Einführung

Psoriasis ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung, die schätzungsweise 3,2% der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten betrifft.1 Psoriasis vom Plaque-Typ, die häufigste klinische Variante, ist für etwa 90% der Psoriasis-Fälle verantwortlich.2 Es ist gekennzeichnet durch die wiederkehrende Entwicklung dicker, schuppiger, gut umschriebener, erythematöser Plaques, die häufig mit Juckreiz und Schmerzen einhergehen. Zusätzlich zu den dermatologischen Symptomen, die zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen können, ist Psoriasis auch mit mehreren Begleiterkrankungen wie Fettleibigkeit,3 Depressionen, 4 Psoriasis-Arthritis, 5 Herz-Kreislauf-Erkrankungen, 6,7 und Diabetes verbunden.8

Topische Therapien werden seit langem als First-Line-Therapieoptionen für die Behandlung von Plaque-Psoriasis eingesetzt. Sowohl Anbieter als auch Patienten sind in der Regel mit der Verwendung von topischen Therapien zur Behandlung von leichter Psoriasis vertraut, die schätzungsweise 70% bis 80% der Fälle ausmacht.9 Während Biologika zunehmend als Hauptbehandlungen für mittelschwere bis schwere Psoriasis verschrieben werden, werden topische Therapien wie Kortikosteroide immer noch routinemäßig als Hilfsmittel zur Behandlung von Psoriasis-Fackeln oder Plaques eingesetzt, die auf eine biologische Therapie nicht ansprechen.

Halobetasolpropionat und Tazaroten Lotion 0,01%/0,045% (HP/TAZ; Duobrii ™, Ortho Dermatologics, Bridgewater, NJ, USA) ist ein topisches Medikament, das erstmals im April 2019 von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen zugelassen wurde. Die Kombination von HP und TAZ ermöglicht eine doppelte mechanistische Wirkung bei der Behandlung von Psoriasis; HP, ein topisches Kortikosteroid, bietet eine primär entzündungshemmende Wirkung und TAZ, ein Vitamin-A-Derivat, beeinträchtigt die Keratinozytenproliferation. Obwohl HP und TAZ beide unabhängig voneinander Erfolge bei der Behandlung von Plaque-Psoriasis gezeigt haben, weisen 10-13 jeweils Einschränkungen in ihrem klinischen Nutzen auf, insbesondere aufgrund ihrer Nebenwirkungsprofile. Daher wurden die potenziellen Vorteile einer Kombinationstherapie mit HP und TAZ in verschiedenen klinischen Studien bewertet. Die Ergebnisse dieser Studien und wichtige Implikationen für die klinische Anwendung von HP / TAZ werden in dieser Übersicht erörtert. Wichtige Überlegungen zur Verwendung von HP/TAZ sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 HP/TAZ Übersichtstabelle

Methoden

Eine Literaturrecherche der PubMed, Embase und US NLM (National Library of Medicine) clinicaltrials.gov die Forschung wurde für die Begriffe „Psoriasis“ und „Halobetasolpropionat“ oder „Tazaroten“ oder „Duobrii“ oder „IDP-118″ durchgeführt.“ Die Suche beschränkte sich auf englischsprachige Artikel, die vor oder am 23.März 2020 veröffentlicht wurden. Die Ergebnisse relevanter Artikel wurden von den Autoren manuell zur Überprüfung identifiziert. Doppelte Artikel wurden ausgeschlossen.

