Charles W. O ’ Connell, MD

Johdanto

metformiini on ensilinjan lääke tyypin 2 diabetes mellitukseen, jota käytetään usein yksinään tai yhdessä suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa. Se kuuluu biguanidiluokkaan ja sen pääasiallinen tarkoitettu vaikutus ilmenee maksan glukoneogeneesin estona. Lisäksi metformiini lisää insuliiniherkkyyttä, tehostaa perifeerisen glukoosin käyttöä ja vähentää glukoosin soluunottoa ruoansulatuskanavassa. Fenformiini, aiemmin käytetty biguanidi, vedettiin markkinoilta 1970-luvulla, koska se liittyy lukuisiin maitohappoasidoositapauksiin. Metformiinia käytetään nykyisin paljon diabeteksen hoidossa, ja se on maailmanlaajuisesti yleisimmin määrätty biguanidi. Metformiinin terapeuttinen annostus on 850-3000 mg vuorokaudessa, ja se jaetaan tyypillisesti annosteluun kahdesti vuorokaudessa. Sitä käytetään pääasiassa diabeteksen hoidossa, mutta sitä on käytetty muissa insuliiniresistenssiin liittyvissä sairauksissa, kuten munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä. MALA on harvinainen, mutta hyvin raportoitu tapahtuma, jota esiintyy sekä terapeuttisessa käytössä että yliannostustapauksissa.

Tapausesittely

22-vuotias nainen esittäytyy hätäkeskukseen löydettyään omaistensa itsemurhaviestin vierestä. Hänen arveltiin ottaneen tuntemattoman, mutta suuren määrän miehensä metformiinia. Hän saapuu vastaanotolle lähes 10 tuntia nauttimisen jälkeen. Hän oli kiihtynyt, mutta keskusteleva. Hän kertoo kärsivänsä pahoinvoinnista ja epämääräisistä huonovointisuuden tunteista ja on hyvin järkyttynyt kriittisesti sairaan miehensä tilasta. Hänellä on itseaiheutettuja pintahaavoja vasemmassa kyynärvarressa. Hänen elintärkeitä assigns saavuttaessa olivat: t 98.9 astetta Fahrenheit, HR aluksi 140 bpm joka parani 110 bpm pian saapumisen jälkeen, BP 100/50, RR 22, O2 la 98% huoneilmassa. Tutkittaessa hän oli levoton ja levoton, huomattava takykardia ja keuhkot olivat selvät auskultaatio hieman nopea hengitys. Hän on valpas ja suuntautunut ihmiseen, paikkaan ja aikaan ilman jäykkyyttä tai klonusta. Hänellä oli joitakin itseaiheutettuja, pinnallisia, lineaarisia haavoja. Sydämen telemetriaseuranta osoitti kapean monimutkaisen sinustakykardian. Laboratorioanalyysi pian saapumisen jälkeen kerätystä verestä osoitti seuraavaa verikaasua: pH 7,16, pCO2 30 mmHg ja bikarbonaatti 15. Kattava metaboliapaneeli oli merkittävä, kun natrium oli 144 mekv/L, kloridi 105 mekv/L, bikarbonaatti 15 mekv/L ja kreatiniini 1, 2 mg/dL. Anionin aukon laskettiin olevan 24. Muita laboratorioita ovat: etanoli 105 mg / dL, laktaatti 8.7 mmol/L (normaali vaihteluväli 1-1, 8 mmol/L), parasetamolin ja salisylaatin pitoisuuksia ei voitu mitata.

kysymyksiä

1. missä kliinisissä tilanteissa metformiinimyrkytystä tulisi epäillä?
2. mitkä laboratoriokokeet voivat auttaa metformiinimyrkytyksen hoidossa?
3. milloin dialyysihoitoa tulee käyttää metformiiniin liittyvän maitohappoasidoosin (MALA) hoidossa?

epidemiologia

MALA on harvinainen, mutta mahdollisesti tappava metformiinin käyttöön liittyvä komplikaatio. Esiintyvyyden arvellaan olevan 2-9 tapausta 100 000 potilasta kohti vuodessa. Metformiinia käytettäessä maitohappoasidoosia esiintyy noin 20 kertaa harvemmin kuin fenformiinia käytettäessä.

