Mécanismes possibles.

HAPE est une forme d’œdème pulmonaire non cardiogénique. La fonction ventriculaire gauche et la pression du coin capillaire pulmonaire restent normales. Bien que les mécanismes sous-jacents à l’HAPE restent incomplets, il semble que des pressions artérielles pulmonaires élevées jouent un rôle central dans le processus, en ce sens que de multiples enquêtes ont montré que les personnes touchées ont des pressions artérielles pulmonaires nettement élevées par rapport aux témoins sains.84 135

Les personnes sensibles au HAPE ont un VPH exagéré, ce qui explique probablement leur pression artérielle pulmonaire élevée; de multiples études démontrent que les personnes sensibles au HAPE ont des réponses de pression artérielle pulmonaire anormalement élevées pendant la respiration hypoxique, pendant l’exercice normoxique et hypoxique, et lors de l’ascension à haute altitude avant le début de l’œdème.28 136 Une HVR137,138 plus faible et un volume pulmonaire légèrement abaissé138 peuvent également contribuer à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire en augmentant l’hypoxie alvéolaire et en réduisant le nombre de vaisseaux recrutables. Enfin, les données suggèrent qu’une augmentation du tonus sympathique139 et des altérations des médiateurs vasoactifs (endothéline, oxyde nitrique) produits par les cellules endothéliales pulmonaires140 peuvent également conduire à un VPH plus fort.

Les taux d’ET-1, un puissant vasoconstricteur pulmonaire dérivé de l’endothélium, sont élevés chez les sujets sensibles à l’HAPE 140 et sont corrélés à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, tandis que les taux de NO, un vasodilatateur universel, sont plus faibles chez les sujets sensibles à l’HAPE.141-143 Bailey et ses compagnies144 ont confirmé des niveaux inférieurs de NO chez les sujets HAPE à haute altitude et ont également fourni des preuves d’une augmentation des radicaux libres dans la circulation pulmonaire pendant HAPE, ce qui pourrait contribuer au développement du trouble. Ainsi, un déséquilibre inhérent des vasoconstricteurs (ET-1) et des vasodilatateurs (NO) peut constituer un facteur prédisposant important chez les sujets sensibles à l’HAPE, un déséquilibre qui offre des pistes potentielles d’intervention thérapeutique.

Compte tenu de l’importance centrale des pressions artérielles pulmonaires élevées dans la pathogenèse de l’HAPE, comment ces pressions artérielles pulmonaires élevées provoquent-elles une accumulation de liquide lorsque les patients souffrant d’hypertension pulmonaire sévère au niveau de la mer ne présentent généralement pas d’œdème pulmonaire? Hultgren145 a suggéré que l’œdème résulte d’une vasoconstriction hypoxique inégale, entraînant une sur-perfusion de la microvasculature dans les zones du poumon où la vasoconstriction artériolaire ne protège pas les vaisseaux en aval. Une perfusion inégale est suggérée cliniquement par l’aspect radiographique inégal typique (voir fig. 77-9) et par des études IRM chez des personnes respirant des mélanges gazeux hypoxiques146, qui démontrent une perfusion régionale hétérogène plus importante chez les sujets sensibles à l’HAPE.

La fuite dans l’œdème de sur-perfusion peut être due à une défaillance du stress capillaire dans laquelle des forces de cisaillement élevées provoquent un stress biomécanique et des lésions des artérioles et des capillaires précapillaires.147 Les mécanismes par lesquels des pressions élevées et des contraintes de cisaillement conduisent à une fuite de type perméabilité élevée peuvent impliquer un continuum de phénomènes liés à la pression par lesquels le plasma et même les globules rouges se déplacent de l’espace intravasculaire vers l’interstitium et ensuite dans l’espace alvéolaire. À des niveaux inférieurs d’élévation de pression, l’étirement du collagène et d’autres éléments de la matrice extracellulaire de soutien peut induire des changements dynamiques et rapidement réversibles de la perméabilité de la barrière,148 qui, avec une plus grande durée et une élévation de pression supplémentaire, peuvent entraîner une rupture capillaire et une hémorragie alvéolaire, comme on le voit dans les cas graves d’HAPE.

