Posibles mecanismos.

HAPE es una forma de edema pulmonar no cardiogénico. La función ventricular izquierda y la presión de cuña capilar pulmonar permanecen normales. A pesar de que los mecanismos subyacentes a la HAPE se siguen entendiendo de forma incompleta, parece que las presiones arteriales pulmonares elevadas desempeñan un papel central en el proceso, ya que múltiples investigaciones han demostrado que los individuos afectados tienen presiones arteriales pulmonares marcadamente elevadas en comparación con los controles sanos.84.135

Los individuos susceptibles a HAPE tienen VPH exagerado, lo que probablemente explica sus presiones arteriales pulmonares elevadas; múltiples estudios demuestran que los individuos susceptibles a HAPE tienen respuestas anormalmente altas a la presión arterial pulmonar durante la respiración hipóxica, durante el ejercicio normóxico e hipóxico, y en el ascenso a gran altitud antes de la aparición del edema.28.136 Una HVR137,138 más baja y un volumen pulmonar ligeramente bajo138 también pueden contribuir al aumento de la presión arterial pulmonar al aumentar la hipoxia alveolar y reducir el número de vasos reclutables. Finalmente, la evidencia sugiere que el aumento del tono simpático139 y las alteraciones en los mediadores vasoactivos (endotelina , óxido nítrico ) producidos por las células endoteliales pulmonares140 también pueden conducir a un VPH más fuerte.

Los niveles de ET-1, un potente vasoconstrictor pulmonar derivado del endotelio, están elevados en individuos susceptibles a HAPE140 y se correlacionan con un aumento de la presión arterial pulmonar, mientras que los niveles de NO, un vasodilatador universal, son más bajos en sujetos susceptibles a HAPE140.Bailey y sus colaboradores144 confirmaron niveles más bajos de NO en sujetos con HAPE a gran altitud y también proporcionaron evidencia de aumento de radicales libres en la circulación pulmonar durante la HAPE, lo que podría contribuir al desarrollo del trastorno. Por lo tanto, un desequilibrio inherente de vasoconstrictores (ET-1) y vasodilatadores (NO) puede constituir un factor predisponente importante en sujetos susceptibles a HAPE, un desequilibrio que proporciona vías potenciales para la intervención terapéutica.

Dada la importancia central de las presiones arteriales pulmonares elevadas en la patogénesis de la HAPE, ¿cómo estas presiones arteriales pulmonares elevadas causan acumulación de líquido cuando los pacientes con hipertensión pulmonar grave a nivel del mar no suelen tener edema pulmonar? Hultgren145 ha sugerido que el edema es el resultado de una vasoconstricción hipóxica desigual, lo que resulta en una sobreperfusión de la microvasculatura en áreas del pulmón donde la vasoconstricción arteriolar no protegió los vasos aguas abajo. La perfusión desigual se sugiere clínicamente por el aspecto radiográfico irregular típico (ver Fig. 77-9) y por estudios de resonancia magnética en personas que respiran mezclas de gases hipóxicos146,lo que demuestra una mayor perfusión regional heterogénea en sujetos susceptibles a HAPE.

La fuga en el edema de sobreperfusión puede deberse a una falla de esfuerzo capilar en la que las fuerzas de corte altas causan estrés biomecánico y lesiones en las arteriolas y capilares precapilares.147 Los mecanismos por los cuales las altas presiones y el esfuerzo cortante conducen a una fuga de tipo de alta permeabilidad pueden involucrar un continuo de fenómenos relacionados con la presión por los cuales el plasma e incluso los glóbulos rojos se mueven desde el espacio intravascular al intersticio y posteriormente al espacio alveolar. A niveles más bajos de elevación de la presión, el estiramiento del colágeno y otros elementos de la matriz extracelular de soporte puede inducir cambios dinámicos y rápidamente reversibles en la permeabilidad de la barrera148,que con mayor duración y mayor elevación de la presión, puede conducir a ruptura capilar y hemorragia alveolar, como se observa en casos graves de HAPE.

