Identificación del estudio

La Figura 1 describe los resultados en cada nivel del proceso de identificación de nuestro estudio. De los 394 artículos potencialmente relevantes, en esta revisión sistemática se incluyeron 50 estudios estructurales, 29 funcionales, siete MRS y ocho estudios combinados de imagen y genética.

Proceso de selección del estudio

Estudios de RM estructurales

RM estructural de materia gris

La materia gris ha sido un foco temprano de la investigación de neuroimagen en enfermedades psiquiátricas. Utilizando la estimación de probabilidad anatómica (ALE), un metanálisis de 37 estudios demostró déficits extensos de materia gris en déficits frontales, límbicos y subcorticales en esquizofrenia en comparación con controles sanos.26 De manera similar, se encontraron reducciones de materia gris en el cingulado anterior y la ínsula en un metanálisis de ALE de pacientes con EB en comparación con controles sanos.27 Un análisis reciente que intenta contrastar cuantitativamente, aunque no directamente, los déficits de materia gris en una serie de trastornos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia y la EB, utilizando técnicas meta-analíticas, encontró una disminución compartida en el cingulado anterior dorsal y la ínsula anterior, áreas del cerebro que se atribuyen a las redes de prominencia.28

Cuarenta estudios examinaron explícitamente las diferencias en materia gris en todo el espectro de psicosis desde 2005, pero solo diecisiete de ellos se llevaron a cabo con una intensidad de campo magnético de 3T. Todos los estudios, excepto uno, incluyeron sujetos medicados en el momento de la exploración, y solo una minoría de los estudios se centró en los pacientes con el primer episodio (Tabla 1). La pérdida de volumen de materia gris cortical parece generalizada en la esquizofrenia,pero menos extensiva29,30, 31 o incluso ausente32, 33 en la EB. Se ha sugerido como un fenotipo intermedio en todas las categorías de enfermedad, posiblemente reflejando la carga de psicosis de por vida, con pacientes diagnosticados con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo que demuestran reducciones extensas de materia gris neocortical y subcortical, y reducciones más pequeñas limitadas a regiones frontotemporales en la EB.29 Un estudio reciente de Song et al. la OMS examinó los volúmenes de materia gris en pacientes no medicados con esquizofrenia y EB e informó de una correlación negativa entre la gravedad de los delirios y los volúmenes frontales de materia gris, así como la extensión de las alucinaciones y el volumen de materia gris sinus derecha en todos los grupos de diagnóstico.34 Al examinar las áreas subcorticales del cerebro, los estudios sugieren consistentemente que la reducción del volumen del hipocampo puede ser una característica que se comparte en todo el espectro de la psicosis,35,36,37, y la mayoría de los estudios reportan que la pérdida de volumen es mayor en la esquizofrenia en comparación con la EB,38 incluso al examinar subcampos individuales del hipocampo.35, 39 De manera similar,los primeros estudios sugieren que las reducciones de volumen del tálamo están presentes en todas las categorías de enfermedad, 36, 40 pero los informes posteriores con tamaños de muestra más grandes detectaron esta característica solo en la esquizofrenia.29, 41 Los hallazgos son más inconsistentes en lo que respecta al volumen de la amígdala, que se ha informado que no se ve afectado en ambos grupos de diagnóstico,42, 43 disminuyó solo en esquizofrenia,44 disminuyó de manera más prominente en esquizofrenia en comparación con BD45 y viceversa.37 Los informes sobre volúmenes de ganglios basales también son contradictorios, ya que algunos encuentran aumento de volúmen46, 47 o decremente48, 49 que se comparte entre enfermedades, anomalías en la esquizofrenia pero no en la EC34,36 o falta de anomalías en ninguno de los grupos diagnósticos (excepto en el núcleo accumbens).50 Esos informes contrastantes probablemente reflejen la heterogeneidad entre los estudios en lo que respecta a las características de los pacientes, la exposición a los medicamentos, la adquisición de datos y los métodos de análisis de datos.

