Abstrakti

Alfalinoleenihappo (ALA) on kasvipohjainen välttämätön omega-3-monityydyttymätön rasvahappo, jota on saatava ravinnosta. Tämä voisi selittää osittain, miksi useiden epidemiologisten tutkimusten osoittama omega-3 – saannin vakava puute voi lisätä aivojen haavoittuvuutta, mikä on tärkeä riskitekijä tiettyjen sydän-ja neuropatologioiden kehityksessä ja/tai heikkenemisessä. Alan rooli neurologisissa häiriöissä on edelleen epäselvä, erityisesti aivoinfarktissa, joka on johtava kuolinsyy. Me ja muut olemme tunnistaneet ALA potentiaaliseksi nutraceuticaliksi, joka suojaa aivoja aivohalvaukselta, jolle on ominaista sen pleiotrooppiset vaikutukset neuroprotektiossa, aivovaltimoiden vasodilataatiossa ja neuroplastisuudessa. Tässä katsauksessa korostetaan, miten ala: n krooninen anto suojaa jyrsijämalleja vastaan hypoksinen-iskeeminen vamma ja harjoittaa masennuslääkkeen kaltaista toimintaa, vaikutuksia, jotka todennäköisesti liittyvät useisiin mekanismeihin aivoissa, ja niitä voidaan soveltaa aivohalvauksen ehkäisyyn. Yksi merkittävä vaikutus voi olla kasvu kypsä aivojen johdettu neurotrofinen tekijä (BDNF), laajalti ilmentynyt proteiini aivoissa, jolla on kriittinen rooli hermosolun ylläpito, ja oppiminen ja muisti. ALA: n tarkan roolin ymmärtäminen neurologisissa häiriöissä antaa perustan uusien hoitojen kehittämiselle potilaille ja perheille, jotka voivat tuhoutua näiden häiriöiden vuoksi.

1. Johdanto

ruokavalion lähestymistavat aivoinfarktien ehkäisyyn ja kuntoutukseen lupaavat parantaa tuloksia henkilöillä, joilla on aivoinfarktin riski, ja henkilöillä, joilla on ollut aivohalvaus . Vaikka on olemassa runsaasti kirjallisuutta, joka yhdistää aivohalvauksen riskin vähentämisen tiettyihin ruokavalion elementteihin ja aivohalvauksen riskin lisääntymisen muihin tiettyihin ruokavalion komponentteihin, kliinisten tutkimusten tiedot ovat niukkoja ohjaamaan yleisöä ja kliinikoita tällä kliinisten tarpeiden tärkeällä alueella. Yhdisteet, joilla on pleiotrooppisia vaikutuksia ja joiden tarkoituksena on pienentää infarktin kokoa yhdellä tai useammalla mekanismilla ja parantaa infarktin lopputulosta, olisivat hyödyllisiä aivoinfarktin tuhoisien vaikutusten vähentämisessä potilaille ja heidän perheilleen . Yksi yhdiste, jolla on osoitettu olevan neuroprotektiivisia, anti-inflammatorisia ja masennuslääkkeitä, on α-linoleenihappo (ALA), joka on 18-Hiilinen välttämätön monityydyttymätön omega-3-rasvahappo (PUFA) (Kuva 1). Tässä katsauksessa keskustelemme α-linoleenihapon hyödyllisistä vaikutuksista ja kliinisesti merkityksellisistä tiedoista, jotka viittaavat siihen, että tämän ravintokomponentin tarkempi tutkiminen voisi olla hyödyllistä aivoinfarktien ehkäisyssä ja toipumisessa.

