tapausselostus

synnynnäinen leukemia raskaudenaikaisen permetriinisumutteen voimakkaan väärinkäytön jälkeen

a Borkhardt, M Wilda, U Fuchs, L Gortner ja I Reiss

lasten yliopistollinen sairaala Giessen, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Saksa

kirjeenvaihto:
Dr Borkhardt, Pediatric Haematology and Oncology, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Saksa;
Arndt.borkhardt lastenlääkäri.med.uni-giessen.de

hyväksytty 6.lokakuuta 2002

Abstrakti
yksi tapaus on kuvattu synnynnäisestä leukemiasta, jossa 11q23/MLL: n uudelleenjärjestäytyminen keskosena syntyneellä vastasyntyneellä naaraalla. Araknofobian vuoksi äiti oli käyttänyt voimakkaasti väärin aerosolisoitua permetriiniä, joka on laajalti käytetty kotitalouksien hyönteismyrkky. Permetriiniä pidetään verrattain turvallisena, mutta äidin historian valossa sen mahdollisuuksia indusoida MLL-geenin pilkkoutumista soluviljelmässä testattiin. Bv173-solulinjan inkubointi 50 µM: n permetriinillä saa aikaan helposti MLL: n pilkkoutumisen.

Asiasanat: synnynnäinen leukemia; leukemia; permetriini; 11q23/MLL

synnynnäinen leukemia on harvinainen sairaus, johon sairastuu vuosittain noin yksi lapsi 200 000-250 000 elävänä syntyneestä. Harvinaisuudestaan huolimatta synnynnäinen leukemia on herättänyt paljon kiinnostusta, koska sillä on ollut mahdollisuus saada lisää tietoa In utero-leukemogeneesin perimmäisistä syistä. On olemassa monia riskitekijöitä, jotka voivat lisätä mahdollisuutta varhaisessa vaiheessa induktio leukeeminen fenotyyppi—esimerkiksi vanhempien altistuminen työ-ja ympäristömyrkyt, tupakan, marihuanan, alkoholin ja muiden toksiinien.1 synnynnäinen ja pikkulasten leukemia liittyvät usein MLL-geenin uudelleenjärjestelyihin kromosomissa 11q23.2 useiden aineiden on tutkittu voivan ylittää istukan ja aiheuttaa tällaisen kromosomipoikkeaman 11q23/MLL.3,4

tässä laajennetaan luetteloa lääkkeistä, jotka pystyvät pilkkomaan MLL-geenin ainakin silloin, kun solut altistuvat viljelmässä. Yhdessä melko epätavallinen tapaus historia, kokeelliset tiedot valottaa sukupolven synnynnäinen leukemia ja voi auttaa estämään joitakin kuolemaan johtaneita tapauksia tämän taudin.

TAPAUSRAPORTTI
27-vuotias terve nainen joutui naistentautien osastolle ennenaikaisen synnytyksen vuoksi. Hän oli ensimmäisen raskautensa 35. viikolla. Raskaustarkastukset olivat olleet normaaleja. Koska sydänkäyrässä ei näkynyt sikiön sydämen rytmiä, suunniteltiin hätäsektiota. Kuusi minuuttia myöhemmin nainen kuitenkin synnytti spontaanisti keskoslapsen, joka painoi 2300 grammaa ja jossa ei ollut mitään elintoimintoja, vaan silmiinpistävän eloisa ihonväri. Ensisijainen elvytys aloitettiin välittömästi endotrakeaalisella intubaatiolla, rintakehän puristuksella ja toistuvalla adrenaliinin antamisella. Apgarin pisteet jäivät kuitenkin viiden ja 10 minuutin jälkeen 0: een. Lasten ensiapuryhmä saapui paikalle 10 minuuttia myöhemmin ja jatkoi sydänpulmonaalista elvytystä. Keskeinen linja saavutettiin katetroimalla napalaskimo. 25 minuutin kuluttua partumista alkoi vakaa verenkierto, jonka syke oli 140 lyöntiä / min. Lääkärintarkastuksessa todettiin 5 cm: n paksuinen maksan vajaatoiminta ja ihon nodulaariset livid-infiltraatiot (kuva 1A alla).

