tällä hetkellä nonischemic dilated cardiomyopathy (NICM) on johtava pitkälle edenneen sydämen vajaatoiminnan aiheuttaja, sillä>50% kaikista sydämensiirtotoimenpiteistä. Ehdotamme, että verrattaessa iskeemisestä sydämen vajaatoiminnasta (IHF) kärsiviin potilaisiin NICMdemonstrate suotuisampi kliininen vaste soluhoidolle, joka tarjoaa potentiaalisen uuden lupaavan hoitomallin tälle potilasryhmälle.

krooninen sydämen vajaatoiminta on yksi tärkeimmistä terveydenhuollon ongelmista maailmanlaajuisesti. Vaikka eloonjääminen sydämen vajaatoiminnan diagnoosin jälkeen on parantunut, kokonaiskuolleisuus on edelleen korkea.1 viime vuosina useita uusia lähestymistapoja sydämen vajaatoiminnan hallintaan on testattu kliinisissä tutkimuksissa, soluterapia edustaa yksi mahdollisesti lupaavampia hoitomuotoja.

suurin osa kroonisen sydämen vajaatoiminnan soluhoitoa koskevista kliinisistä tutkimuksista on keskittynyt IHF: ää sairastaville potilaille. Tässä kohortissa varhaiset tutkimukset osoittivat kliinistä hyötyä ja vasemman kammion toiminnan paranemista soluhoidon jälkeen; myöhemmissä suuremmissa tutkimuksissa näitä löydöksiä ei kuitenkaan voitu vahvistaa. Lisäksi tuore meta-analyysi 38 satunnaistetusta kontrolloidusta IHF-tutkimuksesta löysi vain heikkolaatuista näyttöä siitä, että hoito luuytimestä johdetuilla soluilla vähentää kuolleisuutta ja parantaa vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF).2 vaikka epäjohdonmukaisten tulosten syyt ovat edelleen huonosti määriteltyjä, ne voidaan osittain selittää sillä, että huolimatta mahdollisista suotuisista vaikutuksista sydänlihakseen, soluhoito ei vaikuta ateroskleroosin etenemiseen, mikä voi rajoittaa tämän lähestymistavan kliinistä tehoa IHF-potilailla.

viimeisen vuosikymmenen aikana NICM: stä on tullut johtava pitkälle edenneen sydämen vajaatoiminnan aiheuttaja, sillä >50% kaikista sydämensiirroista.1 nämä suuntaukset osoittavat, että NICM-potilaat saattavat edustaa suurinta sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden alapopulaatiota, ja he tarvitsevat erityisesti vaihtoehtoisia hoitomuotoja, soluhoito mukaan lukien. Taudin etenemisen NICM: ssä ajatellaan johtuvan spesifisten sarkomeeristen ja sytoskeletaalisten proteiinien yhteisvaikutuksista. Myosyyttien muutosten lisäksi NICM-potilailla on myös viallinen vaskularisaatio ja heikentynyt vaskulogeneesi ja angiogeneesi.3 kuitenkin verrattuna IHF-potilaisiin, NICM-potilailla on huomattavasti vähemmän sydänlihaksen arpeutumista ja vähemmän transmuraalista vaikutusta.4 Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että taustalla oleva sairaus prosessi NICM-potilailla voi olla palautuva, ja ≈25%: lla NICM-potilaista, joilla on äskettäin alkanut sydämen vajaatoiminta, on suhteellisen hyvänlaatuinen kurssi ja spontaani toipuminen vasemman kammion toiminnasta.5 Lisäksi NIKM: ssä epikardiaaliset sepelvaltimot alukset ovat normaaleja, ja ainoa kohde soluhoidolle on sydänlihaksen toimintahäiriö, joka voi olla tärkeä taustalla oleva mekanismi kliinisten vasteiden eroille SOLUHOIDOSSA IHF: llä ja NICM: llä.

tähän mennessä kliinisiä tutkimuksia, joissa on selvitetty NIKM: n soluhoidon vaikutuksia, on tehty suhteellisen vähän. Toisin kuin IHF: ää sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa, näiden tutkimusten tulokset ovat kuitenkin olleet jatkuvasti positiivisia riippumatta tutkimuksen päätepisteiden, solutyyppien ja solunsaantitapojen valinnasta (taulukko).

yksi ensimmäisistä tutkimuksista oli TOPCARE-DCM-tutkimus (Transplantation of Progenitor Cells and Functional Regeneration Enhancement Pilot Trial in Patients with nonischemic Dilated Cardiomyopatia),6 jossa 33 NICM-potilaalle annettiin luuytimestä johdettujen solujen intrakoronaarinen infuusio. 3 kuukautta, oli parannusta alueellisen seinän liikkeen kohdealueen, mukana kasvua LVEF. Näiden havaintojen mukaisesti NT-proBNP: n (n-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi) seerumipitoisuudet laskivat merkittävästi ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen. ABCD-tutkimuksessa (Autologous Bone Marrow Cells in Dilated Cardiomyopatia)7 oli mukana 85 potilasta, joilla oli NICM satunnaistettuna joko hoitoryhmään ja jotka saivat valitsemattomia luuydinsoluja sepelvaltimon sinuksen kautta tai verrokkiryhmään, joita hoidettiin lääketieteellisellä hoidolla. Keskimääräinen seuranta-aika oli 28 kuukautta, ja LVEF-arvo parani merkitsevästi hoitoryhmässä ja samalla systolinen tilavuus pieneni. Samanlaisia tuloksia saatiin loppuvaiheen NICM8 – tutkimuksessa, jossa 22 potilaalle annettiin satunnaisesti joko G-CSF (granulosyyttikasvutekijä)-tai G-CSF-stimulaatiota, jota seurasi luuytimestä johdettujen solujen intrakoronaarinen infuusio. Kuukauden kuluttua hoidosta kantasolujuomia saaneilla potilailla todettiin LVEF: n, maksimaalisen hapenkulutuksen, New York Heart Associationin toimintakykyluokan ja elämänlaadun paranevan.

