Abstrakti

maksakirroosin kehittyminen on kaksin – kolminkertaista diabetespotilailla, ja tässä tilanteessa maksakirroosin esiintyvyys lisääntyy maailmanlaajuisesti. Tässä tarkastelussa tutkittiin DM: n ja maksafibroosin sekä maksakirroosin välisiä kliinisiä yhteyksiä ja niihin liittyviä biologisia mekanismeja. Polut, jotka edistävät maksakirroosin eri etiologioita yhdessä DM: n kanssa, olivat keskeisiä tutkimuskohteita.

1. Johdanto

diabetes mellituksen (DM), metabolisen häiriön , jolle on ominaista verensokeri ja insuliinin säätelyhäiriö, arvioitu maailmanlaajuinen esiintyvyys on noin 9%, ja vuoteen 2030 mennessä siitä kärsii todennäköisesti 300-400 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti , mikä aiheuttaa merkittäviä taloudellisia ja sosiaalisia vaikeuksia . Toisin kuin muut krooniset komplikaatiot DM, krooninen maksasairaus (CLD) on unohdettu vielä yksi diabeettisen jälkitauti, koska korkeampia profiileja vaihtoehtoisen patogeenisten laukaisee. Kuitenkin monilla potilailla, joilla on maksakirroosi, merkittävä kansanterveydellinen ongelma maailmanlaajuisissa mittasuhteissa , joka uhkaa koko väestöä ja asettaa vakavia taloudellisia rasitteita, joiden syytä pidettiin kerran ”kryptogeenisenä”, DM hyväksytään nyt vakiintuneeksi syyksi . Maksakirroosiin liittyvät kuolemat ovat itse asiassa lisääntymässä, ja pelkästään vuonna 2010 niitä oli yli miljoona . Eri mekanismien kautta kirroosi vaikuttaa selvästi dysglykemiaan, kun taas DM altistaa vakavalle maksasairaudelle .

tällä hetkellä on kiistanalaista, vaikuttaako tyypin 2 DM todella maksasairauden kehittymiseen ja etenemiseen, jos todettuja metabolisen oireyhtymän riskitekijöitä (lihavuus, hypertriglyseridemia) ei ole . Lisäksi kirroosin riski voi liittyä minkä tahansa määrätyn diabeteslääkkeen lääkeryhmään tai annokseen .

tässä kliinisessä katsauksessa tarkastellaan glukoosiaineenvaihdunnan muutosten ja maksakirroosin välistä yhteyttä, maksakirroosin eri etiologioihin liittyviä molekyylimekanismeja potilailla, joilla on DM, sekä diabeteslääkkeiden aiheuttamaa maksakirroosin suhteellista riskiä ja DM: n kestoa.

2. Epidemiologiset tutkimukset, jotka yhdistävät DM: n ja maksakirroosin

2.1. DM ja maksafibroosi

aiempien tutkimusten kumulatiivinen näyttö viittaa siihen , että diabetes , insuliiniresistenssi ja seerumin glukoosi ovat yhteydessä maksafibroosin etenemiseen CLD-potilailla. Esimerkiksi Ong et al: n vuonna 2001 tekemässä monimuuttuja-analyysissä. pitkälle edennyt fibroosi oli huomattavasti todennäköisempää (odds ratio =6, 5, 95%: n luottamusväli: 1, 1–38, 5; p = 0, 047) potilailla, joilla oli DM. Aiemmat tutkimukset antoivat seuraavan lisätuen: 1) ryhmä potilaita (n=201), joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio ja joita tutkivat Petta et al. , merkittävän yhteyden muodostaminen samanaikaisen DM: n ja pitkälle edenneen fibroosin (tai=2, 69, 95% CI: 1, 46–4, 95; p = 0, 001) välillä; (2) huomattavasti suurempi pitkälle edenneen fibroosin riski (Ishak-pisteet >4), joka johtuu DM: stä (tai=2.9, 95%: n luottamusväli: 1, 2–7, 1; p = 0, 02) Verman ym.raportoimilla HCV-infektoituneilla potilailla (n=232). 3) Kreikassa (1998-2003) tehty tutkimus vahvisti DM: n ja edenneen fibroosin välisen suhteen HCV-infektoituneilla potilailla (n=174), jotka olivat negatiivisia hepatiitti B: n e–antigeenin (HBeAg) suhteen (tai =2, 96, 95%: n luottamusväli: 0, 95–9, 22; tai =3, 87; 95%: n luottamusväli: 1, 31-11, 45); (4) DM huo et al: n määrittämillä kirroosipotilailla (vs noncirrhoottisilla). prospektiivinen tutkimus aasialaispotilailla (n=500), joilla oli kroonisesti HBV-infektio, ja (5) retrospektiivinen analyysi 1365 potilaasta, joilla oli biopsialla todettu alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD), jonka toteuttivat Nakahara et al. , paljastaen, että DM: n esiintyvyyden kasvu ja fibroosin aste olivat rinnakkaisia keskenään. Jälkimmäistä pidetään tällä hetkellä yhtenä suurimmista urotöistä maailmanlaajuisesti. DM: ää pidettiin myös merkittävänä pitkälle edenneen fibroosin riskitekijänä näillä potilailla.

