Studienidentifikation

Abbildung 1 beschreibt die Ergebnisse auf jeder Ebene unseres Studienidentifikationsprozesses. Von den 394 potenziell relevanten Artikeln haben wir 50 strukturelle, 29 funktionelle, sieben MRS- und acht kombinierte bildgebende und genetische Studien in diesen systematischen Review aufgenommen.

Prozess der Studienauswahl

Strukturelle MRT-Studien

Strukturelle MRT der grauen Substanz

Die graue Substanz war ein früher Schwerpunkt neuroimaging-Forschung bei psychiatrischen Erkrankungen. Unter Verwendung der anatomischen Wahrscheinlichkeitsschätzung (ALE) zeigte eine Metaanalyse von 37 Studien umfangreiche Defizite der grauen Substanz bei frontalen, limbischen und subkortikalen Defiziten bei Schizophrenie im Vergleich zu gesunden Kontrollen.26 Ähnliche Reduktionen der grauen Substanz wurden im anterioren Cingulum und in der Insula in einer ALE-Metaanalyse von Patienten mit BD im Vergleich zu gesunden Kontrollen gefunden.27 Eine kürzlich durchgeführte Analyse, die versuchte, Defizite der grauen Substanz bei einer Reihe von psychiatrischen Störungen, einschließlich Schizophrenie und BD, quantitativ, wenn auch nicht direkt, mit metaanalytischen Techniken zu kontrastieren, ergab eine Abnahme des dorsalen vorderen Cingulats und der vorderen Insula, Bereiche des Gehirns, die den Salienznetzwerken zugeschrieben werden.28

Vierzig Studien untersuchten explizit Unterschiede in der grauen Substanz über das Psychosespektrum seit 2005, aber nur siebzehn davon wurden bei Magnetfeldstärken von 3T durchgeführt. Alle bis auf eine Studie umfassten Probanden, die zum Zeitpunkt des Scannens mit Medikamenten behandelt wurden, und nur eine Minderheit der Studien konzentrierte sich auf Patienten mit der ersten Episode (Tabelle 1). Der Volumenverlust der kortikalen grauen Substanz ist bei Schizophrenie weit verbreitet, jedoch weniger umfangreich29,30,31 oder sogar abwesend32, 33 bei BD. Es wurde als intermediärer Phänotyp über Krankheitskategorien hinweg vorgeschlagen, der möglicherweise die lebenslange Psychosebelastung widerspiegelt, wobei Patienten, bei denen Schizophrenie und schizoaffektive Störung diagnostiziert wurden, eine umfangreiche neokortikale und subkortikale graue Substanz aufweisen Reduktionen und kleinere Reduktionen, die auf frontotemporale Regionen bei BD beschränkt sind.29 Dieses Konzept wird durch eine aktuelle Studie von Song et al. die WHO untersuchte das Volumen der grauen Substanz bei unmedikierten Patienten mit Schizophrenie und BD und berichtete über eine negative Korrelation zwischen dem Schweregrad von Wahnvorstellungen und dem Volumen der frontalen grauen Substanz sowie dem Ausmaß von Halluzinationen und dem Volumen der rechten Uncus-grauen Substanz über diagnostische Gruppen hinweg.34 Untersuchung subkortikaler Bereiche des Gehirns, Studien deuten durchweg darauf hin, dass die Volumenreduktion des Hippocampus ein Merkmal sein kann, das im gesamten Psychosespektrum verbreitet ist,35,36,37, Eine Mehrheit der Studien berichtet, dass der Volumenverlust bei Schizophrenie im Vergleich zu BD größer ist,38 selbst bei der Untersuchung einzelner Hippocampus-Unterfelder.35, 39 In ähnlicher Weise deuten frühe Studien darauf hin, dass Thalamusvolumenreduktionen in allen Krankheitskategorien vorhanden sind,36, 40 aber spätere Berichte mit größeren Stichprobengrößen entdeckten dieses Merkmal nur bei Schizophrenie.29, 41 Befunde sind in Bezug auf das Amygdala-Volumen, von dem berichtet wurde, dass es in beiden diagnostischen Gruppen nicht betroffen ist, inkonsistenter,42, 43 nahm nur bei Schizophrenie ab,44 bei Schizophrenie stärker ab als bei BD45 und umgekehrt.37 Berichte über Basalganglienvolumina sind auch widersprüchlich, wo einige Volumenzunahme finden46, 47 oder Abnahme48, 49, die über Krankheiten, Anomalien bei Schizophrenie, aber nicht BD,34, 36 oder das Fehlen von Anomalien in beiden diagnostischen Gruppen (mit Ausnahme des Nucleus accumbens) geteilt wird.50 Diese kontrastierenden Berichte spiegeln wahrscheinlich die Heterogenität zwischen den Studien in Bezug auf Patientenmerkmale, Medikamentenexposition, Datenerfassung und Datenanalysemethoden wider.