Patofysiologia

metformiinin tarkka mekanismi ja rooli MALA-hoidossa on kiistanalainen aihe. Maksan glukoneogeneesin vähentämismekanismi johtuu mitokondrion hengitystieketjukompleksi I: n estymisestä, joka aiheuttaa solujen ATP-tuotannon vähenemistä. Glukoneogeneesi, energeettisesti kallis prosessi, vähenee heikentyneen energiatilan seurauksena. Tämä mitokondrioiden vajaatoiminta johtaa maitohapon kertymiseen, joka on pysähtyneen glukoneogeneesin substraatti. Se on hyvin yleisesti käytetty lääke, mutta MALA on melko harvinainen kliininen kokonaisuus. Kirjallisuudessa metformiinin osuutta maitohappoasidoosin kehittymisessä ei ole täysin selvitetty, ja sitä mutkistavat edelleen monet raportoidut MALA-tapaukset, joissa metformiinipitoisuudet eivät ole koholla.

metformiini ei metaboloidu maksassa, vaan erittyy pääasiassa munuaisten kautta muuttumattomana. Munuaisten vajaatoimintaan johtavat altistavat tilat liittyvät tyypillisesti MALAAN. MALA pitäisi todennäköisesti luokitella erillisiin kokonaisuuksiin: 1) akuutti maitohappoasidoosiin liittyvä yliannostus 2) Ne, joilla on taustalla metformiinin ja laktaatin kertymisen syitä, ja 3) ne, joilla on sattumanvarainen maitohappoasidoosi, joka johtuu muusta etiologiasta eikä metformiinin aiheuttamasta syystä. MALA on erittäin harvinainen, kun sitä määrätään vähäriskisille ryhmille, jotka ovat vähemmän alttiita maitohappoasidoosille, ja sitä vältetään alkoholismia, sydämen vajaatoimintaa ja merkittävää hengityselinsairautta sairastavilla. Cochrane-katsauksessa todettiin, että metformiinin terapeuttiseen käyttöön ei liity maitohappoasidoosin lisääntynyttä riskiä, jos vasta-aiheita ei ole. Toisin kuin sulfonyyliureat, se ei yleensä liity hypoglykemiaan yliannostuksen tai myrkytyksen yhteydessä, lukuun ottamatta harvinaisia kriittisesti sairaita tapauksia, joissa on systeeminen solujen toimintahäiriö.

kliiniset oireet

MALA saattaa olla tappava ja tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää. Se voi olla vaikea diagnoosi, kun taustalla on rajallinen historia. Tyypillisiä oireita voivat olla melko sumuiset ja niihin kuuluvat vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, huonovointisuus, lihassärky ja huimaus. Takypnea fysiologisessa vasteessa metaboliseen asidoosiin voi olla varhainen merkki. Ruoansulatuselimistöön liittyvät haittavaikutukset ovat yleisiä haittavaikutuksia, kun metformiinia käytetään terapeuttisesti ilman maitohappoasidoosia. Vakavammissa tapauksissa se voi aiheuttaa muutoksia mielentilassa, kooma, hypotensio, hypotermia ja hengitysvajaus.

MALA liittyy usein uuteen munuaisten vajaatoimintaan, joten samanaikaiset tilat, kuten sepsis, sydämen vajaatoiminta ja nestehukasta johtuva hypovolemia, jouduttavat usein Malan puhkeamista. Nämä samanaikaiset oheissairaudet ja sairaudet voivat aiheuttaa diagnostisia haasteita sen selvittämisessä, onko metformiini syyllinen vai vain sivustakatsoja vaikeassa maitohappoasidoosissa.

diagnostiikka

Malan klassinen triadi on munuaisten vajaatoiminta, vaikea maitohappoasidoosi ja kohonneet metformiinipitoisuudet. Metformiinipitoisuutta ei kuitenkaan useinkaan voida helposti saada laboratoriokokein useimmissa sairaaloissa. Metformiinin yliannostus voi tapahtua myös ilman munuaisten vajaatoimintaa, erityisesti akuutin yliannostuksen yhteydessä. Siksi oikea-aikainen diagnoosi perustuu usein kliinisiin ilmenemismuotoihin ja siihen, että diagnoosin tekemiseen käytetään kliinisen historian yhteydessä korvaavia merkkiaineita. Maitohappoasidoosi on tyypillisesti määritelty pH: ksi alle 7,35 ja verilaktaatti = 5 mmol / L. Vakava maitohappoasidoosi ei varmastikaan ole spesifinen MALA: lle ja siihen liittyy monia muita hengenvaarallisia tiloja, kuten iskeeminen suolisto ja sepsis sekä muita myrkyllisiä altistuksia, kuten syanidi, hiilimonoksidi, rikkivety jne. Kaikki nämä muut vaihtoehtoiset diagnoosit tulee ottaa huomioon vaikean maitohappoasidoosin yhteydessä. Kreatiniini on usein koholla munuaisten vajaatoiminnan merkkiaineena, mutta se voi olla normaalia etenkin akuutin yliannostuksen yhteydessä. Metformiinipitoisuus on mitattava aina, kun se on käytettävissä, mutta tulokset ovat harvoin ajoissa saatavilla, jotta niistä olisi hyötyä hoidon alussa ja kliinisessä hoidossa.

