DISCUSIÓN

La estadificación quirúrgica de las pacientes con carcinoma de mama se debe basar en su riesgo de recidiva tumoral, ya que influye en las recomendaciones de terapias sistémicas. En los tumores positivos para sala de emergencias, un cambio de un tumor en estadio I/II temprano a un tumor en estadio III puede llevar a la recomendación de tratamiento con quimioterapia sistémica independiente de la prueba de oncotipo DX (12,13). Esto podría dar lugar a la administración de un tratamiento con posibles efectos secundarios múltiples sin mucho beneficio en la disminución del riesgo de recurrencia para el paciente. De manera similar, en los carcinomas amplificados de HER2 hay cada vez más pruebas de que los tumores relativamente pequeños sin diseminación de ganglios linfáticos se pueden tratar con quimioterapia sistémica menos agresiva (14). Con base en el sistema de estadificación actual del AJCC, estos tumores ulcerantes relativamente pequeños se tratarían de forma más agresiva y, por lo tanto, correrían el riesgo de sufrir toxicidades más graves. Este estudio demuestra los beneficios de analizar el riesgo de un fenotipo de carcinoma de mama poco frecuente (por ejemplo, ulceración) en múltiples instituciones. Una mejor predicción del riesgo de recidiva tumoral y una terapia sistémica más personalizada son un componente crítico de la toma de decisiones informadas para los pacientes.

En primer lugar, intentamos explorar si el escenario en el que un tumor relativamente pequeño que ulcera la piel plantea un dilema de estadificación para el patólogo revisor. Este estudio mostró que los patólogos no están uniformemente estadificando la CB con SU siguiendo las pautas de estadificación del AJCC, que hemos observado en nuestras prácticas clínicas. Encontramos que el número de patólogos que estadificaron un tumor en la práctica clínica (informes abstractos en el conjunto clínico) como no T4 fue del 20,7%. Más específicamente, aproximadamente la mitad (47,4%) de los tumores que midieron ≤2,0 cm se estadificaron según el tamaño del tumor como pT1. Nuestros resultados sugieren que muchos patólogos creen que los tumores relativamente pequeños no se deben estadificar como enfermedad localmente avanzada solo porque el tumor ulcera la piel.

Para abordar esta pregunta en particular, «¿se presenta un tumor relativamente pequeño con SU en estadio avanzado (estadio IV)?», recogimos un gran número de casos (n=111) de siete instituciones académicas y correlacionamos el tamaño del tumor con el estadio general. Encontramos que los tumores más grandes se presentan con enfermedad más avanzada que los tumores más pequeños, donde la mediana (rango) para los casos en estadio IV vs.estadio (I, II y III) fue de 7,0 (2,5 a 18,0) cm vs. 4,0 (0,2 a 18,6) cm, respectivamente (p=0,004). Esto es consistente con un estudio previo de Güth et al (3). Vale la pena señalar que muchos pacientes presentaron enfermedad localmente avanzada. Por lo tanto, se sometieron a procedimientos quirúrgicos agresivos, como mastectomía total (90,1%) y disección axilar (73%).

Ha habido pocos estudios que investigaron si hay una justificación para categorizar cualquier BC no inflamatorio como pT4, como el cambio clínico de la piel que incluye ulceración, nódulos cutáneos o compromiso patológico de la piel (3-8). Pretendimos anular todas estas variables, excepto la SU probada en patología, para evaluar si la SU es un factor adverso e investigar si estos tumores deben estadificarse como pT4. Todos los estudios que abordaron la cuestión de la estadificación de los tumores con compromiso cutáneo no separaron el compromiso cutáneo (dermis o epidermis) del BC con solo SU (3-8). Algunos cuadros clínicos de afectación de la piel no están claros y no se pueden clasificar fácilmente en función de las definiciones de la clasificación TNM (4). Con el fin de garantizar la coherencia entre las instituciones participantes, restringimos nuestra selección a los casos con UF probada en patología. Además, se excluyeron todos los casos que recibieron terapia neoadyuvante, SU debido a enfermedad de Paget, compromiso de la pared torácica con SU (pT4c) o sin ella (pT4a), recidiva tumoral, ulceración debida al procedimiento de biopsia o infección, procedimiento de biopsia de piel pequeña (afeitado o punzón), BC contralateral concurrente y/o carcinoma inflamatorio clínico (cT4d). Se incluyeron en el estudio casos con enfermedad de Paget secundaria (n=18), ya que se considera la SU debido a la extensión directa del tumor a la piel. Para responder a la pregunta «¿juega SU un papel en el resultado del tumor?»seleccionamos un subconjunto (n = 38) con tumores de ≤5,0 cm (<estadio T3) y los comparamos con casos que tenían variables clínicas y patológicas similares. Luego analizamos la SSE y la SO. No pudimos estratificar a los pacientes en función de la modalidad terapéutica debido al pequeño número de casos en cada subgrupo. Por lo tanto, creemos que el uso del proceso de emparejamiento es una forma de minimizar el efecto de la modalidad de terapia entre otros factores de confusión.