2, 2. DM ja kirroosin ennuste

harvoissa tutkimuksissa on arvioitu tyypin 2 DM vaikutusta kirroosin kliinisiin tuloksiin. Verona-tutkimuksessa, johon otettiin >7000 tyyppiä 2 DM, 5 vuoden kuolleisuusriski oli 2, 52-kertainen (95%: n luottamusväli: 1, 96–3, 2) verrattuna suuren väestön riskiin . Kahden muun tutkimuksen (retrospektiivinen: 354 potilasta, 98 diabeetikkoa; prospektiivinen: 382 potilasta) seurattiin 6 vuoden ajan, vain 110 jäi eloon. Huomattavaa on, että suurempi DM: ään liittyvä kuolleisuus heijasti suurempaa riskiä hepatosellulaariseen vajaatoimintaan, toisin kuin enemmän tunnettujen diabeettisten komplikaatioiden aiheuttama vaikutus . Kun laskimolaajennuksia käytettiin kovariaattina, 271 potilaan alaryhmäanalyysissä DM: ää ei tunnistettu riskitekijäksi, vaikka sen merkitys palautui, kun maha-suolikanavan verenvuotokuolleisuus jätettiin pois. Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui maksansiirron odotuslistalla olevia maksakirroosia ja refraktäärisiä askiitteja sairastavia potilaita, maksasolusyöpä (HCC) ja DM osoittautuivat itsenäisiksi kuolleisuuden ennustajiksi, kun taas Child-Pugh-pisteet eivät. Potilaat kärsivät refraktaarinen askites ja DM oli 1-ja 2-vuoden elossaololuvut 32% ja 18%, vastaavasti. Sitä vastoin 1-ja 2-vuoden elossaololuvut potilaista, joilla oli refraktaarinen askites mutta ei DM: ää, olivat 62% ja 58%. Nishida ym. suoritti OGTT: n 56 potilaan ryhmässä, jolla oli kirroosi ja normaali paastoverensokeri. Myöhemmin 38 prosentilla potilaista todettiin DM, 23 prosentilla glukoosi-intoleranssi ja 39 prosentilla oireet olivat normaalit. Myöhemmin 5 vuoden kuolleisuus potilailla, joilla oli DM (44%) tai glukoosi-intoleranssi (32%), ylitti merkitsevästi 5%: n kuolleisuuden niillä, jotka testattiin normaaleiksi .

3. Biologiset mekanismit, jotka yhdistävät DM: n ja kirroosin

mekanismit, jotka pahentavat maksafibroosia tai johtavat kirroosiin tyypin 2 DM hoitojakson aikana, ovat monimutkaisia, eikä niitä ole selvästi osoitettu. Ensinnäkin DM edistää maksan fibroosia ja tulehdusta pahentaen olemassa olevaa maksan vajaatoimintaa. Toiseksi, DM voi helpottaa bakteeri-infektioita kirroosin yhteydessä, mikä lisää kuolleisuutta .