Ein signifikanter kortikaler und subkortikaler Volumenverlust, der dem chronischen Krankheitsstadium ähnelt, wird bereits bei Patienten mit der ersten Episode berichtet. Während viele der Bereiche mit Verlust der grauen Substanz sich über diagnostische Gruppen hinweg zu überlappen scheinen, deuten mehrere Berichte auf größere Anomalien bei Schizophrenie in der ersten Episode im Vergleich zu BD in der ersten Episode hin, sowohl in Bezug auf Volumenverlust45, 51 als auch räumliche Ausdehnung.40, 52 Es ist vielleicht nicht verwunderlich, dass Pina-Camacho et al. es wurde berichtet, dass das Alter beim ersten Auftreten einer Psychose strukturelle Anomalien nichtlinear und diagnoseabhängig modulierte. Insbesondere berichten sie, dass Patienten mit einem früheren Beginn einer Schizophrenie-Spektrum-Störung die signifikanteste ventrikuläre und Basalganglien-Erweiterung zusammen mit den größten fronto-temporalen kortikalen Volumen und Dicke Defizite unter den diagnostischen Gruppen, mit affektiven Störung Patienten mit weniger umfangreichen kortikalen Defiziten, die wieder prominenter in denen mit jüngeren Alter des Beginns der Psychose waren.53 Keine der Studien untersuchte jedoch medikations-naïve Patienten, was es unmöglich macht, definitiv zu schließen, dass beobachtete Gruppenunterschiede bei Anomalien der grauen Substanz eher auf intrinsische Unterschiede über das diagnostische Spektrum als auf eine differentielle Exposition gegenüber Psychopharmaka zurückzuführen sind.

Strukturelle MRT der weißen Substanz

Es wurde berichtet, dass Anomalien der weißen Substanz sowohl bei Schizophrenie als auch bei BD weit verbreitet sind. Eine Metaanalyse zur Schätzung der Aktivierungswahrscheinlichkeit zeigte eine verminderte FA bei Schizophrenie in der ersten Episode im Vergleich zu gesunden Kontrollen über die Kommissur-, Assoziations- und Projektionstrakte mit Hauptbeteiligung des unteren Fronto-Occipital-Fasziculus, des unteren Längsfasziculus, des Cingulumbündels und des Corpus callosum.54 In ähnlicher Weise berichtete eine Metaanalyse von fünfzehn DTI-Studien bei BD über eine verminderte FA in allen Arten von Traktaten im Vergleich zu gesunden Kontrollen, wobei die robustesten Abnahmen im unteren fronto-occipitalen Fasciculus auftraten.55 Ergebnisse deuten auf eine gemeinsame räumliche Verteilung der Integritätsdefizite der weißen Substanz über das gesamte Krankheitsspektrum hin, lassen jedoch keine Rückschlüsse auf die Vergleichbarkeit der Größe von Anomalien zu.Elf Studien kontrastierten die Integrität der weißen Substanz bei Schizophrenie und BD; Alle bis auf eine schlossen Patienten ein, die zum Zeitpunkt der Beurteilung medizinisch behandelt wurden, und nur zwei konzentrierten sich auf Patienten mit der ersten Episode (Tabelle 2). Es ist auffällig, dass die Mehrheit der Studien, die bei chronischen Patienten mit Psychopharmaka durchgeführt wurden, eine Abnahme der Integrität der weißen Substanz zeigen, die in den diagnostischen Gruppen nicht unterschiedlich erscheint. Region of Interest-Analysen zeigen gemeinsame FA-Abnahmen im uncinierten Fasciculus, Corona radiata, vordere Extremität der inneren Kapsel, vordere und hintere Thalamusbestrahlung, und Corpus callosum.56,57,58,59,60 Dies wird auch von Skudlarski und Kollegen bestätigt, die die bisher größte Studie durchgeführt haben und eine enge Übereinstimmung zwischen räumlichen Verteilungen und Größen in FA-Reduktionen gefunden haben, die mit TBSS im gesamten Gehirn über diagnostische Gruppen hinweg bewertet wurden. Interessanterweise berichteten sie über eine höhere Varianz bei Patienten mit psychotischer BD, was auf eine größere Heterogenität der Integritätsanomalien der weißen Substanz im Vergleich zu Patienten mit Schizophrenie hindeutet.61 Die Heterogenität kann auch Diskrepanzen mit Anderson und Kollegen erklären, die bei Schizophrenie eine FA-Reduktion der temporalen und okzipitalen weißen Substanz fanden, jedoch keine bipolare I-Störung,62 und Knoechel und Kollegen, die berichten, dass das Ausmaß der Integritätsanomalien der weißen Substanz im linken Cingulum und im rechten uncinierten Fasciculus bei Schizophrenie größer ist als bei BD.38

