Hippokampusedit

LTD vaikuttaa hippokampuksen synapseihin Schaffer-vakuuksien ja CA1-pyramidisolujen välillä. LTD Schaffer vakuus-CA1 synapseja riippuu ajoituksesta ja taajuus kalsiumin virtaa. LTD esiintyy näissä synapseissa, kun Schaffer-vakuuksia stimuloidaan toistuvasti pitkiä aikoja (10-15 minuuttia) matalalla taajuudella (noin 1 Hz). Masentuneet eksitatoriset postsynaptiset potentiaalit (EPSPs) johtuvat tästä stimulaatiomallista. Kalsiumsignaalin suuruus postsynaptisessa solussa määrää suurelta osin, onko LTD tai LTP: tä; LTD: n tuoma pieni, hidas nousu postsynaptisessa kalsiumpitoisuudessa. Kun Ca2+ merkintä on alle kynnysarvon, se johtaa LTD. Alueen CA1 kynnysarvo on liukuvalla asteikolla, joka riippuu synapsin historiasta. Jos synapsi on jo altistunut LTP: lle, kynnysarvoa nostetaan, mikä lisää todennäköisyyttä, että kalsiumtulva tuottaa LTD. Näin ”negatiivinen takaisinkytkentä” järjestelmä ylläpitää synaptista plastisuutta. Ionotrooppisiin glutamaattireseptoreihin (iglureihin) kuuluvien NMDA-tyypin glutamaattireseptorien aktivointi on tarpeen kalsiumin pääsemiseksi CA1-postsynaptiseen soluun. Jännitteen muutos tarjoaa postsynaptisen Ca2+: n lajitellun ohjauksen säätelemällä NMDAR-riippuvaista Ca2+ – virtaa, joka on vastuussa käynnistämisestä LTD.

vaikka LTP johtuu osittain proteiinikinaasien aktivoitumisesta, jotka myöhemmin fosforyloivat kohdeproteiineja, LTD syntyy kalsiumriippuvaisten fosfataasien aktivoitumisesta, jotka defosforyloivat kohdeproteiineja. Näiden fosfataasien selektiivinen aktivoituminen eri kalsiumpitoisuuksien avulla saattaa olla syynä kalsiumilla LTD: n aikana havaittuihin erilaisiin vaikutuksiin. Postsynaptisten fosfataasien aktivoituminen aiheuttaa synaptisten AMPA-reseptorien (myös iglujen tyyppi) internalisoitumista postsynaptiseen soluun klatriinipäällysteisten endosytoosimekanismien avulla, mikä vähentää herkkyyttä Schafferin vakiopäätteiden vapauttamalle glutamaatille.

a model for the mechanisms of depotentiation and de novo LTD.

pikkuaivot

LTD esiintyy synapseissa pikkuaivojen Purkinjen neuroneissa, jotka saavat kahdenlaista eksitatorista syötettä, toisen yhdestä kiipeilevästä kuidusta ja toisen sadoistatuhansista rinnakkaisista kuiduista. LTD vähentää tehoa rinnakkaisen kuidun synapsi siirto, vaikka mukaan viimeaikaiset havainnot, se myös heikentää kiipeily kuitu synapsi siirto. Sekä yhdensuuntaiset kuidut että kiipeilykuidut on aktivoitava samanaikaisesti, jotta LTD voi tapahtua. Kalsiumin vapautumisen kannalta on kuitenkin parasta, että rinnakkaiset kuidut aktivoituvat muutama sata millisekuntia ennen nousevia kuituja. Yhdessä reitissä yhdensuuntaiset kuitupäätteet vapauttavat glutamaattia aktivoimaan AMPA-ja metabotrooppisia glutamaattireseptoreita postsynaptisessa Purkinje-solussa. Kun glutamaatti sitoutuu AMPA-reseptoriin, kalvo depolarisoituu. Metabotrooppiseen reseptoriin sitoutuva glutamaatti aktivoi fosfolipaasi C: tä (PLC) ja tuottaa diasyyliglyseroli (DAG) ja INOSITOLITRIFOSFAATTI (IP3) – sekuntilähettejä. Kiipeävien kuitujen aktivoinnin aloittamassa kulkureitissä kalsium pääsee postsynaptiseen soluun jännitegatoitujen ionikanavien kautta, mikä nostaa solunsisäistä kalsiumpitoisuutta. Yhdessä Dag ja IP3 lisäävät kalsiumpitoisuuden nousua kohdistamalla IP3-herkkiin reseptoreihin, jotka laukaisevat kalsiumin vapautumisen solunsisäisistä varastoista sekä proteiinikinaasi C: n (PKC) aktivaation (jonka kalsium ja dag yhdessä toteuttavat). PKC fosforyloi AMPA-reseptoreita, mikä edistää niiden dissosiaatiota postsynaptisen kalvon tukiproteiineista ja sitä seuraavaa sisäistymistä. AMPA-reseptorien häviämisen myötä postsynaptinen Purkinje-soluvaste glutamaatin vapautumiseen yhdensuuntaisista kuiduista masentuu. Kalsiumin laukaisu pikkuaivoissa on kriittinen mekanismi, joka liittyy pitkäaikaiseen masennukseen. Yhdensuuntaiset kuitupäätteet ja kiipeilykuidut toimivat yhdessä positiivisessa takaisinkytkennässä, joka takaa suuren kalsiumin vapautumisen.