ensimmäiseen mekanismiin (eli maksan fibroosiin ja tulehdukseen) nähden häiriöt johtuvat triglyseridien liikakuormituksen aiheuttamasta mitokondrioiden oksidatiivisen stressin lisääntymisestä, mikä johtaa vapaiden radikaalien ja peroksisomien vapautumiseen . Adipokiineja (adiposyyttien syntyperäisiä sytokiineja), kuten leptiiniä ja tuumorinekroositekijä-α: A (TNF-α), syntyy ylimäärin ; ja puutteellinen adiponektiini (säätelevä adipokiini) mahdollistaa tulehduksellisen adipokiinimiljöön . Lopulta maksan stellaattisolut (HSCs) aktivoituvat, mikä lisää kollageenin tuotantoa, sidekudoksen kasvutekijää ja solunulkoista matriisia, jotka sitten edistävät fibroosia ja kirroosia .

toisen mekanismin osalta (ts.lisääntynyt bakteeri-infektio) DM saattaa heikentää immuunijärjestelmän toimintaa kirroosipotilailla ja siten lisätä vakavien infektioiden ilmaantuvuutta, joilla voi olla haitallinen vaikutus maksan toimintaan. Sairaalakuolleisuus on korkea kirroosipotilailla, joille kehittyy spontaanisti bakteeriperitoniitti ja jotka lopulta menehtyvät verenmyrkytykseen, maksan vajaatoimintaan ja hepatorenaaliseen oireyhtymään. Lisäksi potilailla, joilla on ruokatorven variceal verenvuoto, on paljon infektioita, mikä lisää heidän sairaalahoidon kuolleisuutta . Ei kuitenkaan ole määritetty, lisääkö DM kuolleisuutta potilailla, joilla on muita kirroosikomplikaatioita. Tulevissa tutkimuksissa olisi selvennettävä täsmälliset mekanismit, joilla DM voi heikentää maksan toimintaa, koska näihin mekanismeihin kohdistuvat hoitostrategiat voivat vähentää komplikaatioita.

4. DM: n ja maksakirroosin eri etiologioiden välinen suhde

monissa raporteissa on tutkittu DM: n ja maksakirroosin eri etiologioiden välistä yhteyttä. Tyypillisesti tutkimus on kuitenkin keskittynyt DM: ään, NAFLD: hen ja HCV: hen niiden välisten monimutkaisten vuorovaikutusten vuoksi.

4, 1. Hepatiitti C-Virus

HCV-infektio on edelleen merkittävä maksafibroosin, HCC: n ja maksan vajaatoiminnan aiheuttaja, vaikka kroonista hepatiitti C: tä sairastavien potilaiden määrä on viime aikoina vähentynyt, koska viime vuosina on kehitetty useita lupaavia uusia suoravaikutteisia viruslääkkeitä (Daas). DM liittyy läheisesti edellä mainittuihin HCV: hen liittyviin tuloksiin.

epidemiologisia tutkimuksia, joilla pyritään DM: n seurauksiin HCV-infektion yhteydessä, on rajoitetusti, mutta käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että fibroosin nopean etenemisen riski on suurempi kuin pelkän HCV: n aiheuttama riski . Näissä tutkimuksissa on keskitytty HCV-infektion pääasiallisiin maksaperäisiin tuloksiin (maksafibroosi, maksakirroosi ja HCC) tutkittaessa DM/IR-infektion vaikutusta. Valitettavasti tehdyt tutkimukset ovat varsin heterogeenisiä, ja niiden tulokset näyttävät usein olevan ristiriidassa. Yhteenveto HCV-infektoituneista potilaista ja glukoosiarvojen poikkeavuuksien prevalenssista/riskistä julkaistusta kirjallisuudesta, Desbois ym. havaittiin, että poikkeamat glukoosista ja pitkälle edennyt maksafibroosi liittyivät asiaan . He kävivät läpi 30 tutkimusta, joissa tutkittiin DM/IR: n ja maksafibroosin vaikeusasteen mahdollista yhteyttä HCV-infektoituneilla potilailla, ja 30 tutkimuksesta 26: ssa näin oli (tai vaihteluväli 1, 28–13, 72) . Hourigan ym. ovat myös tutkineet liikalihavuutta ja DM: ää maksafibroosin ennustajina potilailla, joilla on HCV-infektio, tunnistaen merkittävän yhteyden painoindeksin (BMI) ja rasvausasteen välillä maksabiopsiassa. Lisäksi he löysivät merkittävän yhteyden rasvamaksan ja maksafibroosin välillä kroonista HCV-infektiota sairastavassa kohortissa, mikä viittaa siihen, että rasvamaksan ja kroonisen virushepatiitin välillä on synergiaa maksafibroosin etenemisessä . Samanlaisia löydöksiä ilmeni myös retrospektiivisessä analyysissä, jossa oli mukana 286 perättäistä HCV-infektiota saanutta potilasta alsatie et al. Potilailla, joilla oli DM, esiintyi huomattavasti todennäköisemmin pitkälle edennyttä fibroosia (Metaviirivaiheet 3–4) (tai=9, 24, 95% CI: 2, 56-33, 36; p=0, 0007) . Huang ym. dekompensoituneen kirroosin kumulatiivinen ilmaantuvuus lisääntyi DM-hoidon yhteydessä . Olemme myös aiemmin osoittaneet maksakirroosin riskin kaksinkertaistuvan kiinalaispotilailla, joilla on krooninen HCV-infektio ja DM .

