nukleiinihappojen huomattavat ominaisuudet, jotka kelpuuttavat nämä aineet toimimaan geneettisen informaation kantajina, ovat vaatineet monien tutkijoiden huomion. Pohjatyön tekivät pioneeri-biokemistit, jotka havaitsivat, että nukleiinihapot ovat pitkäketjuisia molekyylejä, joiden selkäranka koostuu toistuvista fosfaatin ja sokerin sidoksista—riboosisokerista RNA: ssa ja deoksiriboosisokerista DNA: ssa. Selkärangan sokerilenkkeihin on kiinnitetty kahdenlaisia typpipitoisia emäksiä: puriinit ja pyrimidiinit. Puriinit ovat adeniini (A) ja guaniini (g) sekä DNA: ssa että RNA: ssa; pyrimidiinit ovat sytosiini (C) ja tymiini (t) DNA: ssa ja sytosiini (C) ja urasiili (U) RNA: ssa. Jokaiseen sokeriin on kiinnittynyt yksi puriini tai pyrimidiini, ja koko fosfaatti-sokeri-emäs-alayksikköä kutsutaan nukleotidiksi. Eri eläin-ja kasvilajeista erotetuilla nukleiinihapoilla on eri suhteet neljästä nukleotidista. Toisissa on suhteellisen paljon adeniinia ja tymiiniä, toisissa taas enemmän guaniinia ja sytosiinia. Biokemisti Erwin Chargaff kuitenkin havaitsi, että A: n määrä on aina yhtä suuri kuin T, ja G: n määrä on aina yhtä suuri kuin C.

kun DNA yleisesti hyväksyttiin perinnöllisyyden kemialliseksi perustaksi 1950-luvun alussa, monet tutkijat kiinnittivät huomionsa siihen, miten typpipitoiset emäkset sopivat yhteen muodostaen rihmamaisen molekyylin. DNA: n rakenteen selvittivät yhdysvaltalainen geneetikko James Watson ja brittiläinen biofyysikko Francis Crick vuonna 1953. Watson ja Crick perustivat mallinsa pitkälti brittiläisten fyysikoiden Rosalind Franklinin ja Maurice Wilkinsin tutkimukseen, jotka analysoivat Röntgendiffraktiokuvioita osoittaakseen, että DNA on kaksoiskierre. Chargaffin löydökset viittasivat Watsonille ja Crickille, että adeniini oli jotenkin paritettu tymiinin kanssa ja guaniini oli paritettu sytosiinin kanssa.

tätä tietoa käyttäen Watson ja Crick keksivät nyt kuuluisan mallinsa, jossa DNA on kaksoiskierteenä, joka koostuu kahdesta toisiinsa kietoutuneesta nukleotidiketjusta, jossa toisen ketjun adeniinit ovat yhteydessä toisen tymiineihin ja toisen ketjun guaniinit ovat yhteydessä toisen sytosiineihin. Rakenne muistuttaa tikkaita, jotka on kierretty spiraalin muotoon: tikapuiden sivut koostuvat sokeri-ja fosfaattiryhmistä, ja puolat koostuvat parillisista typpiemäksistä. Tekemällä johtomallin rakenteesta kävi selväksi, että ainoa tapa, jolla malli pystyi vastaamaan DNA: n molekyylimittojen vaatimuksiin, oli se, että A paritti aina T: n ja G: n kanssa C: n; itse asiassa A-T: n ja G-C: n pareilla oli tyydyttävä lukitus ja avain. Vaikka suurin osa DNA: n sidoksista on vahvoja kovalenttisia sidoksia, A-T-ja G-C-sidokset ovat heikkoja vetysidoksia. Useat vetysidokset molekyylin keskustaa pitkin antavat kuitenkin riittävän stabiiliuden, jotta nämä kaksi säiettä pysyvät yhdessä.

Watsonin ja Crickin kaksoiskierteen kaksi säiettä olivat antiparallelia, eli nukleotidit olivat järjestyneet vastakkaiseen suuntaan. Tämä voidaan visualisoida, jos nukleotidin L-muoto kuvitellaan sukaksi: sukan kaula on typpipitoinen emäs, varvas on fosfaattiryhmä ja kantapää on sokeriryhmä. Nukleotidiketju olisi tällöin sukkanauha, joka kiinnittyisi kantapäähän ja jonka kaulat osoittaisivat sisäänpäin kohti DNA-molekyylin keskustaa. Yhdessä säikeessä sokeri-fosfaatti-selkärangan järjestely olisi toe-toe-toe-toe-toe-toe-Toe ja niin edelleen, ja toisessa säikeessä samaan suuntaan järjestely olisi kantapää-toe-toe-toe. Kemiallisesti kantapää on 3′-hydroksyylipää ja varvas 5′-fosfaattipää. (Nämä nimet ovat peräisin hiiliatomeista, joiden kautta sokeri-fosfaatti-sidos tehdään.) Näin ollen yksi DNA-juoste on 5 ’→ 3′ (viidestä alkuluvusta kolmeen alkulukuun), kun taas toinen alkuluku on 3′ → 5’.

Watson ja Crick totesivat, että heidän ehdottamansa DNA-rakenne täytti kaksi perinnöllisen molekyylin välttämätöntä piirrettä. Ensinnäkin perinnöllisen molekyylin on kyettävä replikoitumaan, jotta tieto voidaan siirtää seuraavalle sukupolvelle; siksi Watson ja Crick olettivat, että jos kaksoiskierteen kaksi puoliskoa voisivat erota, ne voisivat toimia malleina kahden identtisen kaksoiskierteen synteesille. Toiseksi, perinnöllisen molekyylin täytyy sisältää informaatiota, joka ohjaa täydellisen eliön kehitystä; siksi Watson ja Crick spekuloivat, että nukleotidien sekvenssi voisi edustaa tällaista koodattua informaatiota. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että heidän spekulaationsa kummastakin asiasta osuivat oikeaan.