Ca2+ involvementEdit

jatkotutkimukset ovat selvittäneet kalsiumin roolin pitkäaikaisen masennuksen induktiossa. Vaikka muita pitkäaikaisen masennuksen mekanismeja tutkitaan, kalsiumin rooli LTD: ssä on tutkijoiden määrittelemä ja hyvin ymmärtämä mekanismi. Korkea kalsiumpitoisuus postsynaptisissa Purkinje-soluissa on välttämätön pitkäaikaisen masennuksen induktiolle. On olemassa useita lähteitä kalsiumin signalointi, että elicit LTD: kiipeily kuidut ja rinnakkaiset kuidut, jotka lähentyvät Purkinje soluja. Kalsiumsignalointiin synaptisessa solussa liittyi sekä kuidun aiheuttaman kalsiumin vapautumisen spatiaalinen että ajallinen päällekkäisyys dendriitteihin sekä rinnakkaiskuidun aiheuttama kalsiumin vapautuminen mgluureihin ja IP3-välitteinen kalsiumin vapautuminen. Kiipeilykuiduissa AMPAR-välitteinen depolarisaatio indusoi dendriitteihin leviävän regeneratiivisen toimintapotentiaalin, joka syntyy jännitesidottujen kalsiumkanavien kautta. Pariksi PF-välitteinen mGluR1 aktivointi johtaa LTD induktio. Rinnakkaisissa kuiduissa liimat aktivoituvat rinnakkaisten kuitujen jatkuvalla aktivaatiolla, joka indusoi IP3: n epäsuorasti sitoutumaan reseptoriinsa (IP3) ja aktivoi kalsiumin vapautumisen solunsisäisestä varastoinnista. Kalsiuminduktiossa on positiivinen takaisinkytkentäsilmukka, joka elvyttää kalsiumia pitkäaikaiseen masennukseen. Kiipeilevät ja yhdensuuntaiset kuidut on aktivoitava yhdessä Purkinjen solujen depolarisoimiseksi samalla kun aktivoidaan mGlur1s. ajoitus on kriittinen komponentti CF: n ja PF: n kannalta.parempi kalsiumin vapautuminen edellyttää PF: n aktivoitumista muutama sata millisekuntia ennen CF: n aktivoitumista.

AMPAR fosforylationedit

pikkuaivoissa on signalointikaskadien sarja, MAPK, jolla on kriittinen rooli pikkuaivoissa. MAPK-kaskadi on tärkeä tiedonkäsittelyssä hermosoluissa ja muissa erityyppisissä soluissa. Kaskadiin kuuluvat MAPKK, MAPKK ja MAPK. Kumpikin on kaksifosforyloitunut toinen, MAPKK kaksifosforylaatit MAPKK ja vuorostaan kaksifosforylaatit MAPK. On positiivinen takaisinkytkentäsilmukka, joka johtuu samanaikaisesta signaalien syöttämisestä PF-CF: ltä ja lisää Dag: tä ja Ca2+: aa Purkinje dendritic-piikeissä. Kalsium ja DAG aktivoivat perinteisen PKC: n (cPKC), joka sitten Aktivoi MAPKKK: n ja muun MAPK-kaskadin. Aktivoidut MAPK ja Ca2+ aktivoivat PLA2: n, AA: n ja cPKC: n luoden positiivisen takaisinkytkennän. Indusoidut cPKC-fosforylaatit AMPA-reseptoreihin ja lopulta poistuvat muodostavat postsynaptisen kalvon endosytoosin kautta. Aikajänne tälle prosessille on noin 40 minuuttia. kaiken kaikkiaan LTD: n suuruus korreloi AMPAR-fosforylaation kanssa.