Wirkmechanismus

Halobetasolpropionat

Halobetasolpropionat (HP) ist ein ultrahochwirksames topisches Steroid (Klasse I), das seine therapeutische Wirkung durch Hemmung abweichender Entzündungen und mitotischer Aktivität ausübt. Wie bei anderen Kortikosteroiden bindet HP an Glukokortikoidrezeptorproteine, um die entzündliche Proteinsynthese zu modulieren, die Prostaglandinsynthese zu verringern und die für die Bildung von Interleukin-1 (IL-1) erforderliche mRNA zu unterdrücken.14,15 Trotz seiner Wirksamkeit ist die kontinuierliche Anwendung von HP aufgrund lokaler Nebenwirkungen wie Hautatrophie, Striae, Teleangiektasien, Purpura und möglicher systemischer Nebenwirkungen, einschließlich Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen–Nebennieren–Achse (HPA), in der Regel auf zwei Wochen begrenzt.16

Tazaroten

TAZ ist ein Vitamin-A-Derivat, das aufgrund seiner entzündungshemmenden Eigenschaften und der Fähigkeit, die Differenzierung und Proliferation von Keratinozyten zu vermitteln, bei der Behandlung von Psoriasis nützlich ist. Als Retinoid bindet TAZ nach Umwandlung in seine aktive Form Tazarotensäure, die eine besondere Affinität zu RAR-β und RAR-γ aufweist, an Retinsäurerezeptoren (RARs).17,18 Dabei verändert TAZ die Transkription mehrerer Gene, um die Zelladhäsion zu verbessern, die übermäßige Keratinozytenproliferation zu hemmen und die Expression entzündlicher Zytokine zu verringern.19-21 Zu den häufig berichteten Nebenwirkungen von TAZ gehören Erythem, Hautreizung / Brennen, Xerodermie und Abschuppung.

Der klinische Nutzen von HP/ TAZ besteht in der Bereitstellung eines synergistischen therapeutischen Effekts und eines verbesserten Nebenwirkungsprofils durch Kombination eines topischen Kortikosteroids und eines Retinoids. TAZ hat Wirksamkeit für die Behandlung von Psoriasis gezeigt, wenn es allein verwendet wird, sowie wenn es mit Kortikosteroiden verschiedener Stärken kombiniert wird.21 HP/ TAZ bietet die Möglichkeit, die therapeutische Wirkung von HP und TAZ zu optimieren und gleichzeitig limitierende Faktoren zu minimieren. Die Dosierung, Wirksamkeit und Sicherheit von HP / TAZ werden nachstehend ausführlich erörtert.

Dosierung

HP/TAZ ist als 0,01% /0,045% ige Lotion formuliert. Jedes Gramm HP/TAZ enthält 0,1 mg HP und 0,45 mg TAZ.22 Aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Unterdrückung der HPA-Achse sollte die wöchentliche Gesamtdosis von HP / TAZ 50 g nicht überschreiten.22 HP / TAZ sollte auf trockene Haut aufgetragen werden, die von Psoriasis betroffen ist, und ist nicht zur Behandlung von Psoriasis im Gesicht, in der Leistengegend oder in der Achselhöhle indiziert.

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

Pharmakodynamik

Basierend auf Daten aus Vasokonstriktor-Assays (Human Skin Blanching Assays) bei gesunden Probanden wird HP/TAZ als topisches Kortikosteroid mit hohem bis sehr hohem Bereich eingestuft.22 Daher wurde eine offene, randomisierte Studie zur Pharmakodynamik / Pharmakokinetik (PD / PK) durchgeführt, um das Potenzial zur Unterdrückung der HPA-Achse zu bewerten. Erwachsene Probanden mit mindestens 20% Körperoberfläche (BSA) Beteiligung von Plaque-Psoriasis angewendet eine mediane Dosis von 8,2 g HP / TAZ einmal täglich für 28 Tage.Die Suppression der 22-HPA-Achse (definiert als Serumcortisolspiegel von weniger als oder gleich 18 µg pro Deziliter 30 Minuten nach Stimulation mit Cosyntropin (adrenocorticotropes Hormon)) wurde in Woche vier und Woche acht untersucht.Eine Suppression der 22-HPA-Achse wurde in Woche vier bei drei von 20 Probanden (15%) und in Woche acht bei keiner der Probanden festgestellt.22 Beachten Sie, dass die aktuellen Dosierungsrichtlinien HP / TAZ auf 50 g pro Woche beschränken, was niedriger ist als die mediane Dosis, die von Probanden in dieser PK / PD-Studie verwendet wird. Darüber hinaus wurden die Probanden in dieser Studie nach 28 Tagen konsekutiver Anwendung bewertet, die empfohlene maximale konsekutive Anwendung beträgt jedoch 14 Tage. Daher ist es unwahrscheinlich, dass HP / TAZ bei Anwendung gemäß den aktuellen Dosierungsrichtlinien eine Unterdrückung der HPA-Achse bei Patienten verursacht.