Bien que les données établissent en grande partie une base mécanique pour l’HAPE, l’intérêt pour le rôle de l’inflammation est apparu lorsque des études de lavage broncho-alvéolaire chez des patients atteints d’HAPE ont démontré une cellularité accrue et la présence de médiateurs chimiotactiques (leucotriène B4) et vasoactifs (thromboxane B2) par rapport aux témoins.133 La question de savoir si l’inflammation était un phénomène primaire ou secondaire a été clarifiée dans une étude menée par Swenson et ses collègues,132 dans laquelle un lavage broncho-alvéolaire a été effectué chez des individus sensibles à l’HAPE et des témoins normaux dans les premières 24 heures suivant l’arrivée à 4559 m, plus tôt que les échantillons de lavage ont été obtenus dans les autres études. À ce stade précoce, bien que le liquide de lavage présente une teneur élevée en protéines et en globules rouges, dont les niveaux sont corrélés avec les pressions artérielles pulmonaires mesurées par échocardiographie (Fig. 77-10), il n’y avait aucune preuve d’expression de cytokines ou de recrutement de neutrophiles. Ces résultats ont solidifié l’idée que l’HAPE commence à la suite d’une pression intravasculaire élevée, et non à cause d’un processus inflammatoire.

Bien que l’inflammation ne soit pas le facteur principal dans la plupart des cas, elle peut tout de même jouer un rôle dans certaines situations. Il a été démontré que les infections virales respiratoires prédisposent à l’HAPE chez les enfants149 et il existe des rapports anecdotiques d’infections virales précédant l’HAPE chez les adultes. Cela suggère que les infections virales peuvent déclencher une inflammation, ce qui rend l’endothélium microvasculaire plus vulnérable aux pressions accrues. Ce rôle potentiel dans les infections des voies respiratoires supérieures et l’inflammation subséquente peut expliquer les cas d’HAPE observés à des altitudes étonnamment basses (1500 à 2400 m).150

Les modifications de la dynamique du transport des fluides dans les poumons peuvent également contribuer à l’HAPE. Il a été démontré que l’hypoxie diminue le transport du sodium transépithélial alvéolaire151 et la clairance du liquide alvéolaire 152, qui sont connus pour être importants dans l’équilibre hydrique normal du poumon. Dans des études ultérieures chez l’homme qui ont examiné les différences de potentiel transépithélial à travers la muqueuse nasale comme modèle de la fonction épithéliale alvéolaire, des potentiels nasaux transépithéliaux inférieurs dans la normoxie ont été démontrés chez les individus sensibles au HAPE par rapport aux témoins non sensibles, ce qui a été attribué à une diminution du transport du sodium par le canal sodique épithélial.153 Une étude ultérieure a confirmé la différence de potentiel nasal entre les individus sensibles à l’HAPE et les témoins dans la normoxie, mais n’a pas pu attribuer ces différences à des altérations de l’activité des canaux sodiques épithéliaux.154 Le transport transalvéolaire du sodium peut être augmenté par stimulation des récepteurs β2, et une étude de terrain a rapporté une prévention réussie de l’HAPE par inhalation de salmétérol, un agoniste β2 à action prolongée.153 Cependant, compte tenu des multiples actions de ce médicament, y compris une réponse ventilatoire accrue à l’hypoxie et un resserrement des contacts de cellule à cellule, la contribution d’une clairance accrue du liquide alvéolaire au résultat positif de l’étude reste incertaine.155 Enfin, il a été démontré que l’ET-1 altère la clairance du liquide alvéolaire de 65 % dans un modèle de rat156, ce qui fournit un autre mécanisme potentiel par lequel il pourrait contribuer à l’HAPE chez l’homme.

Allemann et ses compagnies157 ont documenté une incidence accrue de foramen ovale breveté chez des individus sensibles à l’HAPE à basse et haute altitude par rapport aux témoins sains et ont soutenu que sa présence pourrait augmenter le risque d’HAPE. Il n’est cependant pas clair si le foramen ovale breveté provoque réellement une HAPE ou s’il s’agit d’une séquelle des augmentations marquées antérieures de la pression artérielle pulmonaire lors de séjours en haute altitude ou lors d’exercices normoxiques observés chez des individus sensibles à l’HAPE.158

Enfin, il a été proposé que l’HAPE est une forme d’œdème pulmonaire neurogène, en ce sens que la présence de globules rouges, le spectre des protéines sériques dans le liquide de lavage HAPE et l’absence de dommages architecturaux sont autant de caractéristiques observées dans cette autre forme d’œdème pulmonaire non cardiogénique.159 On pense que la constriction veineuse pulmonaire à médiation sympathique joue un rôle important dans l’œdème pulmonaire neurogène,160 alors que, comme indiqué précédemment, une activité sympathique accrue peut jouer un rôle dans l’HAPE139 et il a été démontré que le blocage α-adrénergique diminue la pression artérielle pulmonaire dans l’HAPE139.161 Ce qui manque à l’AAPH, cependant, c’est la lésion neurologique sévère généralement observée dans l’œdème pulmonaire neurogène. Bien que certains patients atteints d’une HAEP présentent simultanément une AMS ou une HACE, celle-ci est généralement beaucoup moins grave que les altérations profondes du système nerveux central (par exemple, une hémorragie sous-arachnoïdienne) dans la plupart des cas d’œdème pulmonaire neurogène.