Omega-3-rasvahappoja tarvitaan normaaliin terveyteen, erityisesti aivojen kehitykseen ja toimintaan . Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että runsaasti mereneläviä sisältävä ruokavalio liittyi alhaisiin sepelvaltimotauteihin ja autoimmuunisairauksiin Grönlannin Eskimoissa, mikä on yleensä katsottu eikosapentaeenihapon (EPA) ja dokosaheksaeenihapon saanniksi . Ruokavalion muuttuminen viime vuosisadan aikana kohti suurempaa kokonaisrasvan ja tyydyttyneen rasvan määrää sekä liikunnan puute on yhdistetty kroonisten sairauksien, kuten verenpainetaudin, diabeteksen ja ateroskleroosin , esiintyvyyden lisääntymiseen.nämä kaikki ovat aivohalvauksen riskitekijöitä tai riskimarkkereita. Lisäksi omega-6-rasvahappoja kulutetaan tavallista länsimaista ruokavaliota enemmän kuin omega-3-rasvahappoja, ja ne ovat osallistuneet sepelvaltimon aterogeneesiin . Eroa kahden PUFA-tyypin välillä korostaa se, että omega-6-rasvahappojen (linolihappo) ja omega-3-rasvahappojen (alfalinoleenihappo) suurempi suhde lisää verihiutaleiden aggregaatiota , on protromboottinen ja lisää vasokonstriktiota . Nämä vaikutukset johtuvat oletettavasti ainakin osittain siitä, että ne ovat solukalvon olennaisia osia . Laaja todistusaineisto kokeellisista, kliinisistä ja epidemiologisista tutkimuksista kertoo pitkäketjuisten omega-3-rasvahappojen EPA: n ja DHA: n kardioprotektiivisesta roolista, joka on peräisin pääasiassa rasvaisista kaloista. Vaikka prospektiiviset havaitsevat kohorttitutkimukset osoittivat , että rasvaisen kalan nauttiminen kahdesti tai useammin viikossa vähentää merkittävästi sydän-ja verisuonitautikuoleman riskiä, satunnaistettujen kliinisten tutkimusten tulokset, joissa tutkittiin kalaöljylisän vaikutuksia sydän-ja verisuonitauteihin sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen sekundaaripreventiossa, olivat epäjohdonmukaisia. Neljätoista satunnaistettua kliinistä tutkimusta arvioitiin sekä Messori et al. ja Kwak et al. . Nämä kaksi ryhmää omaksuivat erilaisia tilastollisia menetelmiä, mutta kumpikaan ei löytänyt omega-3-rasvahappolisiin liittyvää hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna . Tärkeää on kuitenkin, että tähän mennessä raportoidut 14 satunnaistettua kliinistä tutkimusta ovat olleet pieniä ja lyhytaikaisia tutkimuksia, joita ei ole erityisesti suunniteltu arvioimaan CVD: n päätepisteitä, ja huomautettakoon, että 2 suurta avointa tutkimusta, jotka raportoivat omega-3-lisäravinteen hyödystä, jätettiin niiden analyysin ulkopuolelle. Odottaessaan lopullisempia tuloksia, jotka sisältävät standardoidun annoksen ja biologisen hyötyosuuden maksimoivan formulaation, American Heart Association on julkaissut ravintosuositukset, joissa suositellaan rasvaisen kalan nauttimista kahdesti viikossa, korostaen näkemystä, että kardioprotektiivisen ruokavalion on oltava runsaasti omega-3-rasvahappoja . EPA: n ja DHA: n vaikutuksista sydän-ja verisuonitauteihin on runsaasti kirjallisuutta verrattuna α-linoleenihappoon, EPA: n ja DHA: n esiasteeseen (ks.ja sen viitteet).