Pharmakokinetik

Die PK von HP/TAZ wurde bei 22 erwachsenen Probanden nach täglicher Anwendung über 28 Tage untersucht. Am Tag 28 waren die systemischen Konzentrationen von HP (untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) = 50 pg/ ml) und TAZ (LLOQ = 5 pg /ml) bei 59% bzw. 82% der Probanden quantifizierbar.22 Tazarotensäure (LLOQ = 5 pg /ml), der aktive Teil von TAZ, war an Tag 28 bei 100% der Probanden quantifizierbar.22 Das mittlere Konzentrationsmaximum (Cmax; pg/ml) von HP, TAZ und Tazarotensäure betrug an Tag 28 101,9 (Standardabweichung (SD) = 135,4), 24,6 (SD = 27,3) und 523,4 (SD = 523).3) bzw.22

Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Phase-III-Studien

Mit HP/TAZ wurden zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, vehikelkontrollierte klinische Phase-III-Studien (n=418) durchgeführt (NCT02462070; Studie 1 und NCT02462122; Studie 2).23,24 Beide Studien rekrutierten erwachsene Probanden mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, definiert als Investigator Global Assessment (IGA) Score von 3 oder 4 und Körperoberfläche (BSA) Beteiligung zwischen 3% und 12%. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert 2:1 Erhalten Sie entweder HP / TAZ Lotion oder Vehikel einmal täglich für 8 Wochen auf Psoriasis-Plaques aufgetragen. Die maximal zulässige Dosis betrug 50 g pro Woche. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Prozentsatz der Probanden, die in Woche 8 einen Behandlungserfolg erzielten, wobei der Behandlungserfolg definiert war als eine Verbesserung des IGA-Scores um mindestens 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und das Erreichen eines IGA-Scores von klar oder fast klar (IGA 0/1).25 Im Vergleich zum Vehikel war HP / TAZ in Woche zwei in Studie 2 und in Woche vier in Studie 1 signifikant wirksamer.25 In Woche acht, 35,8% (Studie 1) und 45.3% (Studie 2) der Patienten, die HP / TAZ-Lotion erhielten, hatten das primäre Wirksamkeitsergebnis erreicht (gegenüber 7,0% (Studie 1) und 12,5% (Studie 2) der Patienten, die Vehikel erhielten) (beide p<.001).25 In Woche 12, nach einer vierwöchigen Nachbehandlungsphase, zeigten Probanden, die HP / TAZ Lotion erhalten hatten, einen anhaltenden therapeutischen Erfolg im Vergleich zu denen, die Vehicle erhalten hatten (33,3% vs. 8,5% (Studie 1); 33,4% vs. 8,8% (Studie 2); (beide p<.001)).25 Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Erreichen des primären Wirksamkeitsendpunkts in Studie 1 (NCT02462070) und Studie 2 (NCT02462122).23-25

Die Sicherheitsbewertungen in beiden Studien wurden bis Woche 12 durchgeführt. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Kontaktdermatitis (6,3%), Pruritus (2,2%) und Schmerzen an der Applikationsstelle (2,6%).25 Bei Patienten, die mit HP/TAZ behandelt wurden, traten keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.25