In first episode patients, no white matter volume abnormalities or no differences across diagnostic groups were observed63. Die bisher einzige Studie, die die Mikrostruktur der weißen Substanz bei nicht naïven und minimal behandelten Patienten untersuchte, fand einen gemeinsamen Anstieg der MD in einer großen Anzahl von Trakten der weißen Substanz über diagnostische Kategorien hinweg, zeigte jedoch, dass Patienten mit BD der ersten Episode eine verminderte FA im Cingulum, in der inneren Kapsel und in den hinteren Hirnregionen aufwiesen, was bei Schizophrenie der ersten Episode nicht offensichtlich war.64

Funktionelle MRT-Studien

Aufgabe funktionelle MRT

Insgesamt dreizehn Studien, alle an chronisch medikierten Patienten, haben funktionelle Aktivierungsmuster bei BD und Schizophrenie anhand verschiedener Aufgaben direkt gegenübergestellt (Tabelle 3). Bei Arbeitsgedächtnisaufgaben beobachten Studien weitgehend das Engagement der gleichen Gehirnnetzwerke bei gesunden Kontrollen und Patienten im gesamten Psychosespektrum, finden jedoch Veränderungen in den Aktivierungsmustern innerhalb dieser Netzwerke. Ein abgestuftes Muster von Gruppenunterschieden in der Amplitude des BOLD-Signals wurde in mehreren Studien berichtet, wobei die größte Veränderung typischerweise bei Schizophrenie und subtilere oder fehlende Anomalien bei BD berichtet wurde.65,66,67 Die Befunde sind inkonsistenter, wobei sowohl Hypo- als auch Hyper-Aktivierung berichtet werden, was durch unterschiedliche, aber überlappende, invertierte u-förmige Aktivierungskurven in Abhängigkeit von der Aufgabenschwierigkeit erklärt werden kann68 über das Psychosespektrum, mit weniger abnormalen Aktivierungsmustern bei BD im Vergleich zu Schizophrenie. Alternativ ist es möglich, dass diese Muster der differentiellen Aktivierung kompensatorische Prozesse oder sekundäre Effekte von primären Änderungen in der Signalverarbeitung darstellen könnten. Größere aufgabenbezogene Veränderungen bei Schizophrenie im Vergleich zu BD wurden auch bei einer verbalen Fließaufgabe berichtet,69 aber keine Satzvervollständigungsaufgabe,70 oder emotional hervorstechende Gedächtnisaufgaben,71, 72 Letzteres scheint bei BD stärker verändert zu sein als bei Schizophrenie. Darüber hinaus scheint die Aktivierung während der Belohnungsvorwegnahme im ventralen Striatum bei Schizophrenie verringert zu sein, nicht jedoch bei Patienten mit BD in einem manischen Zustand.73 Die Autoren spekulierten, dass eine striatale Dopamin-Dysfunktion, die klinisch als Anhedonie ausgedrückt werden könnte, ihrem Befund zugrunde liegen könnte.

Funktionelle MRT im Ruhezustand

Die Untersuchung der funktionellen Konnektivität in Ruhe ist immer beliebter geworden, auch weil Unterschiede in der Aufgabenleistung zwischen Gruppen in diesem Paradigma nicht berücksichtigt werden müssen.74 Eine Metaanalyse der Aktivierungswahrscheinlichkeitsschätzung von Studien zum Ruhezustand des gesamten Gehirns bei Schizophrenie legt nahe, dass die Aktivität im medialen präfrontalen Kortex, im linken Hippocampus, im posterioren cingulären Kortex und im Precuneus (alle Bereiche des Gehirns, die typischerweise als Teil des Standardmodus-Netzwerks konzipiert sind75) sowie die Aktivität im lingualen Gyrus.76 Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung, die versucht, methodische Unterschiede in Schizophrenie-Studien in Einklang zu bringen, schlug eine erhöhte funktionelle Konnektivität als replizierten Befund vor.77 In einer qualitativen systematischen Überprüfung berichteten Vargas und Kollegen über eine abweichende Konnektivität des Ruhezustands zwischen frontalen und meso-limibischen Bereichen bei BD im Vergleich zu Kontrollen.78