Ya se ha notificado una pérdida significativa de volumen cortical y subcortical que se asemeja al estadio de la enfermedad crónica en los pacientes con primer episodio. Si bien muchas de las áreas con pérdida de materia gris parecen superponerse entre los grupos de diagnóstico, varios informes sugieren mayores anomalías en el primer episodio de esquizofrenia en comparación con el primer episodio de EB, tanto en términos de pérdida de volúmen45, 51 como de extensión espacial.40, 52 No es de extrañar que Pina-Camacho et al. reportaron que la edad en el primer inicio de la psicosis moduló las anomalías estructurales de una manera no lineal y dependiente del diagnóstico. Específicamente, informan que los pacientes con un inicio más temprano de un trastorno del espectro de la esquizofrenia tuvieron el agrandamiento ventricular y basal más significativo junto con el mayor volumen cortical fronto-temporal y déficits de grosor entre los grupos de diagnóstico, con pacientes con trastorno afectivo con déficits corticales menos extensos que nuevamente fueron más prominentes en aquellos con una edad más temprana de inicio de psicosis.53 Sin embargo, ninguno de los estudios examinó a pacientes sin tratamiento previo, por lo que es imposible concluir definitivamente que las diferencias de grupo observadas en las anomalías de la materia gris se deben a diferencias intrínsecas en todo el espectro diagnóstico en lugar de ser secundarias a la exposición diferencial a medicamentos psicotrópicos.

Resonancia magnética estructural de la sustancia blanca

Se ha notificado que las anomalías de la sustancia blanca están muy extendidas tanto en la esquizofrenia como en la EC. Un metanálisis de estimación de la probabilidad de activación mostró una disminución de la FA en el primer episodio de esquizofrenia en comparación con controles sanos en los tractos comisural, de asociación y de proyección, con compromiso principal del fascículo fronto-occipital inferior, el fascículo longitudinal inferior, el haz de cíngulo y el cuerpo calloso.54 De manera similar, un metanálisis de quince estudios de ITD en E informó una disminución de la FA en todos los tipos de tractos en comparación con los controles sanos, con las disminuciones más sólidas en el fascículo frontooccipital inferior.55 Los hallazgos sugieren una distribución espacial compartida de los déficits de integridad de la sustancia blanca en todo el espectro de enfermedades, pero no permiten inferencias sobre la comparabilidad en magnitud de las anomalías.

Once estudios contrastaron la integridad de la sustancia blanca en esquizofrenia y EB; todos menos uno incluyeron pacientes medicados en el momento de la evaluación, y solo dos se centraron en pacientes con primer episodio (Tabla 2). Es sorprendente que la mayoría de los estudios realizados en pacientes crónicos con medicamentos psicotrópicos muestren disminuciones en la integridad de la sustancia blanca que no parecen diferentes entre los grupos diagnósticos. Los análisis de región de interés muestran disminuciones compartidas de la FA en el fascículo uncinado, la corona radiata, el miembro anterior de la cápsula interna, la radiación talámica anterior y posterior y el cuerpo calloso.56,57,58,59,60 Esto también es corroborado por Skudlarski y sus colegas que llevaron a cabo el estudio más grande hasta el momento y encontraron una estrecha concordancia entre las distribuciones espaciales y las magnitudes en las reducciones de FA evaluadas con TBSS de cerebro completo en todos los grupos de diagnóstico. Curiosamente, informaron una mayor varianza en pacientes con EB psicótica, lo que sugiere una mayor heterogeneidad en las anomalías de la integridad de la sustancia blanca en comparación con los pacientes con esquizofrenia.61 La heterogeneidad también puede explicar discrepancias con Anderson y colegas que encontraron reducciones de AF en la sustancia blanca temporal y occipital en la esquizofrenia,pero no en el trastorno bipolar I62, y con Knoechel y colegas que informan que la magnitud de las anomalías de integridad de la sustancia blanca en el cíngulo izquierdo y el fascículo uncinado derecho es mayor en la esquizofrenia que en la EB.38

In first episode patients, no white matter volume abnormalities or no differences across diagnostic groups were observed63. El único estudio hasta la fecha que examinó la microestructura de la sustancia blanca en pacientes sin tratamiento previo y mínimamente tratados encontró un aumento compartido de la DM en un gran número de tractos de sustancia blanca en todas las categorías diagnósticas, pero mostró que los pacientes con el primer episodio de EB tenían una disminución de la FA en el cíngulo, la cápsula interna y las regiones cerebrales posteriores que no fue evidente en el primer episodio de esquizofrenia.64