Blauvelt et al. führten eine Post-hoc-Analyse der oben diskutierten Studien 1 und 2 unter Verwendung des Produkts der IGA- und BSA-Beteiligung (IGA x BSA) durch, um das Ansprechen auf die Behandlung zu bewerten, da dies sowohl das Krankheitsausmaß als auch die Plaque-Qualitäten berücksichtigt.26 In dieser Studie wurde ein klinisch bedeutsames Ergebnis definiert als das Erreichen einer Reduktion des IGA x BSA-Scores um mehr als oder gleich 75% gegenüber dem Ausgangswert (IGA x BSA-75). Bei der Auswertung in Woche 8 verbesserten sich die IGA x BSA-Werte gegenüber dem Ausgangswert um 51,9% und 9.21% (p < 0.001) für HP/TAZ bzw.26 41,7% der mit HP / TAZ behandelten Patienten und 9,9% der mit Vehikel behandelten Patienten (p<0,001) erreichten IGA x BSA-75 bis Woche 8,26 In Woche 12 nach einer vierwöchigen Nachbehandlungsphase betrugen die mittleren prozentualen Veränderungen der IGA x BSA-Werte gegenüber dem Ausgangswert 46,6% und 7,92% (p<0.001).26 Diese Verbesserung stimmte mit der IGA x BSA-75-Bewertung in Woche 12 überein, wobei 41,4% der HP / TAZ-Patienten IGA x BSA-75 im Vergleich zu 10 erreichten.7% der mit Vehikeln behandelten Patienten (p<0, 001).26 Die Rate der Verbesserung der IGA x BSA-Ausgangswerte war ähnlich, selbst wenn die Patienten nach dem Schweregrad der Ausgangserkrankung stratifiziert wurden.Lebwohl et al führten eine separate Post-hoc-Analyse von Studie 1 und Studie 2 durch, um speziell Patienten mit schwerer lokalisierter Psoriasis (n = 62) zu untersuchen, definiert als Patienten mit einem IGA von 4.27 Wie bei der zuvor diskutierten Post-hoc-Analyse von Blauvelt et al. definierte auch diese Post-hoc-Analyse das Erreichen eines klinisch bedeutsamen Behandlungsansprechens als Erreichen von IGA x BSA-75. In Woche acht wurden 34, 8% dieser mit HP / TAZ behandelten Patienten als Behandlungserfolge angesehen, verglichen mit 0, 0% am Vehikel (p = 0, 004).27 Die Forscher stellten auch fest, dass bei der Bewertung einzelner Psoriasis-Anzeichen und -Symptome (Erythem, Plaque-Elevation und Skalierung) auf einer 4-Punkte-Skala HP / TAZ dem Vehikel signifikant überlegen war. In Woche acht erreichten HP / TAZ-Patienten mindestens eine 2-Punkte-Verbesserung in den folgenden Bereichen: 47, 4% (Erythem), 66, 4% (Plaque-Elevation) und 65, 4% (Skalierung), verglichen mit 14, 0% (p = 0, 016), 14, 8% (p<0, 001) und 14, 7% (p<0,001) mit Patienten, die Vehikel erhalten.27 Patienten, die mit HP / TAZ-Lotion behandelt wurden, erreichten eine Reduktion der mittleren BSA zu Studienbeginn um 32, 8%, verglichen mit einem Anstieg von 39, 6% unter Vehikel (p = 0, 013).27 Diese Post-hoc-Analyse bekräftigte auch die Ergebnisse aus Studie 1 und Studie 2, dass HP / TAZ das Potenzial hat, bereits zu Beginn der Behandlung nachweisbare Verbesserungen zu erzielen. HP / TAZ hat in Woche 2 eine statistisch signifikante Reduktion des mittleren IGA x BSA im Vergleich zum Fahrzeug erreicht (p<0,001 vs Fahrzeug).27 In Woche 8 erreichte fast die Hälfte der mit HP / TAZ behandelten Patienten ein klinisch bedeutsames Ansprechen (IGA x BSA-75) und eine Verringerung der mittleren IGA x BSA-Werte um 52,9% im Vergleich zu a 17.5% Anstieg der IGA x BSA-Werte bei fahrzeugbehandelten (p<0.001).27 Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei den HP/TAZ-Patienten waren Schmerzen an der Applikationsstelle (7,9%), Kontaktdermatitis (5,3%) und Pruritus (5,3%).27

Langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse (bis zu 1 Jahr) von HP / TAZ wurden von Lebwohl et al. in einer offenen Phase-III-Studie (n = 555) bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis berichtet, definiert als IGA-Ausgangswert von 3 oder 4,28 In dieser Studie, 4,7% und 20.9% der Probanden brachen die Behandlung mit HP / TAZ in Woche 12 bzw. 24 aufgrund von Ineffektivität ab.28 Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Applikationsstelle, die zu Dermatitis, Pruritus und Schmerzen führten, wobei 7,5% der Patienten die Behandlung mit HP /TAZ aufgrund dieser Nebenwirkungen abbrachen.28 Insgesamt erreichte die Inzidenz unerwünschter Ereignisse am Tag 60 der Studie ihren Höhepunkt und blieb vom Tag 90 bis zum Ende der Studie stabil.28 Im Vergleich zu den zuvor diskutierten klinischen Phase-III-Studien wurden in dieser Studie keine neuen Sicherheitsbedenken für HP /TAZ festgestellt.

Klinische Phase-II-Studien

Bhatia et al. führten eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Parallelgruppen-, vehikel-kontrollierte klinische Phase-II-Studie (n = 154) durch, in der erwachsene Probanden randomisiert wurden 2:2:1, um entweder HP / TAZ Lotion, HP Creme oder Vehikel einmal täglich für 2 Wochen topisch angewendet zu erhalten.29 Wie bei den Phase-III-Studien umfasste diese Studie Patienten mit IGA-Scores von 3 oder 4 und einer BSA-Beteiligung von 3 bis 12%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Erreichen einer Verbesserung um mindestens 2 Punkte gegenüber dem IGA-Ausgangswert und das Erreichen eines IGA-Wertes von 0/1 (klar oder fast klar). In Woche zwei war HP / TAZ bei der Erreichung dieser Ziele wirksamer als das Fahrzeug und vergleichbar mit HP (32,79% in HP / TAZ gegenüber 33,97% bzw. 3,33%; p = 0,002 gegenüber Fahrzeug).29 Es gab auch eine 25% ige Reduktion der mittleren Baseline-BSA mit HP/TAZ im Vergleich zu 24,8% bei HP-Patienten und 5,0% bei Patienten, die mit Vehikel behandelt wurden (p<0,001) in Woche 2.29 Forscher identifizierten auch eine Zielläsion in jedem Subjekt, um die Verbesserung zu bewerten. Jede Zielläsion wurde auf einer 4-Punkte-Skala auf Erythem, Plaque-Elevation und Skalierung bewertet und Verbesserung wurde in allen drei Kohorten bewertet. In Woche zwei wurde von 34,43% (Erythem, p = 0,08 vs. Vehicle), 54,10% (Plaque-Elevation, p = 0,003 vs. Vehicle) und 60,66% (Skalierung, p= 0,003 vs. Vehicle) der mit HP / TAZ behandelten Patienten eine Verbesserung um mindestens 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert erreicht.29 Im Vergleich dazu erreichte die HP-behandelte Kohorte 43,49%, 50,79% und 50.79% der mit HP behandelten Patienten (alle nicht signifikant im Vergleich zu HP / TAZ) und 16,67%, 20,67% und 27,33% der mit HP behandelten Patienten.29 Obwohl HP / TAZ in seiner Wirksamkeit mit HP allein vergleichbar war, stellten die Forscher fest größere Verbesserungen bei der Plaqueerhöhung und Skalierung mit HP / TAZ, was auf die keratolytische Wirkung von TAZ zurückzuführen ist.29 In Bezug auf die Sicherheit waren behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse selten, wobei die häufigsten Schmerzen an der Applikationsstelle und Atrophie an der Applikationsstelle waren. Schmerzen an der Applikationsstelle wurden bei 1,6% der HP/TAZ-Patienten, 4,8% der HP-Patienten und 0% der Vehikel-Patienten berichtet.29 Eine Atrophie der Applikationsstelle wurde bei 1,6% der HP/TAZ-Patienten, 0% der HP-Patienten und 3,4% der Vehikel-Patienten berichtet.29