tästä on tehty myös joitakin näennäisesti negatiivisia tutkimuksia . Kun tutkijat käyttivät pareittain koepaloja HCV-infektoituneilta potilailta arvioidakseen tekijöitä, jotka vaikuttavat progressiiviseen maksafibroosiin tiettynä ajanjaksona, DM ei kuulunut riippumattomiin ennustajiin .

insuliiniresistenssin, diabeteksen ja kroonisen HCV-infektion välisiä patofysiologisia mekanismeja on tutkittu intensiivisesti. Edellä mainittujen lisäksi on olemassa muita mahdollisia selityksiä kirroottiselle riskille tällaisissa olosuhteissa. Jotkut tutkijat ovat esimerkiksi havainneet , että glukoosin ja pitkäkestoisen virologisen vasteen puuttumisen välillä on yhteys interferoni alfapohjaiseen hoitoon. IR on perustavaa laatua oleva vika tyypin 2 DM: ssä, ja HCV: n yhteydessä sillä voi olla tekemistä SVR: n saavuttamatta jättämisen kanssa . Prospektiivisessa tutkimuksessa espanjalaispotilailla , joilla oli krooninen HCV-infektio, Pitkäkestoinen virologinen vaste oli vain 32, 8% potilailla, joilla oli HCV: n genotyyppi 1 (homeostasis model of assessment >2), kun taas ilman IR (HOMA-IR ≤2) Pitkäkestoinen virologinen vaste oli voimakkaampi 60, 5%.

4, 2. Hepatiitti B-Virus (HBV)

HBV-infektio on tunnustettu maailmanlaajuinen terveysongelma, ja sitä sairastaa maailmanlaajuisesti noin 250 miljoonaa ihmistä . Krooniset infektiot voivat vaihdella huomattavasti kurssissa vaihdellen suhteellisesta passiivisuudesta (vähäiseen viruksen replikaatioon tai maksavaurioon) fulminanttitautiin (etenevään fibroosiin). Jälkimmäisessä ääripäässä on mahdollisuus kirroosin, maksan vajaatoiminnan tai HCC: n kehittymiseen . Virustekijöiden lisäksi myös tietyt isäntätekijät voivat vaikuttaa sekä taudin kulkuun että pitkän aikavälin ennusteeseen .