sydämen normaalin anatomian lisäksi ultraäänitutkimuksessa todettiin huomattava keuhkoverenpainetauti yhdistettynä kolmiliuskaläpän toisen-kolmannen asteen vajaatoimintaan. Hepatomegalian lisäksi löytyi molemminpuolinen kallonsisäinen verenvuoto. Riittävään hapetukseen ja hiilidioksidin poistoon tarvittiin suurtaajuinen ilmanvaihto, jonka taajuus oli 10 Hz, FIO2 = 1, ja keskimääräinen hengitystiepaine 13 cm H2O. valkosolujen alkumäärä oli 400 000/µl myelooisten blastisolujen liika määrä. Luuytimen tutkiminen vahvisti diagnoosin synnynnäisestä akuutista myelooisesta leukemiasta, jossa 95% blastisoluista on myelomonosyyttistä morfologiaa (FAB-M5). Täydellinen verenvaihto suoritettiin, mikä vähensi valkosolujen määrää arvoon 56 000 / µl ja paransi hapetusta ja ilmanvaihtoa. Kaksitoista tuntia myöhemmin valkosolujen määrä oli jälleen noussut 125 000: een/µl. Solukalvon hapetusta harkittiin, mutta lopulta se hylättiin etenevän kallonsisäisen verenvuodon vuoksi, johon liittyi suuri alue parenkyymiä. Pienokainen kuoli 48 tuntia syntymän jälkeen multiorganin vikaan. Ultraäänellä jo todetun vakavan aivovaurion lisäksi ruumiinavauksessa havaittiin hajanaista tunkeutumista keuhkoihin, maksaan, pernaan ja kutikseen.

SOLUVILJELMÄKOKEET: permetriinin aiheuttama MLL: n uudelleenjärjestäytymisen induktio
kokeellinen määritys suoritettiin täsmälleen Strick et al,3: n kuvauksen mukaisesti.

tulokset ja keskustelu
luuydinaspiraatin sytogeneettinen analyysi osoitti translokaation T(11;19)(q23;p13) esiintyvän kaikissa analysoiduissa metafaaseissa. Lisäksi osoitimme MLL: n onkogeenin uudelleenjärjestäytymistä kromosomissa 11q23 eteläisellä blottauksella. Rutiininomainen immunofenotyypin määritys osoitti cd15: n, CD33: n, CD 65: n ja MPO: n ilmentymisen (tietoja ei näy). Aiemmissa tutkimuksissa monoklonaalinen vasta-aine 7.1 on osoittautunut arvokkaaksi immunofenotyyppiseksi välineeksi leukemiasolujen toteamisessa, ja sen NG2-antigeeniekspressio korreloi voimakkaasti imeväisten MLL: n uudelleenjärjestelyihin.5,6 meidän tapauksessamme värjäytyminen tällä monoklonaalisella vasta-aineella pysyi kuitenkin negatiivisena, mikä esti meitä tekemästä uusia solulajittelukokeita.

äiti oli ilmeisesti kärsinyt araknofobiasta varhaislapsuudesta lähtien. Kaksi vuotta ennen raskauttaan hän alkoi käyttää liikaa aerosolisoitua permetriiniä. Sen jälkeen hän oli asunut yksin. Ihmiset välttivät käymästä hänen luonaan, koska hänen talossaan oli Läpitunkeva haju. Permetriini on laajalti käytetty kotitalouksien hyönteismyrkky, joka suojaa malariavektorilta Anopheles.7,8 sen tiedetään myös olevan tehokas lääke syyhyä ja pään Louse Pediculosis capitis vastaan.9,10 verrattuna muihin lääkkeisiin sitä pidetään turvallisena ja sen paikallista käyttöä suositellaan jopa vastasyntyneille, joilla on syyhy.11 se on kuitenkin yhdistetty sekä kromosomipoikkeavuuksien syntyyn hiirten luuydinsoluissa että DNA-vaurioihin ihmisen lymfosyyteissä.12-14 siksi oletimme, että permetriini läpäisi raskaana olevan naisen istukan ja vaikutti kehittyvän sikiön hematopoieettisiin esiastesoluihin, mikä johti leukemogeneesiin. Siksi yritimme saada aikaan uudelleenjärjestelyjä MLL: n onkogeenissä in vitro altistamalla bv173-solut 50 µM: n permetriinille. 24 tunnin altistuksen jälkeen permetriinillä käsitellyissä bv173-soluissa ilmeni selvä MLL-uudelleenjärjestely, kun taas käsittelemättömissä soluissa näkyi vain villin tyypin MLL-geeni (kuva 1B edellä). Siksi suosittelemme suurta varovaisuutta permetriinin käytössä raskauden aikana. Vaikka yksittäisestä yksittäistapauksesta ei voida tehdä lopullisia johtopäätöksiä, tietojemme mukaan permetriinillä voi olla vakavia sivuvaikutuksia, kun sikiön hematopoieettiset esiastesolut altistuvat kohdussa. Samaan tapaan monikansallisen yhteistyön tuore raportti osoitti, että hyttysten käyttö raskauden aikana on merkittävästi yhteydessä pikkulasten leukemiaan.4 on erityisen huomionarvoista, että kirjoittajat löysivät tämän assosiaation vain MLL: n uudelleen järjestettyihin tapauksiin eikä MLL: n itulinjan tapauksiin. Tämä puoltaa vahvasti valintaharhaa heidän tapauskontrollitutkimuksessaan ja tukee hypoteesia, jonka mukaan kohdussa altistuminen aiheuttaa MLL: n uudelleenjärjestelyjä.