Estudios de RM funcional

Task RM funcional

Un total de trece estudios, todos en pacientes medicados crónicamente, han contrastado directamente los patrones de activación funcional en DF y esquizofrenia mediante diversas tareas (Tabla 3). En las tareas de memoria de trabajo, los estudios observan en gran medida la participación de las mismas redes cerebrales en controles sanos y pacientes en todo el espectro de la psicosis, pero encuentran alteraciones en los patrones de activación dentro de esas redes. En varios estudios se ha informado de un patrón gradual de diferencias de grupo en la amplitud de la señal en NEGRITA, con la mayor alteración típicamente reportada en la esquizofrenia, y más sutil o falta de anormalidades en la EB.65,66,67 Los hallazgos son más inconsistentes, con información de hipo e hiperactivación, lo que puede explicarse por curvas de activación invertidas en forma de u diferentes, pero superpuestas, dependiendo de la dificultad de la tarea 68 en todo el espectro de la psicosis, con patrones de activación menos anormales en la EB en comparación con la esquizofrenia. Alternativamente, es posible que estos patrones de activación diferencial representen procesos compensatorios o efectos secundarios de cambios primarios en el procesamiento de señales. La mayor tarea relacionada con las alteraciones en la esquizofrenia en comparación con BD también se registraron en una tarea de fluidez verbal,69, pero no es una frase de finalización de la tarea,70 o emocionalmente importantes tareas de memoria,71, 72 el último que aparece más alterada en la BD de la esquizofrenia. Además, la activación durante la anticipación de la recompensa en el cuerpo estriado ventral aparece disminuida en la esquizofrenia, pero no en los pacientes con EB en estado maníaco.73 Los autores especularon que la disfunción de dopamina estriada, que podría expresarse clínicamente como anhedonia, podría estar detrás de su hallazgo.

RM funcional en estado de reposo

La investigación de la conectividad funcional en reposo se ha vuelto cada vez más popular, en parte porque no es necesario tener en cuenta las diferencias de rendimiento de tareas entre grupos en este paradigma.74 Un metanálisis de estimación de la probabilidad de activación de estudios de estado de reposo del cerebro completo en esquizofrenia sugiere una disminución de la actividad en la corteza prefrontal medial, el hipocampo izquierdo, la corteza cingulada posterior y el precuneo (todas las áreas del cerebro que generalmente se conceptualizan como parte de la red de modo predeterminado75), así como una mayor actividad en el giro lingual.76 Una revisión reciente que intenta reconciliar las diferencias metodológicas en los estudios de esquizofrenia sugirió que el aumento de la conectividad funcional es un hallazgo replicado.77 En una revisión sistemática cualitativa, Vargas y colegas reportaron una conectividad aberrante en el estado de reposo entre las áreas frontal y meso-límibica en el DO cuando se compararon con los controles.78

Todos los dieciséis estudios en estado de reposo que compararon la conectividad entre los grupos diagnósticos incluidos aquí se llevaron a cabo en pacientes que estaban medicados en el momento de la exploración (Tabla 4). La red de modo predeterminado, una red cerebral a gran escala que es más activa en reposo y ha estado implicada en el pensamiento autorreferencial, es quizás la más ampliamente estudiada. Un informe temprano en pacientes agudamente enfermos con esquizofrenia y EB identificó la corteza prefrontal medial como un locus principal de anormalidad compartida, con la EB caracterizada por una conectividad de red de modo predeterminado reducida al hipocampo y la circunvolución fusiforme, así como una mayor conectividad con la corteza visual primaria, y la esquizofrenia caracterizada por un reclutamiento anormal de la corteza polar frontal y los ganglios basales.79 El estudio más grande hasta la fecha que examina la conectividad de red en modo predeterminado conA informó reducciones de conectividad en la corteza prefrontal medial, la corteza cingulada anterior, la corteza cingulada posterior y el precuneo en todo el espectro de psicosis, pero también encontró que los nodos selectivos dentro de la red parecen estar afectados de manera diferencial en la esquizofrenia y la EB.80 El mismo grupo también reportó una conectividad aberrante entre el modo predeterminado y una red fronto-occipital como característica de enfermedad compartida en esquizofrenia y EB, mientras que el aumento de la conectividad entre las regiones fronto-temporales y mesolímbicas solo fue evidente en EB, y la disminución de la conectividad entre las áreas sensorial-motora y mesolímbica se limitó a la esquizofrenia.81 Otros informan que la conectividad dentro y entre redes disminuye dentro de una red cingulo-opercular y entre una red cingulo-opercular y cerebelosa que se comparten entre enfermedades, disminución de la conectividad entre la red cingulo-opercular y la red de saliencia solo en BD, y disminución de la conectividad entre la red cingulo-opercular y la red fronto-parietal solo en esquizofrenia. En particular, no se informó de que la conectividad de red en modo predeterminado fuera anormal.82 De manera similar, Baker y sus colegas informaron interrupciones de conectividad en estado de reposo de las redes de asociación cortical, preferentemente la red de control frontoparietal, pero no anomalías de red en modo predeterminado, en esquizofrenia y EB.83