Alle sechzehn Ruhezustandsstudien, in denen die Konnektivität zwischen den hier eingeschlossenen diagnostischen Gruppen verglichen wurde, wurden bei Patienten durchgeführt, die zum Zeitpunkt des Scannens mit Medikamenten behandelt wurden (Tabelle 4). Das Default Mode Network, ein groß angelegtes Gehirnnetzwerk, das in Ruhe aktiver ist und in selbstreferentielles Denken verwickelt ist, ist vielleicht das am weitesten untersuchte. Ein früher Bericht bei akut kranken Patienten mit Schizophrenie und BD identifizierte den medialen präfrontalen Kortex als Hauptort der gemeinsamen Anomalie, wobei BD durch eine verringerte Netzwerkkonnektivität im Standardmodus mit dem Hippocampus und dem Gyrus fusiformis sowie durch eine erhöhte Konnektivität mit dem primären visuellen Kortex gekennzeichnet ist und Schizophrenie durch eine abnormale Rekrutierung des frontalen polaren Kortex und der Basalganglien gekennzeichnet ist.79 Die bisher größte Studie, die die Netzwerkkonnektivität im Standardmodus mit ICA untersuchte, berichtete über Konnektivitätsreduktionen im medialen präfrontalen Kortex, im anterioren cingulären Kortex, im posterioren cingulären Kortex und im Precuneus über das gesamte Psychosespektrum, fand aber auch heraus, dass selektive Knoten innerhalb des Netzwerks bei Schizophrenie und BD unterschiedlich betroffen zu sein scheinen.80 Dieselbe Gruppe berichtete auch über eine abweichende Konnektivität zwischen dem Standardmodus und einem fronto-occipitalen Netzwerk als gemeinsames Krankheitsmerkmal bei Schizophrenie und BD, während eine erhöhte Konnektivität zwischen fronto-temporalen und mesolimbischen Regionen nur bei BD offensichtlich war und eine verringerte Konnektivität zwischen sensorisch-motorischen und mesolimbischen Bereichen auf Schizophrenie beschränkt war.81 Andere berichten, dass die Konnektivität innerhalb und zwischen den Netzwerken innerhalb eines cingulo-operkulären Netzwerks und zwischen einem cingulo-operkulären und einem zerebellären Netzwerk, die über Krankheiten hinweg geteilt werden, abnimmt, die Konnektivität zwischen dem cingulo-operkulären und dem Salienznetzwerk nur bei BD abnimmt und die Konnektivität zwischen dem cingulo-operkulären und dem fronto-parietalen Netzwerk nur bei Schizophrenie abnimmt. Insbesondere wurde die Netzwerkkonnektivität im Standardmodus nicht als abnormal gemeldet.82 In ähnlicher Weise berichteten Baker und Kollegen über Verbindungsstörungen der kortikalen Assoziationsnetzwerke im Ruhezustand, vorzugsweise des frontoparietalen Kontrollnetzwerks, aber nicht über Anomalien des Standardmodusnetzwerks bei Schizophrenie und BD.83

Ruhezustandsstudien an nicht-neokortikalen Strukturen zeigten unterschiedliche Muster der thalamischen 84- und Amygdalar85-Dyskonnektivität bei Schizophrenie und BD, jedoch keine Unterschiede zwischen den diagnostischen Gruppen im Hippocampus 38, 86 konnektivität. Die Untersuchung der Konnektivität im gesamten Gehirn mit Global Brain Connectivity, einem Maß, das die Konnektivitätsstärke jeder Region des Gehirns mit jeder anderen Region des Gehirns berechnet, war bei Schizophrenie niedriger als bei gesunden Kontrollen, während Patienten mit BD eine mittlere globale Konnektivitätsstärke aufwiesen, die sich signifikant von Patienten mit Schizophrenie und gesunden Kontrollen unterschied.87