on saatavilla runsaasti näyttöä DM: n ja HBV-infektoituneiden potilaiden kirroosiriskin yhdistämisestä muista merkittävistä riskitekijöistä riippumatta . Taiwanissa tehdyn laajan väestöpohjaisen tutkimuksen (1997-2009) tulokset osoittavat, että kroonista HBV-infektiota sairastavien potilaiden vastikään diagnosoitu DM ennustaa itsenäisesti kirroosia, mikä näkyy COX: n suhteellisella vaaramallilla (HR=2, 01, 95%: n luottamusväli: 1, 39–2, 91), joka on korjattu iän, sukupuolen, HBV-hoidon, HCC: n ja samanaikaisen sairastuvuuden indeksillä . Maksakirroosin ilmaantuvuus oli 1,31 ja 0,28 10 000 henkilötyövuotta kohti niillä, joilla oli DM ja joilla ei ollut sitä. Samankaltaisessa taiwanilaisessa tutkimuksessa, jossa oli kroonisesti HBV-infektoituneita potilaita (n=516), DM nousi maksakirroosin itsenäiseksi riskitekijäksi monimuuttuja–analyysissä, jossa sitä verrattiin ikään, sukupuoleen ja jatkuvaan hepatiittiin (tai=5, 2, 95%: n luottamusväli: 2, 0-13, 5) . Vielä yksi Kreikassa (1998-2003) tehty tutkimus, johon osallistui 174 koehenkilöä, on osoittanut, että DM liittyy vaikeampaan fibroosiin potilailla, joilla on HBeAg–negatiivinen krooninen HBV–infektio (tai =2, 96, 95% CI: 0, 95-9, 22; tai =3, 87, 95% CI: 1, 31-11, 45) . Huo ym. asiaa käsiteltiin tarkemmin prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa oli mukana kroonista HBV-infektiota sairastavia aasialaisia potilaita (n=500). Multivariaattianalyysissä DM oli merkitsevästi yleisempää kirroosipotilailla kuin ei-cirrhoottisilla potilailla ; ja mallet et al-tutkimuksissa., DM oli osoittautunut maksasairauden etenemisen riskitekijäksi, jolloin mukautettu riskisuhde (hazard ratio, HR) oli 1, 40 (95% CI: 1, 32–1, 48).

asiaan liittyvien mekanismien osalta tiedämme, että potilailla, joiden HBV-DNA-kuormitus ylittää tietyn kynnysarvon (≥105 IU / ml), on viisinkertainen riski sairastua maksakirroosiin . Tutkittaessa metabolisen oireyhtymän ja HBV-infektion välistä yhteyttä, Peter et al. havaittu suurempi viruskuorma metabolisen oireyhtymän yhteydessä kuin sen puuttuessa . DM: n vaikutusta HBeAg: n seroklearenssiin käsitellään yksittäisessä julkaisussa , kiinalaisessa tutkimuksessa kroonisesti infektoituneista potilaista (n=413), joille tehtiin maksabiopsia tai ohimenevä elastografia vuosien 2005 ja 2012 välillä. Kun viruskuormaa, antiviraalista hoitoa ja nekroinflammaatiota oli korjattu, lähtötilanteessa todettu DM: n ennustavan HBeAg: n viivästynyttä serokleaarisuutta (HR=0, 55, 95%: n luottamusväli: 0, 32–0, 97). Maksaentsyymien (ALAT, ASAT, GGT) pitoisuudet toimivat epäspesifisinä maksasoluvaurioiden indekseinä (kaikki syyt). Mukaan Peter et al. hepatiitti B-positiivisilla metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla on todettu korkeampia alat-ja GGT-määrityksiä kuin potilailla, joilla ei ole metabolista oireyhtymää . Wang ym. ovat myös ilmoittaneet, että BMI-arvot >25 ja hyperglykemia ennustavat itsenäisesti ALAT-arvon nousua, jopa korkeammilla tasoilla normaalialueella (ylempi puolisko).

4, 3. Alkoholiton Rasvamaksatauti (NAFLD)

NAFLD: hen liittyvien häiriöiden kirjoon kuuluvat yksinkertainen rasvamaksa, steatohepatiitti, maksafibroosi ja kirroosi. Näistä hyvänlaatuisin on rasvamaksa, jota arvioiden mukaan sairastaa todennäköisesti kolmannes amerikkalaisista aikuisista . Alkoholiton steatohepatiitti (NASH) edustaa NAFLD: n äärimmäistä ilmentymää, jota leimaavat paitsi rasvoittuminen, myös kudostulehdus, soluvauriot ja fibroosi. Vaikka sen esiintyvyys on alhainen, arviolta 2-3%, etenemisen maksakirroosiin ja maksan vajaatoimintaan oletetaan olevan, ja Nashia pidetään tällä hetkellä kryptogeenisen kirroosin yleisimpänä aiheuttajana .