Sugarman et al. führten eine größere, multizentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie (n = 212) durch, in der die Probanden 2: 2:2:1 randomisiert wurden, um 8 Wochen lang einmal täglich entweder HP / TAZ-Lotion, HP-Lotion, TAZ-Lotion oder Vehikel-Lotion zu erhalten.30 Wie in den anderen berichteten Studien hatten die eingeschriebenen Probanden IGA-Ausgangswerte von 3 oder 4 und eine BSA von 3% bis 12%. Die Wirksamkeit wurde anhand des Erreichens einer Verbesserung um mindestens 2 Punkte gegenüber dem IGA-Ausgangswert und eines IGA von 0/1 bis Woche acht beurteilt. Die Verbesserung des Erythems, die Plaque-Erhöhung und die Skalierung einer spezifischen Zielläsion wurden ebenfalls bei jedem Patienten bewertet. In Woche 8 erreichten 52,5% der HP/TAZ-Patienten den primären Wirksamkeitsendpunkt, verglichen mit 33,3%, 18,6% und 9,7% der HP- (p=0,033), TAZ- (p<0,001) und Vehicle- (p<0,001) Patienten.30 In Woche acht war HP / TAZ-Lotion HP allein, TAZ allein und Vehikel bei der Verringerung von Erythem, Plaque-Elevation und Skalierung der Zielläsion überlegen.30 Zwei-Punkte-Verbesserung der IGA wurde von 54,2% der Probanden für Erythem, 67,8% für Plaque-Elevation und 64,4% für Skalierung in der HP / TAZ-Gruppe erreicht.30 In Woche 12 behielten nach einer vierwöchigen Nachbehandlungsphase 67,7% der mit HP / TAZ behandelten Teilnehmer, die einen Behandlungserfolg erzielten, ihre Verbesserung bei, verglichen mit 61,9% der Teilnehmer in der HP-Gruppe und 54,5% der Teilnehmer in der TAZ-Gruppe.30 TAZ-Patienten hatten eine 79.7% Adhärenzrate verglichen mit 94,9% in der HP / TAZ-Gruppe.30 Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Applikationsstelle. Nebenwirkungen wie Schmerzen an der Applikationsstelle, Erythem und Pruritus traten am häufigsten in der TAZ-Gruppe (22,4%) gegenüber der HP /TAZ-Gruppe (10,6%) auf.30

Anschließend wurden mehrere Post-hoc-Analysen zur Studie von Sugarman et al. durchgeführt.31,32 Kircik et al. wollten untersuchen, inwieweit HP / TAZ im Vergleich zu HP und TAZ allein in Woche acht und in Woche 12 nach der 4-wöchigen Nachbehandlungsphase eine synergistische therapeutische Wirkung zeigte.31 Synergie wurde festgestellt, wenn der Nutzen der Kombination HP/TAZ allein größer war als die Summe des Nutzens von HP allein plus TAZ allein, mit einem Verhältnis >1,0 (HP/TAZ geteilt durch HP+TAZ). In Woche acht betrug der Behandlungserfolg mit HP / TAZ-Lotion im Verhältnis zum Vehikel 42, 8% im Vergleich zu 32.5% für HP plus TAZ und prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des IGA x BSA-Scores relativ zum Fahrzeug betrug 51,6% gegenüber 40,6% für HP plus TAZ.31 In Woche 12 betrug der Behandlungserfolg mit HP/TAZ-Lotion im Verhältnis zum Vehikel 31,3% gegenüber 20,0% für HP plus TAZ.Die 31-prozentige Veränderung des IGA x BSA-Scores gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zum Fahrzeug betrug 47.3% im Vergleich zu 34.2% für HP plus TAZ.31 HP / TAZ Lotion bot synergistische Vorteile in Bezug auf das Erreichen eines klinisch bedeutsamen Ergebnisses mit einem Verhältnis von 1,3 und 2,0 in den Wochen acht und 12.31

