Die meisten von uns haben irgendwann in ihrem Leben Fieber erlebt. Wenn unsere Körpertemperatur über ihre typischen 98,6 F (37 C) steigt, erleben wir Symptome wie Schwitzen, Schüttelfrost und Schwäche. Aber warum erleben wir Fieber und wie werden sie durch Pyrogene ausgelöst?

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Biologie der Fieberreaktion

Fieber wird oft als schädliches Symptom angesehen, das aus Infektionen resultiert. Die Fieberreaktion ist jedoch tatsächlich ein komplexes Phänomen, das sich über mehr als 600 Millionen Jahre entwickelt hat, um Infektionserreger abzutöten. Dies liegt daran, dass viele Krankheitserreger einen bestimmten Temperaturbereich benötigen, um zu überleben und sich zu vermehren. Durch die Erhöhung der Körpertemperatur des Menschen über seinen normalen Bereich hinaus können die Krankheitserreger so geschwächt werden, dass das Immunsystem sie beseitigen kann.

Der erste Schritt in der Fieberreaktion ist der Nachweis des eindringenden Erregers. Nehmen wir E. coli, eine der häufigsten Ursachen für Lebensmittelvergiftungen, als Beispiel. Die äußere Zellwand von E. coli enthält ein Molekül namens Lipopolysaccharid (LPS), das von verschiedenen Immunzellen über Toll-like-Rezeptoren erkannt wird. Diese Zellen werden aktiviert, wenn sie LPS spüren.

Nach der Aktivierung setzen die Immunzellen eine Vielzahl von Signalmolekülen frei, darunter pyrogene Zytokine. Der Begriff „Pyrogen“ zeigt an, dass ein Molekül eine Fieberreaktion auslösen kann, und Zytokine sind eine breite Klasse von Peptidsignalmolekülen, die im Immunsystem verwendet werden.

Zwei dieser pyrogenen Zytokine heißen Interleukin-1 (IL-1) und IL-6. Sie wandern durch den Blutkreislauf, bis sie einen Teil des Gehirns erreichen, den Hypothalamus. Dort interagieren die Zytokine mit Endothelzellen, die die zerebralen Blutgefäße auskleiden, und stimulieren ein weiteres Signalmolekül namens Cyclooxygenase-2 (COX-2). COX-2 wiederum katalysiert die Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2), das ins Gehirn transportiert wird.

PGE2 ist der Hauptregulator der Fieberreaktion des Gehirns. Wenn es an Neuronen bindet, die den PGE2-Rezeptor exprimieren, lösen diese Neuronen das sympathische Immunsystem aus, um Noradrenalin freizusetzen. Noradrenalin erhöht dann die Thermogenese durch Verbrennen von braunem Fettgewebe und fördert die Vasokonstriktion, wodurch die Körpertemperatur erhöht wird.

Die Gefahren der Pyrogenexposition

Unter idealen Bedingungen schwächt die Fieberreaktion eindringende Krankheitserreger so weit, dass das Immunsystem sie abtötet. Ein Anstieg der Körpertemperatur ist jedoch auch für unsere eigenen Zellen gefährlich, insbesondere bei Temperaturen über 40,5 C (105 F). Dies kann dazu führen, dass Proteine in unseren Zellen denaturieren, was zu zellulärem Stress führt. Längeres Fieber kann zu Dehydration, Krampfanfällen oder Delirium führen. Im Extremfall kann ein starkes Fieber schließlich zum Tod führen.

Eines der Probleme mit externen Pyrogenen wie LPS (auch Endotoxin genannt) besteht darin, dass sie in Abwesenheit lebensfähiger Krankheitserreger vorhanden sein können. LPS ist sehr hitzestabil; Infolgedessen können viele gängige Sterilisationsmethoden wie Autoklavieren oder trockene Hitze genügend intaktes LPS zurücklassen, um eine Immunantwort auszulösen.

LPS-Kontamination ist ein bedeutendes Problem in den Bereichen Medizin, Pharmazie und Biotechnologie. Selbst in Abwesenheit lebender Bakterien kann das verbleibende LPS Fieber auslösen. Ein hohes Maß an Kontamination kann eine schwere Immunreaktion auslösen, die als Sepsis bezeichnet wird. Ungefähr die Hälfte aller Sepsis-Patienten wird einen septischen Schock erleiden, der eine Sterblichkeitsrate von 30-45% aufweist.

Aufgrund dieser Risiken werden die Endotoxinspiegel von der FDA streng reguliert. Diese Grenzwerte hängen vom Verabreichungsweg ab. Beispielsweise müssen parenteral injizierte Arzneimittel weniger als 5 Endotoxineinheiten (EU) pro kg Körpergewicht enthalten, während intrathekale Arzneimittel einen Grenzwert von 0, 2 EU / kg haben. Medizinprodukte haben eine Obergrenze von 20 EU/kg.

Eine effiziente, robuste Methode zur Quantifizierung der Endotoxinkontamination ist der Limulus-Amöbozyten-Lysat (LAL) -Assay, der Blut von der Hufeisenkrabbe verwendet. Dieses Blut erfährt eine Gerinnungsreaktion bei Exposition gegenüber Endotoxin, und der Grad der Gerinnung kann quantifiziert werden, um eine sehr genaue Schätzung der Endotoxinspiegel zu erhalten. Aus diesem Grund ist der LAL-Assay die von der FDA empfohlene Endotoxin-Testmethode.

Zusammenfassend ist die Fieberreaktion ein wirksames Instrument für die Fähigkeit des menschlichen Körpers, schädliche Krankheitserreger abzuwehren. Im Falle einer Endotoxinkontamination kann die Fieberreaktion jedoch gegen uns wirken und möglicherweise tödlich sein. Daher ist es wichtig, dass Arzneimittel und Medizinprodukte gründlich auf Endotoxinspiegel getestet werden, um sicherzustellen, dass sie innerhalb sicherer Grenzen liegen.