2. Sydän-ja verisuonitaudit (CVD) ja α-linoleenihappo

lopullisten todisteiden puuttuessa useat lähteet viittaavat pikemminkin kuin suoraan toteavat, että tyypillisen länsimaisen ruokavalion muodostava korkea omega-6/omega-3-suhde voi edistää monien sairauksien patogeneesiä, mukaan lukien sydän-ja verisuonitaudit, syöpä, tulehdus-ja autoimmuunisairaudet. Siksi yleisesti uskotaan, että tasapainon palauttaminen omega-6/omega-3 suhteeseen 5 : 1 on tärkeää, mutta tämä ”suhdeteoria” on edelleen kiistanalainen. Korkea omega-6-saanti ei ehkä ole tyypillistä monille länsimaille, ja keskittyminen omega-6/omega-3-suhteen riskiin vie huomion pois pelkästään omega-3-rasvahappojen absoluuttisen saannin lisäämisestä, millä on jo yksinään osoitettu olevan suotuisia vaikutuksia erityisesti sydän-ja verisuoniterveyteen . Mielenkiintoista on, että vain EPA: n ja DHA: n päivittäistä saantia edistettiin, kun taas omega-6/omega-3: n absoluuttinen ja suhteellinen muutos elintarvikkeissa myöhäispaleoliittisen kauden ja nykyisen Yhdysvaltain länsimaisen ruokavalion välillä näyttää pääasiassa välittyvän linoleenihapon (LA)voimakkaasta muutoksesta.: α-linoleenihapon (ALA) suhde ruokavalioon . Tämä osoittaa, että ALA: n merkitys kasvisten ravinnonlähteestä peräisin olevana erityisen bioaktiivisena ainesosana on aliarvioitu erityisesti siksi, että ihmiset, kuten kaikki nisäkkäät, eivät pysty syntetisoimaan α-linoleenihappoa (esimerkiksi meillä ei ole De novo-synteesiin tarvittavia entsyymejä. ALA on siis saatava ruokavaliosta ja erinomaisia ALA-lähteitä ovat rypsi ja saksanpähkinät . Itse asiassa, kiinnostus omega-3 CVD on pääasiassa keskittynyt EPA ja DHA sijaan ALA koska ALA biokonversio EPA ja DHA on minimaalinen ja siksi ruokavalio runsaasti ALA ei ehkä täytä DHA vaatimukset (tarkistettavaksi, ). Koska DHA: han liitettiin suoraan monenlaisia suojamekanismeja (tarkistettavaksi, ), runsaasti ALA: ta sisältävän ruokavalion täydentämisen ei ole nähty olevan kovin kiinnostavaa verrattuna esimuotoillun EPA: n tai DHA: n täydentämiseen. Tämä saattoi olla valitettava tulos, kun otetaan huomioon kasvava näyttö siitä, että myös ruokavalion ALA voi suojata CVD: ltä.

ensinnäkin ALA-pitoisuudella rikastetun ruokavalion on joissakin eläinkokeissa osoitettu vaikuttavan plasman lipoproteiinipitoisuuteen. Tämä kyky pienentää LDL: ää (low density lipoprotein, LDL) voi olla tärkeä, koska plasman LDL-pitoisuuden nousu korreloi silmiinpistävästi ateroskleroosin ja sepelvaltimotaudin kehittymisen riskin kanssa. Valitettavasti tätä plasmaattista LDL-vähennystä ei ole löydetty ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa, vaikka ALA-rikasteisten lähteiden kulutus vaikutti ALA -, EPA-ja DHA-pitoisuuksiin, jotka lisääntyivät . Toiseksi ALA-rikasteisten lähteiden ja runsaasti EPA/DHA: ta sisältävien kalaöljyjen kulutuksella on samanlaisia rytmihäiriölääkkeitä , joiden tiedetään vähentävän ihmisen riskiä sairastua sydäninfarktiin ja kuolemaan johtavaan iskeemiseen sydänsairauteen. Tästä huolimatta prospektiivisten kohorttitutkimusten johtopäätös, jonka mukaan ravinnon kautta saatava ALA on hyödyllinen CVD: tä vastaan, on äskettäin kyseenalaistettu meta-analyysissä, jossa todettiin, että ALA: n saannin lisääminen saattaa aiheuttaa vain vaatimattoman sydänpysähdyksen . Näiden monityydyttymättömien rasvahappojen sisällyttämisestä kardiomyosyyttikalvon fosfolipidikerrokseen aiheutuvien ionikanavien virtausten muuttamisen lisäksi omega-3-PUFA-yhdisteet ovat paradoksaalisia antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia yhdisteitä ja voivat näin ollen epäsuorasti vähentää CVD: hen liittyvää hapettumista ja tulehdusta . Runsaasti ALA: a sisältävä ruokavalio vähentää tulehdussytokiineja, mikä puolestaan on yhteydessä omega-6 / omega-3-suhteeseen (eli pienempi suhde vähentää tulehdussairauksien välittäjiä ; tulehduksella katsotaan olevan tärkeä rooli ateroskleroosissa, joka on merkittävä sydän-ja verisuonitautien ja aivohalvauksen riskitekijä ). Tuoreessa tutkimuksessa de Goede ja kollegat ovat tarkastelleet 10 vuoden CHD: n ja aivohalvauksen esiintyvyyttä suhteessa ALA-saantiin hollantilaisessa populaatiopohjaisessa kohortissa, jossa on yli 20 000 aikuista. Vaikka yhteyttä ALA-annoksen ja sepelvaltimotaudin välillä ei havaittu, heidän tutkimuksensa osoitti, että ALA-annos alensi aivohalvauksen riskiä. Verrattuna Eskimopopulaatioon, jossa omega-6/omega-3–suhde on 1, tyypillisen länsimaisen ruokavalion suhde on 10/1-25/1 . ALA: n saannin lisääminen voikin olla hyödyllistä aivoinfarktiriskin pienentämisessä.