In einer separaten Post-hoc-Analyse bewerteten Gold et al. die Wirksamkeit der Sugarman et al.-Studie mit einem ähnlichen Ansatz wie die Post-hoc-Analyse der Phase-III-HP /TAZ-Studien von Blauvelt et al. Gold et al untersuchten Verbesserungen der IGA x BSA in Woche acht und nach der Nachbehandlungsphase in Woche 12 aus der Kohorte von Sugarman et al.32 In Woche 8 erreichte HP / TAZ eine Reduktion des mittleren IGA x BSA-Composite-Scores um 63,5% (p<0,001 gegenüber TAZ und Vehikel), die 4 Wochen nach der Behandlung anhielt (p<0,001 gegenüber TAZ und Vehikel und p =0,003 gegenüber HP).32 In der HP /TAZ-Kohorte wurde innerhalb von 1,9 bzw. 4,6 Wochen eine 25% ige bzw. 50% ige Verbesserung der IGA x BSA erreicht, und 47,5% der Patienten erreichten IGA x BSA-75 bis Woche acht.32

In einer anderen Analyse zeigten die Ergebnisse, dass HP/TAZ im Vergleich zu Vehikel und TAZ allein bereits nach 2 Wochen eine statistisch signifikante Überlegenheit des Behandlungserfolgs (p = 0,047 bzw. p = 0,029) zeigte.33 In Woche 2 waren 47,5% der Patienten „mild“, „fast klar“ oder „klar“, verglichen mit 33,3%, 16,9% und 12,9% der Patienten, die mit HP, TAZ bzw. Vehikel behandelt wurden.33 Die Plaquehöhe und -skalierung waren im Vergleich zu HP, TAZ oder Vehikel signifikant verbessert, und das Erythem war im Vergleich zu TAZ signifikant verbessert. Verbesserungen bei Juckreiz zu Studienbeginn (45,6%), Trockenheit (42,2%), Brennen / Stechen (55,9%) mit HP / TAZ Lotion nach 2 Wochen waren ähnlich wie bei HP und größer als bei TAZ (30,8% (p = 0,099), 35,4% bzw. 13,3%).33

Eine weitere Analyse der Studie von Sugarman et al. ergab, dass am Ende der 4-wöchigen Nachbehandlungsphase 38, 2% der Patienten, die mit HP / TAZ behandelt worden waren, Behandlungserfolge aufwiesen; im Vergleich zu 21, 0%, 12, 8% und 6, 9% der Patienten, die mit HP (p = 0, 042), TAZ (p = 0, 004) oder Vehikel (p = 0, 002) behandelt wurden.34 HP / TAZ Lotion war bei der Aufrechterhaltung einer Verringerung des Erythems, der Plaque-Elevation und der Skalierung der Zielläsion überlegen. In Woche 12, nach der 4-wöchigen Nachbehandlungsphase, waren 49,1%, 54,5% bzw. 54,5% der Patienten Behandlungserfolge im Vergleich zu 38,7% (p = 0,26), 48,4% (p = 0,51) und 48,4% (p= 0,51) der Patienten, die mit HP behandelt worden waren; 29,8% (p= 0,049), 31,9% (p= 0,022) und 23,4% (p=0,001), die mit TAZ behandelt worden waren; und 13,8% (p=0,002), 20,7% (p=0.003) und 20,7% (p=0,003), die mit Vehikel behandelt worden waren.34 Nebenwirkungen waren minimal und neigten dazu, während der Nachbehandlungsphase abzuklingen.34

