Mögliche Mechanismen.

HAPE ist eine Form des nicht kardiogenen Lungenödems. Die linksventrikuläre Funktion und der Lungenkapillarkeildruck bleiben normal. Obwohl die Mechanismen, die HAPE zugrunde liegen, unvollständig verstanden bleiben, scheint es, dass erhöhte Pulmonalarteriendrücke eine zentrale Rolle in dem Prozess spielen, da mehrere Untersuchungen gezeigt haben, dass betroffene Personen im Vergleich zu gesunden Kontrollen einen deutlich erhöhten Pulmonalarteriendruck haben.84,135

HAPE-anfällige Personen haben HPV übertrieben, was wahrscheinlich für ihren erhöhten Lungenarteriendruck verantwortlich ist; Mehrere Studien zeigen, dass HAPE-anfällige Personen abnormal hohe Lungenarteriendruckreaktionen während der hypoxischen Atmung, während normoxischer und hypoxischer Belastung und beim Aufstieg in große Höhe vor dem Einsetzen von Ödemen haben.28,136 Ein niedrigerer HVR137,138 und ein etwas niedrigeres Lungenvolumen138 können auch zu einem erhöhten Lungenarteriendruck beitragen, indem sie die alveoläre Hypoxie erhöhen und die Anzahl der rekrutierbaren Gefäße verringern. Schließlich gibt es Hinweise darauf, dass ein erhöhter Sympathikustonus139 und Veränderungen vasoaktiver Mediatoren (Endothelin , Stickoxid ), die von Lungenendothelzellen produziert werden140 kann auch zu stärkeren HPV führen.

Die Spiegel von ET-1, einem potenten endothelialen pulmonalen Vasokonstriktor, sind bei HAPE-anfälligen Personen erhöht140 und korrelieren mit einem Anstieg des Pulmonalarteriendrucks, während die Spiegel von NO, einem universellen Vasodilatator, bei HAPE-anfälligen Probanden niedriger sind.141-143 Bailey und Kollegen144 bestätigten niedrigere NO-Werte bei HAPE-Probanden in großer Höhe und lieferten auch Hinweise auf erhöhte freie Radikale im Lungenkreislauf während HAPE, die zur Entwicklung der Störung beitragen könnten. Daher kann ein inhärentes Ungleichgewicht von Vasokonstriktoren (ET-1) und Vasodilatatoren (NO) ein wichtiger prädisponierender Faktor bei HAPE-anfälligen Probanden sein, ein Ungleichgewicht, das potenzielle Wege für therapeutische Interventionen bietet.

Angesichts der zentralen Bedeutung erhöhter Lungenarteriendrücke für die Pathogenese von HAPE, wie verursachen diese erhöhten Lungenarteriendrücke eine Flüssigkeitsansammlung, wenn Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie auf Meereshöhe typischerweise kein Lungenödem haben? Hultgren145 hat vorgeschlagen, dass Ödeme aus einer ungleichmäßigen hypoxischen Vasokonstriktion resultieren, was zu einer Überperfusion des Mikrogefäßsystems in Bereichen der Lunge führt, in denen die arterioläre Vasokonstriktion die stromabwärts gelegenen Gefäße nicht schützen konnte. Eine ungleichmäßige Perfusion wird klinisch durch das typische fleckige Röntgenbild (siehe Abb. 77-9) und durch MRT-Untersuchungen an Personen, die hypoxische Gasgemische einatmen,146, die bei HAPE-anfälligen Probanden eine größere heterogene regionale Perfusion zeigen.

Das Leck im Überperfusionsödem kann auf ein Versagen der Kapillarspannung zurückzuführen sein, bei dem hohe Scherkräfte biomechanische Spannungen und Verletzungen in den präkapillaren Arteriolen und Kapillaren verursachen.147 Die Mechanismen, durch die hohe Drücke und Scherspannungen zu einem Leck vom Typ der hohen Permeabilität führen, können ein Kontinuum von druckbedingten Phänomenen beinhalten, durch die sich Plasma und sogar rote Blutkörperchen vom intravaskulären Raum zum Interstitium und anschließend in den Alveolarraum bewegen. Bei niedrigeren Druckerhöhungsniveaus kann eine Dehnung von Kollagen und anderen unterstützenden extrazellulären Matrixelementen dynamische und schnell reversible Veränderungen der Barrierepermeabilität induzieren148, die mit größerer Dauer und weiterer Druckerhöhung zu Kapillarruptur und Alveolarblutung führen können, wie in schweren Fällen von HAPE beobachtet.Obwohl die Daten weitgehend eine mechanische Grundlage für HAPE bilden, entstand Interesse an der Rolle der Entzündung, als bronchoalveoläre Lavage-Studien bei Patienten mit HAPE im Vergleich zu Kontrollen eine erhöhte Zellularität und das Vorhandensein von chemotaktischen (Leukotrien B4) und vasoaktiven (Thromboxan B2) Mediatoren zeigten.133 Ob die Entzündung ein primäres oder sekundäres Phänomen war, wurde in einer Studie von Swenson und Kollegen geklärt,132 in der bronchoalveoläre Lavage wurde bei HAPE-anfälligen Personen und normalen Kontrollen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Ankunft auf 4559 m durchgeführt, früher als die Lavage-Proben wurden in den anderen Studien erhalten. Zu diesem frühen Zeitpunkt zeigte die Spülflüssigkeit zwar einen hohen Protein- und Erythrozytengehalt, dessen Spiegel mit dem durch Echokardiographie gemessenen Lungenarteriendruck korrelierten (Abb. 77-10) gab es keine Hinweise auf Zytokinexpression oder Neutrophilenrekrutierung. Diese Ergebnisse festigten die Vorstellung, dass HAPE als Folge eines hohen intravaskulären Drucks beginnt, nicht aufgrund eines entzündlichen Prozesses.