Magnetresonanzspektroskopie-Studien

Es gibt substantielle Hinweise darauf, dass die Neurometabolit-Spiegel sowohl bei Schizophrenie als auch bei BD verändert sind. Eine Meta-Analyse, die Daten aus 146 Studien zusammenfasst, deutet auf eine Abnahme der NAA im Frontallappen, Hippocampus, Thalamus und Basalganglien bei Schizophrenie hin, jedoch nur in den Basalganglien und im Frontallappen bei BD.88 Eine weitere Metaanalyse, die die Ergebnisse von glutamatergen Anomalien in 28 Studien bei Schizophrenie zusammenfasst, ergab eine Abnahme des medialen frontalen Glutamats im Vergleich zu gesunden Kontrollen,89 aber die Mehrheit der Studien wurde bei medikamentösen Patienten durchgeführt. Im Gegensatz dazu deuten mehrere Berichte auf eine Erhöhung der glutamatergen Indizes bei unmedikierten Patienten mit Schizophrenie im medialen präfrontalen Kortex, Striatum und Hippocampus hin.90,91,92,93 Eine kleinere Metaanalyse bei BD, einschließlich neun Studien, in denen Glx (eine Kombination aus Glutamat und Glutamin) in verschiedenen Bereichen des Gehirns gemessen wurde, deutete darauf hin, dass dieser Metabolit bei Patienten mit BD im Vergleich zu Kontrollen unabhängig vom Medikationsstatus höher sein kann.94 Zusammengenommen scheint es, dass einige der Neurometaboliten Veränderungen, insbesondere verringerte NAA im frontalen Kortex und Basalganglien können über das Krankheitsspektrum gemeinsam genutzt werden, während andere nicht.

Studien, die Neurometaboliten bei BD und Schizophrenie direkt gegenüberstellen, sind jedoch spärlich. Alle diese Studien verwendeten einzelne voxel1 H-MRS, die in kortikalen Bereichen des Gehirns platziert wurden, und wurden bei chronisch kranken Patienten durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Beurteilung medikamentös behandelt wurden, am häufigsten mit sehr kleinen Stichprobengrößen (Tabelle 5). Molina und Kollegen waren die ersten, die berichteten, dass NAA / Cr-Abnahmen im linken, aber nicht im rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex bei Schizophrenie größer waren als bei BD, wobei in beiden Gruppen keine Cho / Cr-Anomalien festgestellt wurden.95 Ergebnisse wurden teilweise von Kalayci und Kollegen repliziert, die eine universelle Abnahme der linken und rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex NAA / Cr über diagnostische Gruppen berichteten, aber eine Abnahme der Cho / Cr nur bei BD und schizoaffektiver Störung, aber nicht bei Schizophrenie im Vergleich zu Kontrollen.96 Anteriore cinguläre Kortexmetabolitenmessungen bei 1.5 Studien deuteten nur auf Erhöhungen von Cho / Cr bei Schizophrenie ohne nachweisbare Anomalien bei NAA / Cr in den Gruppen hin.97 Aufgrund eines späteren Berichts über verringerte Cr-Spiegel bei akut kranken Patienten mit Schizophrenie, aber nicht BD, ist jedoch unklar, ob die Befunde eher auf Cr-Veränderungen als auf Cho- oder NAA-Veränderungen zurückzuführen sind.98 Im linken Gyrus Heschl wurden Glu-, NAA- und Inositolspiegel bei BD, aber nicht bei Schizophrenie im Vergleich zu gesunden Kontrollen festgestellt, während im rechten Gyrus Heschl keine Metabolitenanomalien in beiden Diagnosegruppen festgestellt wurden, was auf eine lateralisierte Anomalie in der dominanten Hemisphäre hindeutet.99 Bisher hat nur eine Studie GABA untersucht, mit Berichten über perisylvische GABA-Erhöhungen bei Patienten mit Schizophrenie, aber nicht bei Patienten mit BD, im Vergleich zu gesunden Kontrollen.100

Bildgebung-genetische Studien

Acht Studien, alle an medizinischen Patienten, haben die Beziehungen zwischen Bildgebung und genetischen Markern im gesamten Krankheitsspektrum untersucht (Tabelle 6). In verbal fluency Aufgaben, signifikante Diagnose durch Genotyp Wechselwirkungen mit Task-bezogene Aktivierungen wurden für Neuregulin beobachtet 1,101 gestört in Schizophrenie-Gen 1 (DISC 1102), und die d-Aminosäure-Oxidase (Siehe Ref. 103) Gen. Interessanterweise wurde im gesamten Psychosespektrum und bei gesunden Kontrollen eine bescheidene Beziehung zwischen dem Volumen der weißen Substanz und einer Reihe von Schizophrenie-Risikogenen gefunden, was darauf hindeutet, dass kumulative genetische Risiken dazu beitragen können, das Ausmaß der beobachteten Veränderungen der weißen Substanz zu erklären104, aber andere Risikogene zeigten keine solchen Beziehungen.105