DM, metabolinen oireyhtymä ja samanaikainen NAFLD ovat todennäköisesti syypäitä progressiiviseen maksafibroosiin ja kirroosiin . Vaikka alkoholiton CLD: n merkitys on suurempi diabeetikoilla (verrattuna ei-diabetespotilaisiin), Angulo et al. ovat havainneet, että lihavuus ja DM altistavat Nash: n kehittymiselle, jotka ovat mahdollisia riskitekijöitä vakavammalle maksafibroosille, kirroosille ja ehkä loppuvaiheen maksasairaudelle . Kuten aiemmin mainittiin, Nakahara et al. analysoitiin retrospektiivisesti metabolisten tekijöiden ja NAFLD: n histologisen vaikeusasteen välinen suhde suuressa potilaskoohortissa (n=1365), jossa NAFLD oli biopsialla todistettu. Näin ollen he havaitsivat, että DM: n esiintyvyys ja fibroosin aste lisääntyivät samansuuntaisesti, ja tunnistivat DM: n merkittäväksi pitkälle edenneen fibroosin riskitekijäksi NAFLD-potilailla. Toinen tutkimus cazzzy et al. samoin osoitti merkittävä yhteys tyypin 2 DM ja NAFLD sairaalloisen lihavia väestöstä. Tähän assosiaatioon liittyi NAFLD: n kehittyneitä muotoja, erityisesti Nashin läsnä ollessa.

muut mekanismit voivat vielä selittää edellä mainitun. Suurten in vitro-glukoosi-ja insuliinipitoisuuksien, jotka ovat yleisiä NAFLD-potilailla, tiedetään stimuloivan sidekudoksen kasvutekijöiden ilmentymistä, joka on keskeinen tapahtuma etenevässä maksafibroosissa . Lisäksi toiminnallisesti heikkenevä, kirroottinen maksa voi itse johtaa hyperinsulinemian ja hyperglykemian kehittymiseen . Näin ollen on täysin mahdollista, että DM sekä johtaa ja ylläpitää NAFLD .

4, 4. Alkoholin väärinkäyttö

alkoholikirroosi on erityisen yleistä länsimaissa. Tutkimuksessa Kikuchi et al. tutkittaessa potilaita (n=1478), joilla oli alkoholikirroosi, DM oli selvästi merkitty maksakirroosin riskitekijäksi . Raff ym. havaittiin myös, että DM lisäsi maksakirroosin ja HCC: n riskiä potilailla, joilla on alkoholimaksasairaus .

Alkoholimaksataudilla ja NAFLD: llä on samanlainen patogeeninen alkuperä ja histologiset piirteet, jotka eroavat fenotyypeiltään ja riskitekijöiltään, mutta joille on ominaista yksittäinen histologinen jatkumo. Aluksi on yksinkertainen rasva, etenee steatohepatiitti ja sitten maksan fibroosi. Lopullinen päätetapahtuma on kirroosi tai HCC. NAFLD: n riskitekijänä DM voi pahentaa alkoholimaksasairautta vaikuttaen synergisesti alkoholin nauttimiseen . Lisäksi alkoholin aiheuttama oksidatiivinen stressi voi edistää DNA-vaurioita ja lietsoa maksakirroosia diabeetikoilla.

5. Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet ja maksakirroosin riski

In vitro ja in vivo Prekliiniset tutkimustulokset ovat osoittaneet oraalisten diabeteslääkkeiden aiheuttavan maksavaurioita tai toksisuutta. Tämä asettaa haasteita DM: n hoidolle CLD-potilailla, koska useimmat diabeteslääkkeet (ADAs) metaboloituvat maksassa.

5, 1. Metformiini

tyypin 2 DM ensilinjan hoitona metformiinia käytetään tyypillisesti esidiabeteksen ja lievemmän tai äskettäin puhjenneen DM: n hoitoon. Huolimatta havaituista eduista, eli parantuneesta yleisestä insuliiniherkkyydestä, glukoneogeneesin vähenemisestä ja glukoosin lisääntyneestä kudoskäytöstä, sen luontainen vaikutusmekanismi on edelleen epäselvä .

kirroosia sairastavilla rotilla metformiinin tiedetään vähentävän maksavaurioita ja parantavan maksafibroosia . Mukaan Doyle et al. metformiinihoito vähensi suoravaikutteista anti-HCV-hoitoa saavien HCV-infektoituneiden ja samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavien potilaiden kuolleisuutta ja paransi hoitotuloksia . Muut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (rcts) eivät kuitenkaan ole vahvistaneet NAFLD: n mahdollista histologista muuntumista lapsilla tai aikuisilla . Tällä hetkellä metformiinin antifibroottisten vaikutusten molekulaarinen perusta on vielä spekuloitavissa.