3. Aivohalvaus ja α-linoleenihappo

tyypillisessä länsimaisessa ruokavaliossa omega-3-rasvahappojen puute on vakava, mikä voi suurentaa aivohalvauksen riskiä . Iskeemisen aivohalvauksen aikana glutamaatti-eksitotoksisuus N-metyyli-D-aspartaattireseptorien (NMDA) yliaktivaation kautta on tärkein neuronaalisen solukuoleman mekanismi ytimessä ja sitä ympäröivällä iskeemisellä alueella, jota kutsutaan penumbraksi. Glutamaatin eksitotoksisuus ohjaa neuronaalista nekroosia muutamassa minuutissa tai tunnissa aivoiskemian jälkeen. Tämä johtaa siihen, että glutamaattivälitteisten solukuolemareittien estämiseen tähtäävien terapeuttisten lääkkeiden antoon on erittäin lyhyt aikaikkuna . Tämä akuutin neuroprotektion aikarajoitus on todennäköisesti vaikea saavuttaa kliinisessä käytännössä kiinnittämällä huomiota ennaltaehkäisyn tärkeyteen. Yleinen näkemys riskitekijöiden ennaltaehkäisystä on aivoinfarktin esiintymisen vähentäminen. Alalla on kuitenkin kehittymässä käsite, jonka mukaan ravitsemukselliset tekijät saattavat suojata aivohalvauksen aiheuttamilta vaurioilta.tutkimusala on mahdollisesti merkittävä, mutta sitä ei ole vielä käsitelty riittävästi (KS.).

on paljon näyttöä siitä, että ALA on voimakas neuroprotektiivinen aine fokaalista ja globaalia iskemiaa vastaan eläinmalleissa . Tämä sama mekanismi näyttää olevan kliinisten löydösten taustalla, kun aikuisilla miehillä seerumin ALA-arvot olivat itsenäisesti yhteydessä 37%: n pienenemiseen aivoinfarktiriskissä . Myös mitä suurempi α-linoleenihapon saanti oli, sitä pienempi oli kaulavaltimon plakin esiintyvyys , ja samanlaisia tuloksia hiirillä raportoitiin . ALA aktivoi neuronaalisen taustan korjaavan kaliumkanavan, joka johtaa kalvon hyperpolarisaatioon, mikä puolestaan lisää NMDA-reseptoreihin liittyvän kalsiumkanavan magnesium-estoa, jolla on hallitseva rooli glutamaattivälitteisen eksitotoksisen hermosolukuoleman välittäjänä . Tässä globaalin iskemian jyrsijämallissa, jossa hippokampaalinen pyramidikuolema johtuu pääasiassa glutamaatti-eksitotoksisuudesta, huomasimme, että ALA: lla oli syvällinen suojaava vaikutus, joka oli voimakkaampi ja toistettavissa kuin EPA: lla ja DHA: lla . Jyrsijöillä tehdyt lisätutkimukset paljastivat transkriptiotekijän, ydintekijän kappabin, keskeisen roolin ALA: n kyvyssä suojata neuroneja iskemialta ja aiheuttaa toleranssia , ilmiö, jossa neuronit tulevat vastustuskykyisiksi stressaavalle ympäristölle, kuten iskemialle . ALA: n on osoitettu lisäävän aivoista johdetun neurotrofisen tekijän (BDNF) tasoja .se on laajalti levinnyt proteiini, joka aivoissa suorittaa erilaisia toimintoja, kuten hermosolujen ylläpitoa, oppimista ja muistia, hermosolujen selviytymistä ja neurogeneesiä. Myös muilla proteiineilla, kuten hsp70-proteiinilla, joka toimii proteiinin esiliinana , on roolinsa ohjelmoidun solukuoleman (eli apoptoosin) säätelyssä . Vaikka joitakin piirteitä tunnetaan, tarkat mekanismit, joilla α-linoleenihappo vaikuttaa pleiotrooppisiin ominaisuuksiinsa aivoissa, eivät ole vielä selvillä. Omega-3-rasvahapot vaikuttavat useiden mekanismien kautta, kuten muuttamalla plasman kalvon sujuvuutta, lipidilauttoja ja signaalin transduktiomekanismeja geenien ilmentymiseen kohdistuvien vaikutusten lisäksi . ALA-välitteisten mekanismien rajaaminen voi lisätä sellaisten solu-ja molekyylikohteiden määrää, jotka johtavat parempaan terapeuttiseen tehoon.