Cuando separamos los casos en función del tamaño del tumor después de la estadificación en T (T1, T2, T3) independiente de la SU, los pacientes con tumores más grandes tenían un mayor riesgo de morir por enfermedad o de presentar recidiva tumoral (figura 2). Güth et al estudiaron a 119 pacientes que presentaban compromiso cutáneo no inflamatorio comprobado histológicamente, acompañado de cambios macroscópicos y típicos, fácilmente discernibles, «clásicos» de la piel, como ulceración, edema, piel de naranja y nódulos satélite de la piel. Encontraron que la SSE y la SG se correlacionaban con el tamaño del tumor del CCJA. La ventaja de este estudio sobre el nuestro es que hicieron un seguimiento de todos los pacientes durante al menos 5 años o hasta la muerte. Nuestro tiempo medio de seguimiento es de 38 meses. Sin embargo, hay dos ventajas en nuestro estudio sobre el estudio de Güth et al. En primer lugar, los criterios de inclusión en el estudio Güth et al fueron el compromiso clínico y patológico de la piel. Se sabe que hay dificultad en la estadificación de ciertos casos en función de los cambios en la piel en ausencia de UF demostrada por patología (4). En nuestro estudio solo se incluyeron pacientes con SU demostrada patología. En segundo lugar, Güth y cols no realizaron análisis de supervivencia después de excluir casos en estadio IV (3). En nuestro estudio, encontramos que cuando los casos en estadio IV (n=22) se excluyeron de los análisis de supervivencia, el tamaño del tumor no desempeñó un papel en la SSE o la SG (figuras 2c y 2d). Sin embargo, cuando los casos se volvieron a clasificar según el tamaño del tumor y el compromiso de los ganglios linfáticos (I, II o III), los pacientes con estadio TN más avanzado tenían un riesgo más alto de morir por la enfermedad (figura 3a).

El grupo de trabajo del AJCC reconoció que los tumores que se ulceran en la piel estaban sobreestadizados. Por lo tanto, solicitaron un análisis de la tasa de supervivencia a 5 años en tumores T4 en la base de datos Nacional de Cáncer de 1998 a 2000. En este análisis de 9.865 casos, se observaron resultados significativamente diferentes para cada una de las categorías T4 (T4a = 47%, T4b = 40%, T4c = 28% y T4d = 34%; p<0.0001, todas las comparaciones por pares). También encontraron que hay una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a 5 años con base en el tamaño del tumor y el compromiso ganglionar. Crearon una gráfica de barras que es similar a la nuestra (figura 4), excepto que el número de casos en nuestro estudio es demasiado pequeño para alcanzar una significación estadística (2). Este análisis en particular plantea dos cuestiones. En primer lugar, no hubo una comparación exhaustiva con tumores de tamaño/estadio similares, pero <T4, lo que fue reconocido por el grupo de trabajo del AJCC. Se compararon clínica y patológicamente los casos (n = 38) sin que la LLA de SU mediera ≤5,0 cm y se encontró que estos tumores no tenían diferencias estadísticamente significativas en la SG o la SSE, aunque estos últimos tenían una tendencia. El segundo problema con el enfoque de AJCC fue que no había verificación de la exactitud de la estadificación de T4b en esta base de datos. En nuestro estudio se presentaron informes inexactos del estadio tumoral para tumores pequeños en aproximadamente la mitad de los casos que midieron ≤2,0 cm. Vale la pena señalar que no realizamos nuestra búsqueda de los casos candidatos utilizando la palabra clave «pT4″, sino que utilizamos palabras clave»ulceración»/» erosión». Esto es para evitar el sesgo de selección e incluir todos los casos que tenían SU. La exclusión de los casos con un tamaño tumoral relativamente pequeño de la base de datos Nacional de Cáncer podría influir en el resultado del estudio.

El sistema de estadificación del AJCC es una continuación de los sistemas de clasificación anteriores, como la clasificación clínica de Columbia, publicada por primera vez en 1943 por Haagensen y Stout. En ese momento BC con SU era más común y más homogéneo como grupo que el tiempo actual (15). Encontramos que la CB con SU es un grupo heterogéneo debido principalmente a la amplia gama de tamaños tumorales, un factor que nosotros y otros encontramos que se correlaciona significativamente con el desenlace clínico (3,7,8). De hecho, encontramos que el 54,1% del conjunto clínico midió ≤5,0 cm, mientras que otros encontraron que aproximadamente el 65% de los pacientes tenían un tamaño tumoral <5,0 cm (5,8,16). Cabe señalar que en nuestro estudio y en otros los datos adolecen de sesgo de selección. Los pacientes con enfermedad verdaderamente avanzada con tumor grande o múltiples ganglios linfáticos clínicamente positivos (por lo general, los pacientes con tumor grande con múltiples ganglios linfáticos positivos o enfermedad en estadio IV) se someten a terapia neoadyuvante o paliativa. Estos casos se excluyen de estos estudios. Esto desplazaría los datos hacia casos menos avanzados clínicamente.

En conclusión, nuestros datos indican que los tumores relativamente pequeños con SU tenían una extensión de la enfermedad similar a la observada en pacientes con enfermedad en estadios tempranos. Aunque la SU no parece ser un factor independiente en la predicción de peores resultados clínicos, hubo una tendencia a peor SSE. Sin embargo, el tamaño de la muestra era demasiado pequeño para retirar una conclusión más definitiva. Por lo tanto, se recomienda que estudios más similares como el nuestro acumulen pruebas adicionales que respalden la noción de que estos tumores no se deben estadificar como enfermedad localmente avanzada. Mientras tanto, sugerimos que un tumor de tamaño relativamente pequeño con SU, en particular un tumor que mide ≤2.los 0-cm se estadificarán de forma más conservadora como enfermedad no localmente avanzada y se discutirán con el médico tratante para evitar el tratamiento excesivo.