korkeat metformiinipitoisuudet maksassa näyttävät parantavan IR-arvoa aktivoimalla AMP-aktivoitua proteiinikinaasia (AMPK), joka vähentää glukoneogeneesiä ja lisää glukoosin soluunottoa luurankolihaksissa . In vitro-tutkimusten tulokset osoittavat, että tämä farmakologinen reitti saattaa estää transcriptionaalisen koaktivaattorin p300 kautta transformoivan kasvutekijän beeta-1: n (TGF-β1) indusoimaa fibrogeenistä ominaisuutta HSCs: ssä . Tunnetuista fibroottisista sytokiineistä TGF-β1 on parhaiten tunnettu . Fan ym. on myös osoitettu, että metformiinihoito esti CCl4: n aiheuttamaa maksaentsyymien nousua, kuitumaisen septa: n muodostumista, sidekudosten kertymistä ja kollageeni I: n säätelyä . Aktivoidut HSC: t ovat avainasemassa maksafibroosin etenemisessä ja siitä johtuvassa portaalihypertensiossa. Tässä suhteessa tutkijat ovat osoittaneet, että metformiinilla on seuraavat vaikutukset: 1) HSC: n aktivaation estäminen, 2) aktivoidun HSC: n proliferaation, motiliteetin ja supistumisen estäminen, 3) solunulkoisen matriisin laskeuman väheneminen ja 4) HSC: n indusoiman angiogeneesin väheneminen. Metformiinihoito vaikuttaa tässä tilanteessa erityisen edulliselta .

5, 2. Tiatsolidiinidionit

tiatsolidiinidionit (TZDs) ovat peroksisomiproliferaattorilla aktivoituja gammareseptorin (PPARy) agonisteja. Tällaiset aineet vähentävät IR muuttamatta suoraan insuliinin eritystä . Kiinassa on tällä hetkellä saatavilla kaksi TZDs: ää (pioglitatsoni ja rosiglitatsoni).

kahdeksasta Tzds: ää arvioineesta RCTs: stä tehdyssä meta-analyysissä jopa 24 kuukauden hoito paransi pitkälle edennyttä tai minkä tahansa vaiheen maksafibroosia sekä paransi NASH-hoitoa . Pioglitatsonin käyttö näyttää tähän tarkoitukseen erityisen hyödylliseltä, sillä se estää NAFLD-potilaiden maksatulehdusta ja fibroosia . Jopa ilman DM, kehittynyt fibroosi Nashin näytti paranevan. Serelaksiinin ja rosiglitatsonin yhdistelmähoito 2 viikon ajan on vastaavasti osoittanut tehokkuutta todetun maksafibroosin merkitsevässä vähentämisessä, mikä tarjoaa mahdollisen uuden hoitostrategian . Toisen meta-analyysin tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että TZD-hoito saattaa kumota Nashin histologisia piirteitä, mutta sillä ei ole vaikutusta pitkälle edenneeseen fibroosiin .

5, 3. Muut aineet

mahdollisesti siihen liittyvän maksatoksisuuden vuoksi muiden diabeteslääkkeiden (ts.sulfonyyliureoiden) ja niiden vaikutuksen maksafibroosiin havaittiin kokeellinen umpikuja. On siis todennäköistä, että kaikki tutkimusyritykset kohtaisivat eettiset tiesulut.

6.

DM on maailmanlaajuisesti endeeminen, ja sen yhdistämisestä kirroosiin on yhä enemmän havainnollista näyttöä. Näin ollen molempien korotusten odotetaan nousevan. Metformiinin, joka on DM: n ensilinjan lääkeaine, käyttö näyttää vähentävän maksafibroosin/kirroosin ilmaantuvuutta. On epäselvää, onko edellä mainittu yhteys todella Kausaalinen vai pelkästään HEIJASTELEEKO se DM: n kestoa/vakavuutta ja vääristääkö esitetty tietokokonaisuus vinouman tai väärän luokittelun. Lisäksi diabeteslääkkeen luokan/annoksen tai DM: n keston mahdollisia vaikutuksia kirroosin riskiin on tutkittava tarkemmin, jotta voidaan paremmin määritellä DM: n ja eri etiologioiden kirroosin välinen suhde.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.