Obwohl Entzündungen in den meisten Fällen nicht der primäre Faktor sind, kann sie in bestimmten Situationen dennoch eine Rolle spielen. Es wurde gezeigt, dass respiratorische Virusinfektionen bei Kindern für HAPE prädisponieren149, und es gibt anekdotische Berichte über Virusinfektionen, die HAPE bei Erwachsenen vorausgingen. Dies deutet darauf hin, dass Virusinfektionen Entzündungen auslösen können, wodurch das mikrovaskuläre Endothel anfälliger für erhöhten Druck wird. Diese potenzielle Rolle für Infektionen der oberen Atemwege und nachfolgende Entzündungen kann für die Fälle von HAPE in überraschend niedrigen Höhen (1500 bis 2400 m) verantwortlich sein.150

Veränderungen der Flüssigkeitstransportdynamik in der Lunge können ebenfalls zu HAPE beitragen. Es wurde gezeigt, dass Hypoxie den alveolären transepithelialen Natriumtransport verringert151 und alveoläre Flüssigkeitsclearance,152 von denen bekannt ist, dass sie für den normalen Lungenflüssigkeitshaushalt wichtig sind. In nachfolgenden Studien an Menschen, die transepitheliale Potentialunterschiede über die Nasenschleimhaut als Modell der Alveolarepithelfunktion untersucht haben, wurden bei HAPE-anfälligen Personen niedrigere transepitheliale Nasenpotentiale bei Normoxie im Vergleich zu nicht wahrnehmbaren Kontrollen nachgewiesen, was auf einen verminderten Natriumtransport durch den epithelialen Natriumkanal zurückzuführen war.153 Eine nachfolgende Studie bestätigte den Unterschied im Nasenpotential zwischen HAPE-anfälligen Personen und Kontrollen bei Normoxie, konnte diese Unterschiede jedoch nicht auf Veränderungen der epithelialen Natriumkanalaktivität zurückführen.154 Der transalveoläre Natriumtransport kann durch β2-Rezeptorstimulation erhöht werden, und eine Feldstudie hat über eine erfolgreiche Prävention von HAPE durch Inhalation von Salmeterol, einem langwirksamen β2-Agonisten, berichtet.153 Angesichts der vielfältigen Wirkungen dieses Arzneimittels, einschließlich einer erhöhten Beatmungsreaktion auf Hypoxie und einer Verschärfung der Zell-zu-Zell-Kontakte, bleibt der Beitrag einer verbesserten alveolären Flüssigkeitsclearance zum positiven Ergebnis der Studie jedoch ungewiss.155 Schließlich wurde gezeigt, dass ET-1 die alveoläre Flüssigkeitsclearance in einem Rattenmodell um 65% beeinträchtigt,156 ein weiterer potenzieller Mechanismus, durch den es zum HAPE beim Menschen beitragen könnte.

Allemann und Kollegen157 dokumentierten eine erhöhte Inzidenz von Patent Foramen ovale bei HAPE-anfälligen Personen in niedriger und großer Höhe im Vergleich zu gesunden Kontrollen und argumentierten, dass ihre Anwesenheit das Risiko für HAPE erhöhen könnte. Es ist jedoch nicht klar, ob das offene Foramen ovale tatsächlich verursacht HAPE oder ist eine Folge des vorherigen deutlichen Anstiegs des Lungenarteriendrucks während Aufenthalten in großer Höhe oder während normoxischer Übungen, die bei HAPE-anfälligen Personen beobachtet wurden.158

Schließlich wurde vorgeschlagen, dass HAPE eine Form des neurogenen Lungenödems ist, indem das Vorhandensein roter Blutkörperchen, das Spektrum der Serumproteine in der HAPE-Lavageflüssigkeit und das Fehlen von Gewebeschäden alle Merkmale sind, die bei dieser anderen Form des nicht kardiogenen Lungenödems beobachtet werden.159 Es wird angenommen, dass eine sympathisch vermittelte pulmonale Venenverengung eine große Rolle bei neurogenen Lungenödemen spielt,160 während, wie bereits erwähnt, eine erhöhte sympathische Aktivität eine Rolle bei HAPE139 spielen kann und eine α-adrenerge Blockade den Lungenarteriendruck bei HAPE senkt.161 Was bei HAPE jedoch fehlt, ist die schwere neurologische Verletzung, die typischerweise bei neurogenen Lungenödemen auftritt. Obwohl einige HAPE-Patienten gleichzeitig AMS oder HACE haben, ist dies in der Regel weit weniger schwerwiegend als die tiefgreifenden Veränderungen des Zentralnervensystems (z. B. Subarachnoidalblutung) in den meisten Fällen von neurogenem Lungenödem.