Schwangerschaft

Aufgrund von Bedenken hinsichtlich des embryofetalen Risikos ist HP/TAZ in der Schwangerschaft kontraindiziert. Tierstudien haben die teratogenen Wirkungen von TAZ identifiziert,35 obwohl das Expositionsniveau, das erforderlich ist, um teratogene Wirkungen beim Menschen auszulösen, unbekannt ist.22 Es wird empfohlen, dass die Anbieter innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit HP / TAZ einen Schwangerschaftstest von Patienten mit Reproduktionspotenzial erhalten. Darüber hinaus sollte HP / TAZ, wenn möglich, während einer Menstruationsperiode begonnen werden, und Patienten mit Reproduktionspotenzial unter HP / TAZ, die sexuell aktiv sind, sollten eine wirksame und zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da der Absorptionsgrad von HP / TAZ in der menschlichen Muttermilch unbekannt ist, sollten stillende Frauen HP / TAZ nicht auf die Brustwarze und / oder den Warzenhof auftragen.22 Darüber hinaus sollten sowohl Anbieter als auch Patienten den potenziellen Nutzen und die potenziellen Risiken des Beginns von HP / TAZ bei stillenden Frauen abwägen.

Lichtempfindlichkeit

HP/TAZ kann vor allem aufgrund der photosensibilisierenden Eigenschaften von TAZ die Anfälligkeit für Sonnenbrand erhöhen. Daher sollten die Anbieter die Patienten ermutigen, die Sonneneinstrahlung so weit wie möglich zu vermeiden. Darüber hinaus sollten die Anbieter die Patienten über geeignete Sonnenschutztechniken aufklären, einschließlich der korrekten Anwendung von Sonnenschutzmitteln und der Wichtigkeit, HP / TAZ zu stoppen, wenn ein Sonnenbrand auftritt, bis er heilt. Vor Beginn der HP / TAZ sollten Anbieter auch prüfen, ob Patienten andere photosensibilisierende Medikamente wie Thiazide, Tetracycline, Fluorchinolone und Sulfonamide einnehmen.22

Fazit

Topische Therapeutika bleiben die Hauptstütze bei der Behandlung von leichter Psoriasis und werden häufig als Zusatz zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eingesetzt. Trotz ihrer Wirksamkeit sind topische Medikamente aufgrund von Nebenwirkungen oft begrenzt. HP / TAZ, eine Kombination aus einem topischen Kortikosteroid und einem Retinoid, kann als topisches Medikament bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis verwendet werden. Nach der Überprüfung der verfügbaren klinischen Studien scheint HP / TAZ klinisch nützlich für die Behandlung von Plaque-Psoriasis zu sein, insbesondere für Patienten mit lokalisierten Erkrankungen. Darüber hinaus gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass HP / TAZ als Kombination einen synergistischen Effekt im Vergleich zu TAZ oder HP allein bietet, obwohl zusätzliche Forschung erforderlich ist, um diese Schlussfolgerung weiter zu validieren. Die verfügbaren Langzeitsicherheitsdaten ergaben keine neuen Nebenwirkungen, die über die üblichen Nebenwirkungen hinausgingen, die sowohl in den Kurzzeitstudien als auch in den Studien, in denen HP und TAZ einzeln untersucht wurden, festgestellt wurden. Wie bei allen topischen Präparaten kann es jedoch zu Bedenken hinsichtlich einer schlechten Adhärenz aufgrund von Nebenwirkungen kommen, wobei topische Kortikosteroide möglicherweise zu Hautverdünnung oder -atrophie führen und topische Retinoide Verbrennungen oder Reizungen verursachen. Obwohl bisher nur eine Studie über Langzeitdaten berichtet hat, gibt es Hinweise darauf, dass etwa ein Fünftel der mit HP / TAZ behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Ineffektivität bis Woche 24 abbricht. Darüber hinaus können, wie bei anderen Kombinationstherapien, die Kosten für Medikamente für einige Patienten oft unerschwinglich sein. Anbieter müssen potenzielle Barrieren berücksichtigen, bevor sie die beste therapeutische Option für einen einzelnen Patienten entscheiden, um die Nichteinhaltung zu minimieren. Zukünftige Forschung zu HP / TAZ sollte sich auf seinen Nutzen als Zusatztherapie für Patienten mit Psoriasis konzentrieren, die mit Biologika und / oder Phototherapie behandelt werden. Derzeit laufen klinische Phase-IV-Studien zur Bewertung der Pharmakokinetik und Sicherheit von HP/TAZ bei pädiatrischen Patienten sowie in Kombination mit Biologika bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis.36,37