă disodic și betametazonă dipropionat, a fost utilizat pentru PTM în acest studiu. Fosfatul de betametazonă disodic ar putea fi absorbit rapid pentru proprietățile sale bune de solubilitate, iar concentrația plasmatică ar atinge un vârf la 1 oră. În același timp, dipropionatul de betametazonă a fost ușor dizolvat și absorbit lent. A avut efect pentru o perioadă lungă de timp continuă la locul injectării. Pe baza practicii noastre clinice, s-a demonstrat că betametazona combinată cu terapie intralezională a avut un răspuns rapid eficient, sigur și cu acțiune îndelungată pentru PTM. Mai mult, nu a avut aproape efecte secundare și leziuni. Mecanismele probabile ale betametazonei compuse se bazează pe două puncte. Primul este terapia imunoregulatorie locală: prin crearea unei concentrații parțiale ridicate de glucocorticoizi, amestecul stabilizează structura membranei, controlează inflamația și reduce răspunsul imun cu contact direct și infiltrare lentă. De asemenea, reduce producția de acid hialuronic și granule în mastocite. Astfel, depunerea mucopolizaharidelor și a glicozaminaglicanilor a scăzut, iar infiltrarea fagocitelor, a celulelor plasmatice și a fibroblastelor a fost inhibată. Al doilea este betametazona compusă cu o soluție de glucocorticoid premixată cu acțiune scurtă și cu acțiune lungă, care are un efect dublu. Prin urmare, ar putea lua rapid și menține efectul său curativ pentru PTM. Între timp, am constatat că eficacitatea clinică a fost legată de durata bolii și gama de leziuni ale pielii. În acest studiu, un pacient cu o durată a bolii de 5 ani și tip difuz de PTM și doi pacienți cu tip elefantiazis de PTM au fost recidivați. Acesta a indicat faptul că pacienții cu PTM cu o durată mai scurtă a bolii și leziuni cutanate mai mici au avut o rată efectivă mai mare și o rată de recidivă mai mică. Prin urmare, diagnosticul precoce și tratamentul sunt foarte importante pentru prognosticul pacientului.

există câteva puncte de atenție: în primul rând, soluția trebuie amestecată suficient înainte de injectare. În al doilea rând, pentru a evita atrofia dermică și fragilitatea, soluția totală nu trebuie să fie excesivă și distanța de interval ar trebui să fie suficientă pentru fiecare injecție. În al treilea rând, adâncimile adecvate ale acului introdus trebuie luate în considerare în funcție de dimensiunea leziunii. Absorbția medicamentului lichid ar fi influențată de faptul dacă acul era prea adânc sau prea superficial. În cele din urmă, după cum am observat, atrofia pielii și hiperpigmentarea ar putea apărea în zonele tratate cu atrofia țesutului adipos subcutanat. Cu toate acestea, diminuarea leziunilor locale a fost cauzată de obicei de biopsia pielii, nu de injecția topică.

terapia imunoregulatorie locală a betametazonei compuse cu injecție intralezională a fost o metodă practică, fezabilă și sigură de tratament pentru pacienții cu PTM. Cu toate acestea, ar trebui să se acorde atenție și dacă este necesar cu o terapie combinată, deoarece PTM este o boală autoimună sistemică. Între timp, trebuie luate în considerare unele limitări ale studiului. În primul rând, studiul de față este un studiu observațional. Prin urmare, un studiu randomizat controlat este necesar pentru a verifica în continuare utilitatea clinică în viitor. În al doilea rând, este un studiu de serie de cazuri; un număr mare de subiecți ar trebui să fie înscriși în studii viitoare. Câteva dintre abordările noi au fost raportate anterior, inclusiv terapia intravenoasă cu corticosteroizi cu doze mari, medicamente imunosupresoare (cum ar fi ciclofosfamida), imunomodulatoare (cum ar fi imunoglobulina și octreotida), 32 sau medicamente noi (rituximab și plasmafereză).33 prin urmare, rămâne să se certifice utilitatea clinică a betametazonei compuse cu alte studii clinice și experimentale de bază în viitor.

recunoaștere

proiectul susținut de programul medical Chongqing pentru cultivarea rezervelor de talente high-end pentru Wuquan Deng.

dezvăluire

autorii nu raportează niciun conflict de interese în această lucrare.

Minutoli F, Benedetto C, Visalli c, Granata a, Gaeta M. tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică a mixedemului ureteral în boala Graves. Clin Imaging. 2015;39(4):711–713.

Herskovitz I, Hughes O, MacQuhae F, Kirsner RS. Mixedem Pretibial deghizat ca un ulcer venos picior. Răni. 2017;29(3):77–79.

Zhou H, Sabbagh M, Wyman R, Liebsack c, Kunik ME, Najafi B. Instrumentat trail-a face sarcina de a diferenția persoanele cu nici o afectare cognitivă, amnestic insuficiență cognitivă ușoară, și boala Alzheimer: o dovadă a conceptului de studiu. Gerontologie. 2017;63(2):189–200.

Lan c, Li C, Chen W, Mei X, Zhao J, Hu J. Un studiu randomizat controlat de glucocorticoid intralezional pentru tratarea mixedemului pretibial. J Clin Med Res. 2015; 7 (11): 862-872.

Ramos lo, Mattos PC, Figueredo GL, Maia AA, Romero SA. Mixedem pre-tibial: tratament cu corticosteroizi intralezionali. Un Dermatol Sutiene. 2015; 90(3 Suppl 1):143-146.

Jolles S, Hughes J. Utilizarea IGIV în tratamentul dermatitei atopice, urticariei, scleromixedemului, piodermei gangrenosum, psoriazisului și mixedemului pretibial. Int Immunopharmacol. 2006;6(4):579–591.

Yu h, Jiang X, Pan M, Huang R. Mixedemul pretibial Elephantiasic la un pacient cu boala graves care s-a rezolvat după tratamentul 131I. Clin Nucl Med. 2014;39(8):758–759.

Kim WB, Mistry N, Alavi a, Sibbald C, Sibbald RG. Mixedem Pretibial: prezentarea cazului și revizuirea opțiunilor de tratament. Int J Răni Extrem De Scăzute. 2014;13(2):152–154.