La mayoría de nosotros hemos experimentado fiebre en algún momento de nuestras vidas. Cuando nuestra temperatura corporal se eleva por encima de su temperatura típica de 98,6 F (37 C), experimentamos síntomas como sudoración, escalofríos y debilidad. Pero, ¿por qué experimentamos fiebres y cómo se desencadenan por los pirógenos?

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Biología de la Respuesta a la fiebre

La fiebre a menudo se ve como un síntoma dañino resultante de infecciones. Sin embargo, la respuesta a la fiebre es en realidad un fenómeno complejo que evolucionó durante más de 600 millones de años para matar agentes infecciosos. Esto se debe a que muchos patógenos requieren un rango de temperatura específico para sobrevivir y reproducirse. Por lo tanto, al aumentar la temperatura del cuerpo humano por encima de su rango normal, los patógenos pueden debilitarse lo suficiente para que el sistema inmunitario los elimine.

El primer paso en la respuesta a la fiebre es la detección del patógeno invasor. Tomemos como ejemplo la E. coli, una de las causas comunes de intoxicación alimentaria. La pared celular externa de E. coli contiene una molécula llamada lipopolisacárido (LPS), que es reconocida por varias células inmunitarias a través de receptores tipo Toll. Estas células se activan cuando detectan LPS.

Después de la activación, las células inmunitarias liberan una variedad de moléculas de señalización, incluidas citoquinas pirogénicas. El término «Pirogénico» indica que una molécula puede desencadenar una respuesta febril, y las citoquinas son una amplia clase de moléculas de señalización de péptidos utilizadas en el sistema inmunitario.

Dos de estas citocinas pirogénicas se llaman interleucina – 1 (IL-1) e IL-6. Viajan a través del torrente sanguíneo hasta llegar a una parte del cerebro llamada hipotálamo. Allí, las citocinas interactúan con las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos cerebrales y estimulan otra molécula de señalización llamada ciclooxigenasa-2 (COX-2). La COX-2, a su vez, cataliza la producción de prostaglandina E2 (PGE2), que se transporta al cerebro.

PGE2 es el regulador maestro de la respuesta a la fiebre del cerebro. Cuando se une a las neuronas que expresan el receptor PGE2, estas neuronas activan el sistema inmunitario simpático para liberar norepinefrina. La norepinefrina aumenta la termogénesis a través de la quema de tejido adiposo marrón y promueve la vasoconstricción, elevando así la temperatura corporal.

Los peligros de la exposición a pirógenos

En condiciones ideales, la respuesta a la fiebre debilita a los patógenos invasores lo suficiente como para que el sistema inmunitario los mate. Sin embargo, un aumento de la temperatura corporal también es peligroso para nuestras propias células, particularmente a temperaturas superiores a 105 F (40,5 C). Esto puede hacer que las proteínas en nuestras células se desnaturalicen, lo que lleva al estrés celular. Las fiebres prolongadas pueden provocar deshidratación, convulsiones o delirio. En casos extremos, una fiebre severa puede conducir a la muerte.

Uno de los problemas con los pirógenos externos, como los LPS (también llamados endotoxinas), es que pueden estar presentes en ausencia de patógenos viables. El LPS es altamente estable al calor; como resultado, muchos métodos de esterilización comunes, como el autoclave o el calor seco, pueden dejar suficiente LPS intacto para desencadenar una respuesta inmune.

La contaminación por LPS es un problema importante en los sectores médico, farmacéutico y biotecnológico. Incluso en ausencia de bacterias vivas, los LPS residuales pueden desencadenar fiebre. Los niveles altos de contaminación pueden provocar una reacción inmunitaria grave llamada sepsis. Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con sepsis experimentarán shock séptico, que tiene una tasa de mortalidad del 30-45%.

Como resultado de estos riesgos, los niveles de endotoxinas están estrictamente regulados por la FDA. Estos límites dependen de la vía de administración. Por ejemplo, los medicamentos que se inyectan por vía parenteral deben contener menos de 5 unidades de endotoxinas (UE) por kg de peso corporal, mientras que los medicamentos intratecales tienen un límite de 0,2 UE/kg. Dispositivos médicos tienen un límite superior de 20 UE/kg.

Un método eficiente y robusto para cuantificar la contaminación por endotoxinas es el ensayo de lisado de amebocitos de Limulus (LAL), que utiliza sangre de cangrejo herradura. Esta sangre sufre una reacción de coagulación al exponerse a la endotoxina, y el grado de coagulación puede cuantificarse para obtener una estimación muy precisa de los niveles de endotoxina. Por esta razón, el ensayo LAL es el método de prueba de endotoxinas recomendado por la FDA.

En conclusión, la respuesta a la fiebre es una herramienta poderosa en la capacidad del cuerpo humano para combatir patógenos dañinos. Sin embargo, en el caso de contaminación por endotoxinas, la respuesta a la fiebre puede ser perjudicial para nosotros y potencialmente mortal. Por lo tanto, es vital que los productos farmacéuticos y los dispositivos médicos se sometan a pruebas exhaustivas de los niveles de endotoxinas para garantizar que estén dentro de límites seguros.