4. Aivohalvaus ja aivoista johdettu neurotrofinen tekijä (BDNF)

ALA: n tunnetuista geenikohteista BDNF näyttää lupaavalta aivoinfarktin hoitona. BDNF: n on monissa tutkimuksissa osoitettu pienentävän infarktin kokoa ja parantavan infarktin hoitotulosta (ks .ja viitteet siinä), kun taas endogeenisen BDNF: n estäminen pahentaa iskemiaa. BDNF: n anto laskimonsisäisesti sekä intrakerebroventrikulaarisesti pienensi infarktin kokoa ja paransi hoitotulosta aivohalvauksen ohimenevässä keskimmäisessä aivovaltimon tukoksessa . Ihmisillä odotettavissa olevat farmakokineettiset haasteet kuitenkin vaikeuttavat BDNF: n kehittämistä itse hoitona klinikalle . Tämä ongelma luo kuitenkin mahdollisuuksia löytää yhdisteitä, jotka lisäävät BDNF: n endogeenista ilmentymistä aivoissa. Tätä varten krooninen ALA-hoito lisää BDNF: n mRNA-ja proteiinitasoja aivokuoressa ja hippokampuksessa (kuva 2), kahdessa aivoalueella, jotka ovat alttiita iskemialle, mutta osallistuvat myös plastisuusvasteisiin. ALA lisää jyrsijän aivojen neurogeneesiä, synaptogeneesiä ja synaptista toimintaa . Kyky lisätä aivojen neurogeneesiä on kriittinen, koska on osoitettu, että hermokantasolut parantavat aivoinfarktissa neurologista toimintaa . Hermokantasolut voivat moduloida iskeemistä ympäristöä säätelemällä eloonjäämistä edistäviä / neurotrofisia tekijöitä, kuten BDNF: ää ja / tai palauttamalla välittäjäaineen toiminnan integroimalla olemassa oleviin verkkoihin ja parantamalla verkkovirtapiirejä. Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että ALA aiheuttaa infarktin sietokyvyn ja pienentää infarktin kokoa aivoinfarktin eläinmalleissa. ALA: n osoitettiin myös käyttävän masennuslääkkeitä ja lisäävän BDNF: n mRNA-ja proteiinitasoja aivoissa, mikä puolestaan todennäköisesti stimuloi neurogeneesiä, synaptogeneesiä ja synaptista toimintaa. ALA: n saannin ja aivoinfarktiriskin vähenemisen välinen hyöty ihmisillä, huomattava näyttö siitä, että ALA pienentää infarktin kokoa, parantaa hoitotuloksia ja selviytymistä eläinmalleissa, ja se, että ALA: lla on laaja turvamarginaali, antavat vahvan perustan ALA: n annostelun järjestelmälliselle tutkimiselle aivoinfarktissa.

5. Aivohalvaus, masennus, ALA ja BDNF

Poststroke depressio ovat yleisiä ja voivat vaikuttaa haitallisesti lopputulokseen aivohalvauksen jälkeen . Aivohalvaus ja masennus ovat monimutkaisia ja monimuotoisia sairauksia, mutta molemmilla sairauksilla on yhteisiä patologisia alustoja, joihin voitaisiin kohdistaa terapeuttisia toimenpiteitä. Esimerkiksi on kasvavaa näyttöä siitä, että neuroplastisuudella on ratkaiseva rooli molemmissa patologioissa. Näin ollen yhdisteet, jotka lisäävät aivojen neuroplastisuutta, voivat parantaa infarktia tai estää infarktin ja vähentää loppupään seurauksia, kuten poststroke-masennusta.

pitkittäistutkimuksessa, johon osallistui 50 000 naista, havaittiin, että alan lisääntynyt saanti vähensi masennusoireita . Aiemmat tutkimukset osoittivat samansuuntaisia tuloksia . Normaaleilla hiirillä ALA-hoito (suonensisäisesti tai ruokavaliossa) vaikutti masennuslääkkeeseen. Tämä vaikutus liittyi lisääntyneeseen synaptogeneesiin ja BDNF: n mRNA-tasojen nousuun aivoissa (kuva 3; ). Todisteet ovat osoittaneet, että masennuslääkkeet tehostavat TRKB-reseptorien aktivaatiota, joka on BDNF: ää sitova korkean affiniteetin reseptori ja on avaintapahtuma masennuslääkkeiden vaikutuksissa ; BDNF: n on katsottu välittävän masennuslääkkeiden vaikutuksia aivoissa .