Aunque los datos establecen en gran medida una base mecánica para la HAPE, el interés en el papel de la inflamación surgió cuando los estudios de lavado broncoalveolar en pacientes con HAPE demostraron una mayor celularidad y la presencia de mediadores quimiotácticos (leucotrieno B4) y vasoactivos (tromboxano B2) en comparación con los controles.En un estudio de Swenson y coles132,se aclaró si la inflamación era un fenómeno primario o secundario, en el que se realizó un lavado broncoalveolar en individuos susceptibles a HAPE y controles normales en las primeras 24 horas de llegada a 4559 m, antes de que se obtuvieran las muestras de lavado en los otros estudios. En este momento temprano, aunque el líquido de lavado mostró un alto contenido de proteínas y glóbulos rojos, cuyos niveles se correlacionaron con las presiones arteriales pulmonares medidas por ecocardiografía (Fig. 77-10), no hubo evidencia de expresión de citoquinas o reclutamiento de neutrófilos. Estos hallazgos solidificaron la noción de que la HAPE se inicia como resultado de una alta presión intravascular, no debido a un proceso inflamatorio.

Aunque la inflamación no es el factor principal en la mayoría de los casos, todavía puede desempeñar un papel en ciertas situaciones. Se ha demostrado que las infecciones virales respiratorias predisponen a la HAPE en niños149,y hay informes anecdóticos de infecciones virales anteriores a la HAPE en adultos. Esto sugiere que las infecciones virales pueden desencadenar la inflamación, lo que hace que el endotelio microvascular sea más vulnerable al aumento de las presiones. Este papel potencial para las infecciones del tracto respiratorio superior y la inflamación posterior puede explicar los casos de HAPE observados a altitudes sorprendentemente bajas (1500 a 2400 m).

Los cambios en la dinámica del transporte de fluidos en el pulmón también pueden contribuir a la HAPE. Se ha demostrado que la hipoxia disminuye el transporte transepitelial alveolar de sódico151 y el aclaramiento de líquido alveolar152,que se sabe que son importantes en el equilibrio normal de líquidos pulmonares. En estudios posteriores en seres humanos que han examinado las diferencias de potencial transepitelial a través de la mucosa nasal como modelo de la función epitelial alveolar, se han demostrado potenciales nasales transepiteliales inferiores en normoxia en individuos susceptibles a HAPE versus controles no absorbibles, lo que se atribuyó a la disminución del transporte de sodio por el canal epitelial de sodio.153 Un estudio posterior confirmó la diferencia en el potencial nasal entre individuos susceptibles a HAPE y controles en normoxia, pero no pudo atribuir estas diferencias a alteraciones en la actividad del canal epitelial de sodio.El transporte transalveolar de sodio puede incrementarse mediante la estimulación de los receptores β2, y un estudio de campo ha reportado una prevención exitosa de la HAPE con inhalación de salmeterol, un agonista β2 de acción prolongada.153 Sin embargo, dadas las múltiples acciones de este fármaco, incluido el aumento de la respuesta ventilatoria a la hipoxia y el estrechamiento de los contactos de célula a célula, la contribución de un mayor aclaramiento de líquido alveolar al resultado positivo del estudio sigue siendo incierta.155 Por último,se ha demostrado que el ET-1 deteriora el aclaramiento del líquido alveolar en un 65% en un modelo de rata, 156 proporcionando otro mecanismo potencial por el cual podría contribuir a la HAPE en humanos.

Allemann y sus colaboraciones157 documentaron un aumento de la incidencia de foramen oval permeable en individuos susceptibles al HAPE a baja y gran altitud en comparación con los controles sanos y argumentaron que su presencia puede aumentar el riesgo de HAPE157. No está claro, sin embargo, si el foramen oval permeable realmente causa HAPE o es una consecuencia de los aumentos marcados previos en la presión de la arteria pulmonar durante las travesías a gran altitud o durante el ejercicio normóxico observado en individuos susceptibles a HAPE.158

Finalmente, se ha propuesto que la HAPE es una forma de edema pulmonar neurogénico, en el sentido de que la presencia de glóbulos rojos, el espectro de proteínas séricas en el líquido de lavado de HAPE y la ausencia de daño arquitectónico son características que se observan en esta otra forma de edema pulmonar no cardiogénico.159 Se cree que la constricción venosa pulmonar mediada simpáticamente desempeña un papel importante en el edema pulmonar neurogénico,160 mientras que, como se señaló anteriormente, el aumento de la actividad simpática puede desempeñar un papel en la HAPE139 y se ha demostrado que el bloqueo α-adrenérgico disminuye la presión arterial pulmonar en la HAPE139.161 Lo que falta en la HAPE, sin embargo, es la lesión neurológica severa que se observa típicamente en el edema pulmonar neurogénico. Aunque algunos pacientes con HAPE tienen MMA o EAE simultáneos, esto suele ser mucho menos grave que las alteraciones profundas del sistema nervioso central (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea) en la mayoría de los casos de edema pulmonar neurogénico.