lopulta meidän tapauksessamme äitiä hoidettiin onnistuneesti araknofobian vuoksi psykoterapialla. Kaksi vuotta myöhemmin hän synnytti terveen termipojan, jolla ei ollut leukemian kliinisiä oireita ja joka on terve vielä 13 kuukauden ikäisenä.

kiitokset
Claudia Kellerin ja Stefanie Garkischin teknisestä avusta annetaan kiitollisena. Kiitämme Jochen Harbottia, Giesseniä, Saksaa sytogeneettisten tietojen toimittamisesta. Immunofenotyyppiset tiedot toimitti ystävällisesti W – d Ludwig, Robert Rössle Cancer Centre, Humboldt University, Berliini, Saksa. Molekyylitutkimuksia tuki Saksan Syöpäsäätiö (apuraha 10-1658-Bo2).

1. Sande JE, Arceci RJ, Lampkin BC. Synnynnäinen ja vastasyntyneen leukemia. Semin Perinatol 1999; 23: 274-85.
2. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME, et al. In utero reallangements in the trithorax-related onkogen in infant leukemias. Luonto 1993;363:358–60.
3. Strick R, Strissel PL, Borgers S, et al. Ravinnon bioflavonoidit indusoivat pilkkoutumista MLL-geenissä ja voivat edistää pikkulasten leukemiaa. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4790-5.
4. Alexander FE, Patheal SL, Biondi A, et al. Elinsiirtokemikaalialtistus ja MLL-geenien fuusion aiheuttama pikkulasten leukemian riski. Cancer Res 2001;61: 2542-6.
5. Smith FO, Rauch C, Williams DE, et al. Rotan NG2: n, kondroitiinisulfaattiproteoglykaanin, ihmisen homologia ei ilmene normaalien hematopoieettisten solujen solupinnalla, vaan se ilmenee akuutin myelooisen leukemian blasteina huonoennusteisilta potilailta, joiden kromosomipoikkeavuudet ovat 11q23. Blood 1996; 87: 1123-33.
6. Behm FG, Smith FO, Raimondi SC, et al. Rotan kondroitiinisulfaattiproteoglykaanin ihmisen homologue NG2, joka on todettu monoklonaalisella vasta-aineella 7.1, tunnistaa lapsuuden akuutit lymfoblastileukemiat T: n(4;11)(q21;q23) tai t: n(11;19)(q23;p13) ja MLL: n geenin uudelleenjärjestelyillä. Blood 1996;87: 1134-9.
7. Rowland M, Durrani N, Hewitt s, et al. Permetriinillä käsitellyt chaddars ja top-sheets: asianmukainen teknologia malariaa vastaan Afganistanissa ja muissa monimutkaisissa hätätilanteissa. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93: 465-72.
8. Binka FN, Mensah OA, Mills A. the cost-efficiency of permetrine impregnated bednets in preventing child mortality in Kassena-Nankana district in Northern Ghana. Terveyspolitiikka 1997;41:229-39.
9. Blanshard ME, Schofield J. Scabies: a practical approach. Prof Care Äiti Lapsi 1999; 9: 15-16.
10. Dodd CS. Interventiot ajovalaisimien käsittelemiseksi. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001165.
11. Quarterman MJ, Lesher JL, Jr.Neonatal scabies treated with permetrin 5% cream. Pediatr Dermatol 1994; 11: 264-6.
12. Cantalamessa F. kahden pyretroidin, permetriinin ja sypermetriinin akuutti toksisuus vastasyntyneillä ja aikuisilla rotilla. Arch Toxicol 1993; 67: 510-13.
13. Barrueco C, Herrera A, Caballo C, et al. Permetriini indusoi rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia ihmisen lymfosyyttiviljelmissä ja CHO-soluissa. Teratog Carcinog Mutagen 1994;14: 31-8.
14. Santoni G, Cantalamessa F, Spreghini E, et al. T-solujen jakautumisen ja toiminnan muutokset ennen synnytystä kypermetriinille altistuneilla rotilla: katekoliamiinien mahdollinen osallistuminen. Toxicology 1999;138: 175-87.