StriatumEdit

LTD: n mekanismit eroavat striatumin kahdella osa-alueella. LTD indusoituu kortikostriataalisissa medium spiny neuron synapseissa dorsal striatumissa korkeataajuisella ärsykkeellä, johon liittyy postsynaptinen depolarisaatio, dopamiinin D1-ja D2-reseptorien ja ryhmän I mGlu-reseptorien koaktivaatio, NMDA-reseptorin aktivaation puute ja endokannabinoidiaktivaatio.

striatumin preliminäärisessä aivokuoressa on syntynyt kolme muotoa eli LTD. Ensimmäisen mekanismi on samanlainen kuin CA1-LTD: n: matalataajuinen ärsyke indusoi LTD: tä aktivoimalla NMDA-reseptoreita, postsynaptisella depolarisaatiolla ja lisääntyneellä postsynaptisella kalsiumin virralla. Toisen aloittaa korkeataajuinen ärsyke ja sen välimiehenä toimii presynaptinen mGlu-reseptori 2 tai 3, mikä johtaa P/Q-tyypin kalsiumkanavien osuuden vähenemiseen glutamaatin vapautumisessa pitkällä aikavälillä. Kolmas LTD-muoto vaatii endokannabinoideja, mglu-reseptorien aktivointia ja glutamatergisten kuitujen toistuvaa stimulaatiota (13 Hz kymmenen minuutin ajan), mikä johtaa presynaptisen glutamaatin vapautumisen pitkäaikaiseen vähenemiseen. On ehdotettu, että LTD Gabaergisissa striataalisissa neuroneissa johtaa pitkällä aikavälillä tyvitumakkeen estävien vaikutusten vähenemiseen, mikä vaikuttaa motoristen taitojen varastointiin.

Visual cortexEdit

Näköaivokuorella on havaittu myös pitkäaikaista masennusta, ja sen on ehdotettu liittyvän silmien dominointiin. Toistuva näköaivokuoren kerroksen IV tai näköaivokuoren valkoisen aineen stimulaatio aiheuttaa Ltd: n kerroksessa III. tässä LTD: n muodossa yhden reitin matalataajuinen stimulaatio johtaa LTD: hen vain kyseiselle syötölle, mikä tekee siitä homosynaptisen. Tämän tyyppinen LTD on samanlainen kuin hippokampuksessa, koska sen laukaisee pieni nousu postsynaptisissa kalsiumioneissa ja fosfataasien aktivoituminen. LTD: n on myös havaittu esiintyvän tällä tavalla layer II: ssa. eri mekanismi toimii Ltd: ssä, joka esiintyy layer V: ssä.layer V: ssä LTD vaatii matalataajuista stimulaatiota, endokannabinoidisignalointia ja presynaptisten NR2B-sisältävien NMDA-reseptorien aktivointia.

on havaittu, että paripulssistimulaatio (PPS) indusoi eräänlaista homosynaptista LTD: tä näköaivokuoren pinnallisissa kerroksissa, kun synapsi altistuu karbakolille (CCh) ja noradrenaliinille (NE).

tämän LTD: n suuruus on verrattavissa matalataajuisen stimulaation aiheuttamaan suuruuteen, mutta vähemmän stimulaatiopulsseja (40 PPS 900 matalataajuisen stimulaation tapauksessa). On esitetty, että NE: n vaikutus hillitsee NMDA-reseptoririippuvaisen homosynaptic LTD: n saamista. Noradrenaliinin tavoin asetyylikoliinin ehdotetaan säätelevän NMDA-reseptoririippuvaisen homosynaptic LTD: n saamista, mutta se on todennäköisesti myös muiden LTD-mekanismien edistäjä.

Prefrontaalinen cortexEdit

välittäjäaine serotoniini osallistuu LTD-induktioon prefrontaalisessa aivokuoressa (PFC). PFC: n serotoniinijärjestelmällä on tärkeä rooli kognition ja tunteiden säätelyssä. Serotoniini, yhteistyössä ryhmän I metabotrooppisen glutamaattireseptorin (mGluR) agonistin kanssa, helpottaa LTD-induktiota AMPA-reseptorin internoinnin lisäämisen kautta. Tämän mekanismin taustalla on mahdollisesti serotoniinin rooli sellaisten kognitiivisten ja emotionaalisten prosessien säätelyssä, joita synaptinen plastisuus PFC-neuroneissa välittää.

Perirhinal cortexEdit

Laskennalliset mallit ennustavat, että LTD luo tunnistusmuistin tallennuskapasiteetin paranevan verrattuna LTP: n kapasiteettiin perirhinaalisessa aivokuoressa, ja tämä ennustus vahvistetaan välittäjäainereseptorin salpauskokeilla. On ehdotettu, että perirhinaalisessa aivokuoressa on useita muistimekanismeja. Tarkkoja mekanismeja ei ole täysin ymmärretty, mutta mekanismien palasia on tulkittu. Tutkimusten mukaan yksi perirhinal cortex LTD-mekanismi sisältää NMDA-reseptoreita ja ryhmän I ja II mGlu-reseptoreita 24 tuntia ärsykkeen jälkeen. Toinen LTD-mekanismi liittyy asetyylikoliinireseptoreihin ja kainaattireseptoreihin paljon aikaisemmin, noin 20-30 minuuttia ärsykkeen jälkeen.