6.

useiden muiden ryhmien tavoin olemme osoittaneet omega-3-injektion laajan neuroprotektiivisen ja neuroplastisen potentiaalin neurodegeneratiivisten tilojen eläinmalleissa, mukaan lukien akuutit neurologiset vammat, kuten aivohalvaus ja selkäydinvamma (KS . Lisäksi omega-3—rasvahappojen laskimonsisäisen perfuusion—parenteraalista ravitsemusta täydentävän 10% kalaöljyemulsion muodossa-on osoitettu parantavan elinten vajaatoimintaan liittyviä tuloksia . Vaikka omega-3-rasvahappojen laskimonsisäisen lisäravinteen vaikutusta ihmisen neurologisissa sairauksissa ei ole käsitelty, on houkuttelevaa spekuloida, että tämä lähestymistapa voi tarjota merkittävää hyötyä ihmisen iskeemisissä olosuhteissa. Omega-3-kulutuksen osalta 3 g: n enimmäisannos päivässä pitkäketjuista omega-3: a täyttää Yhdysvalloissa yleisesti turvallisena pidetyn tilan ja Ranskassa suosituksen olla ylittämättä yli 15-kertaista päivittäistä saantisuositusta . Siksi uskomme, että käytettävissä olevien tietojen valossa omega-3: n tavanomaiset suositukset annoksella 1 g/vrk ALA–annosta tai 0,750-1 g/vrk EPA + DHA: ta voivat tarjota terapeuttista hyötyä potilaille, joilla on sydän-ja verisuonitautien riski. On myös huomionarvoista, että nämä annokset ovat ilman haittavaikutuksia. Yleinen yksimielisyys syömisen merkityksestä terveydelle voi kääntyä erityiseksi sitoutumiseksi aivohalvauksen ehkäisyyn, toipumiseen ja kuntoutukseen. Terveellinen syöminen aivohalvauksen jälkeen voi olla tärkeää elpymistä, vaikka ylimääräisiä muodollisia testejä tarvitaan, koska se voisi olla parantaa tulosta ja vähentää uusiutumista. Valitsemalla terveellisiä elintarvikkeita voi olla haaste, taustalla on tärkeää tunnistaa luonnollisia tuotteita, joilla on terveyshyötyjä, kuten ALA, joka on ei-proprietaarinen, luonnossa esiintyvä omega-3-rasvahappo, joka sisältyy elintarvikkeisiin. ALA: lla on anti-inflammatorisia ja muita potentiaalisia hyödyllisiä ominaisuuksia, ja käytettävissä olevien tietojen painon perusteella se voi vähentää aivohalvauksen riskiä, kokoa ja/tai seurauksia. Α-linoleenihapon lähteitä ovat muun muassa pellavansiemenet, rypsi ja saksanpähkinät. ALA on hyvin siedetty ja sitä voidaan täydentää ruokavalioon useissa eri ruokalähteissä, kuten muffineissa. ALA-arvon mahdollisia hyötyjä tukevat sekä eläinkokeet että ihmisillä tehtävät havainnolliset epidemiologiset tutkimukset. Α-linoleenihappoa koskevat alkuvaiheen kliiniset tutkimukset ovat perusteltuja, ja jos niistä on hyötyä, tätä ainetta on tutkittava laajemmassa mittakaavassa aivohalvausten ehkäisyssä.

eturistiriidat

kirjoittajat julistavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

kiitokset

tätä työtä tukivat Defense Threat Reduction Agency Grant nos. CBM.NEURO.01.10.US.012 ja CBM.NEURO.01.10.US.019 sekä CNRS ja St Hubert ja Fondation pour la Recherche Médicale Grant no. DRM20101220421 Nicolas Blondeaulle. Kirjoittajat kiittävät Toht. Catherine Heurteaux monista hyödyllisistä keskusteluista ja kaikista heidän entisistä ja nykyisistä tiiminsä jäsenistä ja yhteistyökumppaneista, jotka ovat osallistuneet tietojen ja keskustelun tarkasteluun.