hoito

Mala-hoidon aloitus on suurelta osin elintoimintoja tukevaa ja sisältää lisähappea sekä hengitysteiden ja ventilaattoreiden tukea. Lääkehiilen antamista voidaan harkita, jos potilas on tajuissaan pian lääkkeen ottamisen jälkeen. Laskimoon annettavaa kristalloidia tulee antaa aluksi hypotensiivisten potilaiden elvyttämiseksi. Potilaille, jotka eivät reagoi nesteen antoon, tulee antaa vasopressoreita. Natriumbikarbonaatin käyttöä voidaan harkita vaikeaa hapottomuutta sairastavilla potilailla, joille muut tukitoimenpiteet eivät tehoa, mutta sen käyttö ja teho ovat kiistanalaisia. Mala-taudin kehittymiseen mahdollisesti vaikuttaneiden perussairauksien tunnistaminen ja hoito on ensiarvoisen tärkeää. On selvää, että metformiinin käytön lopettaminen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä on avaintekijä sekä MALA-taudin ehkäisyssä että hoidossa.

metformiini on dialysoitavissa. Vaikeassa metformiinimyrkytyksessä suositellaan kehon ulkopuolista poistoa. Yleiset suositukset dialyysin aloittamiseksi ovat seuraavat: 1) laktaattipitoisuus yli 20 mmol/L 2) pH alle tai yhtä suuri kuin 7, 0 3) sokki 4) tajunnan lasku ja 5) muun tavanomaisen tukihoidon epäonnistuminen. Ajoittainen hemodialyysi on ensisijainen hoitovaihtoehto. Hypotensio voi tehdä hemodialyysin haastavaksi.

Tapauskysymysten käsittely

1. missä kliinisissä tilanteissa metformiinimyrkytystä tulisi epäillä?
   vastaus: Metformiinimyrkytys ja MALA voivat esiintyä melko epämääräisellä kliinisellä esityksellä. Asidoosin tunnistaminen ja aiemman metformiinialtistuksen kartoittaminen ovat oleellisia tekijöitä diagnoosin tekemisessä.
2. mitkä laboratoriokokeet ehkä auttavat metformiinimyrkytyksen hoidossa?
   vastaus: Metformiinimyrkytys ja MALA voivat esiintyä kliinisesti epäspesifisesti. Metformiinia terapeuttisesti käyttävän tai yliannostuksen saaneen henkilön psyykkisen tilan muuttumisen, vatsakipujen, pahoinvoinnin, oksentelun, takypnean, hypotension pitäisi herättää epäilyksiä MALA: sta. Selittämättömän maitohappoasidoosin tunnistaminen on usein ensimmäinen vihje. Metformiinihoitoa saavat potilaat, joiden munuaistoiminta on äskettäin heikentynyt, ovat usein MALA-taudin kehittymisen nopeuttajia. Serum chemistry panel, maitohappo ja verikaasu saattavat olla avuksi oletetun metformiinimyrkytysdiagnoosin määrittämisessä, jos ne korreloivat potilaan kliiniseen historiaan ja oireisiin. Näistä testeistä voi olla hyötyä myös hoitovasteen seurannassa. Metformiinipitoisuuksista voi olla hyötyä diagnoosin varmistamisessa, mutta tätä testiä ei yleensä ole saatavilla oikea-aikaisesti ohjaamaan potilaan kliinisiä päätöksiä vuodeosastolla.
3. milloin dialyysia tulee käyttää Malan hoidossa?
   vastaus: metformiini poistuu pääasiassa munuaisten kautta ja MALA esiintyy usein munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Yleisiä ohjeita dialyysihoidon aloittamiselle ovat vaikea maitohappoasidoosi (ph < 7, 0 tai laktaatti yli 20 mmol/L), sokki, psyykkisen tilan muutokset ja muun tukihoidon epäonnistuminen.

Tapauspäätelmä

potilas otettiin teho-osastolle ja hänelle annettiin voimakkaasti nesteytettyä suolaliuosta 80-90-luvun mmHg: n systolisen verenpaineen hypotension hoitoon yön yli. Asidoosi-ja maitohappopitoisuudet poistuivat seuraavien 24 tunnin aikana ja kreatiniiniarvot pysyivät normaaleina. Hänet kotiutettiin sairaalapäivänä 2 sen jälkeen, kun psykiatria oli antanut hänelle luvan.