Los estudios de estado de reposo de estructuras no neocorticales revelaron patrones distintos de disconectividad talámica84 y amigdala85 en esquizofrenia y EB, pero no hubo diferencias entre los grupos diagnósticos en hipocampo 38, 86 conectividad. Se informó que el examen de la conectividad en todo el cerebro con la conectividad cerebral global, una medida que calcula la potencia de conectividad de cada región del cerebro con cada otra región del cerebro, era menor en la esquizofrenia que en los controles sanos, mientras que los pacientes con EB tenían una potencia de conectividad global intermedia que era significativamente diferente tanto de los pacientes con esquizofrenia como de los controles sanos.87

Estudios de espectroscopia de resonancia magnética

Hay pruebas sustanciales de que los niveles de neurometabolitos están alterados tanto en la esquizofrenia como en la EB. Un metanálisis que reúne datos de 146 estudios sugiere disminuciones de NAA en el lóbulo frontal, el hipocampo, el tálamo y los ganglios basales en la esquizofrenia, pero solo en los ganglios basales y el lóbulo frontal en la EB.88 Otro metanálisis que resume los hallazgos de anomalías glutamatérgicas en 28 estudios en esquizofrenia reveló una disminución en el glutamato frontal medial en comparación con los controles sanos,89 pero la mayoría de los estudios se llevaron a cabo en pacientes medicados. Por el contrario, varios informes sugieren una elevación de los índices glutamatérgicos en pacientes no medicados con esquizofrenia en la corteza prefrontal medial, el cuerpo estriado y el hipocampo.90,91,92,93 Un metanálisis más pequeño en BD que incluyó nueve estudios que midieron Glx (una combinación de glutamato y glutamina) en diferentes áreas del cerebro, sugirió que este metabolito puede ser más alto en pacientes con BD en comparación con los controles, independientemente del estado de la medicación.94 En conjunto, parece que algunas de las alteraciones de los neurometabolitos, específicamente la disminución de NAA en la corteza frontal y los ganglios basales, pueden compartirse en todo el espectro de la enfermedad, mientras que otras no.

Sin embargo, los estudios que contrastan directamente los neurometabolitos en la EB y la esquizofrenia son escasos. Todos estos estudios utilizaron voxel1 H-MRS único colocado en áreas corticales del cerebro y se llevaron a cabo en pacientes con enfermedades crónicas que estaban medicados en el momento de la evaluación, más comúnmente con tamaños de muestra muy pequeños (Tabla 5). Molina y sus colegas fueron los primeros en informar que las disminuciones de NAA/Rc en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, pero no derecha, fueron mayores en la esquizofrenia que en la EB, sin anomalías de Cho/Rc apreciadas en ninguno de los grupos.95 Hallazgos fueron replicados parcialmente por Kalayci y sus colegas, quienes informaron una disminución universal en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y derecha NAA / Rc en todos los grupos diagnósticos, pero una disminución en Cho/Rc solo en BD y trastorno esquizoafectivo, pero no esquizofrenia en comparación con los controles.96 Mediciones del metabolito de la corteza cingulada anterior a 1.5 Tesla sugirieron elevaciones de Cho / Rc solo en esquizofrenia sin anomalías detectables en NAA/Rc en todos los grupos.97 Sin embargo, debido a un informe posterior de disminución de los niveles de Rc en pacientes agudamente enfermos con esquizofrenia pero no con EB, no está claro si los hallazgos son atribuibles a alteraciones de Rc en lugar de cambios de Cho o NAA.98 En el giro de Heschl izquierdo, se encontró que los niveles de Glu, NAA e inositol disminuyeron en el DO, pero no en la esquizofrenia en comparación con los controles sanos, mientras que no se detectaron anomalías de metabolitos en ninguno de los grupos diagnósticos en el giro de Heschl derecho, lo que sugiere una anomalía lateralizada en el hemisferio dominante.99 Hasta la fecha, solo un estudio ha examinado el GABA, con informes de elevaciones del GABA perisilviano en pacientes con esquizofrenia, pero no en aquellos con EB, en comparación con controles sanos.100

Estudios genéticos por imágenes

Ocho estudios, todos en pacientes medicados, han examinado las relaciones entre las imágenes y los marcadores genéticos en todo el espectro de enfermedades (Tabla 6). En las tareas de fluidez verbal, se observó un diagnóstico significativo por interacciones genotípicas con activaciones relacionadas con la tarea para la Neuregulina 1.101 alterada en el Gen 1 de la Esquizofrenia (DISCO 1102) y la d-aminoácido oxidasa (Ver ref. 103) gene. Curiosamente, se encontró una relación modesta entre el volumen de sustancia blanca y una serie de genes de riesgo de esquizofrenia en todo el espectro de la psicosis y en controles sanos, lo que sugiere que los riesgos genéticos acumulativos pueden ayudar a explicar el alcance de las alteraciones de la sustancia blanca observadas,104 pero otros genes de riesgo no mostraron tales relaciones.105