Articles

Ligandi-aidatut ionikanavat | ionikanavat/IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY

ligandi-aidatut ionikanavat (LGICs) ovat integraalisia kalvoproteiineja, jotka sisältävät huokosen, joka mahdollistaa valittujen ionien säännellyn virtauksen plasmakalvon läpi. Ionivuo on passiivinen ja permeanttien ionien sähkökemiallisen gradientin ohjaama. Nämä kanavat ovat avoimia, tai aidatulla, sitoutumalla välittäjäaineen ortosteerinen sivusto(s), joka laukaisee konformationaalinen muutos, joka johtaa johtavassa tilassa. Gatingin modulaatio voi tapahtua endogeenisten eli eksogeenisten modulaattorien sitoutuessa allosteerisiin kohtiin. LGICs välittää nopeaa synaptista transmissiota millisekunnin aikajänteellä hermostossa ja somaattisessa neuromuskulaarisessa liitoksessa. Tällaiseen siirtoon liittyy neurotransmitterin vapautuminen esisynaptisesta neuronista ja sen jälkeen synaptisesti sijoitettujen reseptorien aktivoituminen, jotka välittävät nopeaa, vaiheista, sähköistä signaalia (eksitatorinen eli inhibitorinen, postsynaptinen potentiaali). Nykyisin on kuitenkin todettu, että sen lisäksi, että jotkin Lgic-yhdisteet ovat perinteisen roolinsa faasisessa neurotransmissiossa, ne välittävät hermosolun säätelyn toonista muotoa, joka johtuu ekstrasynaptisten reseptorien aktivoitumisesta ympäristön välittäjäainetasoilla. Joidenkin Lgic: iden ilmaiseminen ei-excitable-soluilla viittaa lisätoimintoihin.
konventionaalisesti Lgic-reseptorit koostuvat eksitatorisista, kationiselektiivisistä, nikotiinisista asetyylikoliinireseptoreista, 5-HT3 -, ionotrooppisista glutamaatti-ja P2X-reseptoreista sekä inhibitorisista, anioniselektiivisistä, GABAA-ja glysiinireseptoreista . Nikotiiniset asetyylikoliini -, 5-HT3 -, GABAA-ja glysiinireseptorit (ja ylimääräinen sinkkiaktivoitu kanava) ovat pentamerisiä rakenteita ja niitä kutsutaan usein KYS-silmukkareseptoreiksi, koska niiden alayksiköiden solunulkoisessa domeenissa on disulfidisidoksen muodostama määrittävä jäämäsilmukka . Näiden reseptorien prokaryoottisissa esi-isissä tällaista silmukkaa ei kuitenkaan ole, ja termi pentameric ligand-gated ion channel (pLGIC) on saamassa kannatusta kirjallisuudessa . Ionotrooppiset glutamaatti-ja P2X-reseptorit ovat tetrameerisiä ja trimeerisiä rakenteita vastaavasti. Useat geenit koodaavat Lgic-reseptorien alayksiköitä ja suurin osa näistä reseptoreista on heteromultimeereja. Tällainen yhdistävä monimuotoisuus johtaa kussakin lgic-luokassa monenlaisiin reseptoreihin, joilla on erilaiset farmakologiset ja biofysikaaliset ominaisuudet ja erilaiset ilmentymistavat hermostossa ja muissa kudoksissa. Lgic-arvot tarjoavat näin ollen houkuttelevia tavoitteita uusille terapeuttisille aineille, joilla reseptori-isoformien välinen syrjintä on parantunut ja joilla on vähemmän taipumusta kohde-etuuksien ulkopuolisiin vaikutuksiin. Uusien, entistä nopeampien seulontatekniikoiden kehittäminen Lgic-yhdisteisiin vaikuttaville yhdisteille auttaa suuresti tällaisten aineiden kehittämisessä.