pilottitutkimusten rohkaisevien tulosten perusteella ryhmämme on tehnyt ensimmäisen prospektiivisen, satunnaistetun, avoimen tutkimuksen, jossa tutkittiin SOLUHOIDON pitkäaikaisvaikutuksia NICM-potilailla.9 otimme mukaan 110 potilasta, jotka satunnaistettiin kantasoluryhmään (n=55) tai kontrolliryhmään (n=55). Kantasoluryhmässä perifeerisen veren CD34+ – solut mobilisoitiin G-CSF: n avulla, kerättiin afereesin kautta ja injektoitiin sepelvaltimoon, joka toimitti kohdelihasosiaan. 5 vuoden kohdalla kantasoluhoitoon liittyi LVEF: n suureneminen, 6 minuutin kävelyetäisyyden piteneminen ja NT-proBNP: n pieneneminen. Koska tässä tutkimuksessa intrakoronaarisen CD34+ – soluhoidon vaste riippui sydänlihaksen soluretention asteesta, suoritimme seurantatutkimuksen, jossa selvitettiin, johtaako soluretentionopeuden parantaminen transendokardiaalisen injektion avulla ylivertaiseen kliiniseen paranemiseen.10 potilasta 40: stä NICM-potilaasta 20 satunnaistettiin saamaan intrakoronaarinen injektio ja 20 sai transendokardiaalista CD34+ – soluhoitoa. 6 kuukauden kuluttua LVEF parani molemmissa ryhmissä, mutta transendokardiaaliryhmässä paraneminen oli huomattavampaa. Sama kuvio havaittiin 6 minuutin kävelyetäisyydellä ja NT-proBNP: llä.

tuoreemmassa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa,jossa käytettiin G-CSF: n ja intrakoronaarisen soluhoidon yhdistelmää ja johon osallistui 60 NICM: ää (REGENERATE-DCM) sairastavaa potilasta, 11 he havaitsivat merkittävää paranemista sydämen toiminnassa, oireissa ja biokemiallisissa parametreissa 3 kuukauden kuluttua soluhoidosta. Lopuksi, Poseidon-DCM-tutkimuksessa (perkutaaninen kantasolu injektio toimitus vaikutukset Neomyogeneesiin laajentuneessa kardiomyopatiassa),12 kirjoittajat tekivät satunnaistetun vertailun autologisista vs. allogeeniset luuytimen johdetut mesenkymaaliset solut 37 potilailla, joilla oli NICM. LVEF suureni molemmissa ryhmissä ja paraneminen oli näkyvämpää allogeenisten solujen hoidon yhteydessä. Sama koski liikuntakyvyn ja elämänlaadun muutoksia, mikä viittaa siihen, että allogeeninen soluhoito voi tarjota uudenlaisen mahdollisuuden parantaa SOLUHOIDON tehoa NIKM: ssä.

näiden tutkimusten tulokset osoittavat yhteisesti, että verrattuna IHF-potilaisiin, SOLUHOIDON teho NICM: ssä on voimakkaampi ja saattaa säilyä pidempään. Toisin kuin tässä hypoteesissa, IXMYELOCEL-T-tutkimuksen tulokset osoittivat merkittävää paranemista 12 kuukauden kuluttua soluhoidosta IHF-potilailla, mutta ei NICM-potilailla.13 vaikka NICM: ää saaneilla potilailla ei ollut merkittävää vertailuryhmään verrattuna, New York Heart Association-luokan absoluuttinen lasku ja liikuntakyvyn lisääntyminen soluhoidon jälkeen oli verrattavissa IHF: ää sairastavien potilaiden muutoksiin. Tämä sai kirjoittajat päättelemään, että mahdollisuudet arvioida IXMYELOCEL-T: n hyötyjä NICM-ryhmässä ovat saattaneet olla rajalliset, koska vertailuryhmässä on tapahtunut merkittäviä parannuksia.

vaikka tulokset eivät ole yhtä suuria kuin IHF: n tiedot, ne viittaavat siihen, että soluhoito saattaa olla mahdollisesti hyödyllinen hoitomuoto NICM: ssä ja että alan myöhemmissä suuremmissa tutkimuksissa olisi keskityttävä enemmän tähän kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden alapopulaatioon. Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset tutkimukset NICM ovat myös osoittaneet, että soluterapia voi vaikuttaa diastolisiin ominaisuuksiin14 ja johtaa parempaan oikean kammion toimintaan.15 yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että NIKM: n soluhoidon hoitovaikutus saattaa ylittää ainoan LVEF-arvon muutoksen, joka on toistuvasti kyseenalaistettu kantasolututkimusten pätevänä päätepisteenä. Siten, jotta voidaan paremmin ymmärtää soluterapian vaikutusta NICM: ssä, useita yhdistettyjä päätepisteitä olisi analysoitava tulevaisuudessa.

haasteista huolimatta näyttää siltä, että soluhoito tarjoaa lupaavan hoitostrategian yhä useammalle NICM-potilaalle, joilla on tällä hetkellä suhteellisen rajalliset hoitovaihtoehdot. Meneillään olevien ja tulevien kliinisten tutkimusten tulokset antavat enemmän tietoa taudin etenemismekanismeista ja määrittelevät paremmin, voivatko NIKM: n soluhoidon vaikutukset edelleen voimistua käyttämällä voimakkaampia kantasolutyyppejä tai toistuvaa annostelua.

alaviitteet