sydän-ja verisuonitaudit ovat merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja diabeetikoilla. On jo pitkään todettu, että diabetes lisää merkittävästi sydän-ja verisuonitautien riskiä, diabeetikoilla miehillä on kaksi kertaa suurempi todennäköisyys kärsiä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta kuin ei-diabeetikoilla, ja diabeetikoilla naisilla viisi kertaa suurempi todennäköisyys sairastua sydämen vajaatoimintaan . Itse asiassa 68 prosenttia tyypin 2 diabeetikkojen kuolemista johtuu sydänkomplikaatioista . Mielenkiintoista on, että diabeetikkojen osajoukko kehittää vasemman kammion toimintahäiriöitä sepelvaltimotaudin, verenpainetaudin tai verisuonitaudin puuttuessa. Tämä havainto, ensimmäinen teki Rubler et al. vuonna 1972, tunnetaan nykyään nimellä diabeettinen kardiomyopatia . Tällä hetkellä diabeettinen kardiomyopatia on määritelty kammion toimintahäiriö, joka tapahtuu riippumatta verenpaineesta tai sydänlihasiskemian diabeetikoilla. On kuitenkin tärkeää huomata, että diabeettista kardiomyopatiaa esiintyy harvoin ilman näitä ominaisuuksia ja että näiden liitännäissairauksien esiintyminen edistää tautiin liittyviä komplikaatioita.

vaikka diabeettinen kardiomyopatia on nykyään tunnustettu kliinisesti erilliseksi kokonaisuudeksi, sen patogeneesin taustalla olevat mekanismit tunnetaan edelleen huonosti. Tässä katsauksessa tarkastelemme todisteita siitä, miten diabeteksen aiheuttama endoteelin toimintahäiriö välittää sydämen toimintahäiriötä. Erityisesti keskitymme hyperglykemian aiheuttamiin muutoksiin, joita esiintyy verisuonten endoteelissa diabeteksen aikana ja miten nämä muutokset voivat edistää diabeettisen kardiomyopatian kehittymistä. Useita mahdollisia mekanismeja, jotka ovat sekaantuneet endoteelin toimintahäiriö diabeettisen kardiomyopatia keskustellaan.

diabeettisen kardiomyopatian kliiniset ilmenemismuodot

diabeettinen kardiomyopatia vaikuttaa sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetespotilaisiin, ja sille ovat ominaisia erilaiset toiminnalliset ja rakenteelliset muutokset sydämessä. Taudin alkuvaiheessa vasemman kammion diastolinen toimintahäiriö (LVDD) on yleisin sydämen komplikaatio . Vaikka aiemmissa doppler-kaikukuvausta käyttävissä raporteissa on arvioitu , että LVDD vaikuttaa noin 40-64%: iin oireettomista diabeetikoista, diastolisen toiminnan suorempien ja tarkempien mittausten, kuten väri-m-tilan ja Doppler-kudoskuvauksen, ilmaantuminen on aiheuttanut näiden arvioiden nousun jopa 75%: iin . Systolinen toimintahäiriö on toinen diabeettisen kardiomyopatian ominaisuus, vaikka se yleensä kehittyy taudin myöhemmissä vaiheissa diastolisen toimintahäiriön toteamisen jälkeen . Sekä diastolisen että systolisen toimintahäiriön kehittyminen diabeetikoilla voidaan selittää hyperglykemialla ja hyperinsulinemialla eikä lihavuudella, korkealla verenpaineella tai sepelvaltimotaudilla .

diabeettiseen kardiomyopatiaan liittyy myös vasemman kammion hypertrofiaa sepelvaltimotaudista riippumatta . Hypertrofiaa näyttää olevan havaittavissa vain diabetespotilailla, ei potilailla, joilla on heikentynyt glukoosin paastoarvo tai heikentynyt glukoosinsietokyky, mikä viittaa siihen, että se on seurausta pitkäaikaisista diabeettisista vaikutuksista . Lisäksi diabeettiselle kardiomyopatialle on ominaista sekä perivaskulaarisen että interstitiaalisen fibroosin lisääntyminen .

diabeettisen kardiomyopatian taustalla olevat potentiaaliset mekanismit

diabeettisen kardiomyopatian kehittymisen taustalla on todennäköisesti useita tekijöitä. Useita reittejä on yhdistetty, mukaan lukien verisuonten endoteelin toimintahäiriö, glukoosi myrkyllisyys, mitokondrioiden toimintahäiriö, ja lipotoksisuus . On vaikea määrittää, miten kukin näistä tekijöistä erikseen vaikuttaa sydämen toimintahäiriöön diabeetikoilla. Verisuonten endoteelin osallistuminen on kuitenkin tulossa edelläkävijäksi tämän taudin patogeneesissä. Diabeteksen tunnusmerkki, hyperglykemia, on todettu yhdeksi tärkeimmistä endoteelin toimintahäiriöiden syistä sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksessa . Korkea glukoosipitoisuus johtaa useisiin biokemiallisiin muutoksiin endoteelisoluissa ja myosyyteissä. Näitä muutoksia ovat tehostunut ei-entsymaattinen glykaatio, sorbitoli-myo-inositoli-välitteiset muutokset, redox-mahdolliset muutokset ja proteiinikinaasi C: n (PKC) aktivoituminen . Hyperglykemia aiheuttaa myös reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymistä endoteelisoluissa, mikä musertaa solun kyvyn voittaa oksidatiivinen stressi . Seuraavassa osassa keskustelemme diabeteksen vaikutuksista verisuonten endoteeliin ja siitä, miten niillä voi mahdollisesti olla rooli diabeettisen kardiomyopatian kehittämisessä.

endoteelihäiriön mekanismit diabeettisessa kardiomyopatiassa

normaali endoteelisolujen metabolia

terveissä olosuhteissa endoteelisolut ovat rauhallisia ja niillä on rooli verisuonten homeostaasin ylläpitämisessä. Endoteelisolujen metabolia on esitetty Fig: ssä. 1. Glukoosi tulee soluun GLUT-1-kuljettajaproteiinin kautta, jonka toimintaa säätelevät pääasiassa solunulkoiset glukoosipitoisuudet . Glukoosin soluunotto tämän reseptorin kautta tapahtuu insuliinista riippumattomalla tavalla . Tämän vuoksi endoteelisolut ovat muita solutyyppejä alttiimpia hyperglykemian aiheuttamille vaurioille.

normaali endoteelisolujen metabolia. Terveissä endoteelisoluissa glukoosi pääsee soluun GLUT-1-reseptorin kautta insuliinista riippumattomalla tavalla. Energiantuotanto tapahtuu useimmiten glykolyysin avulla eikä oksidatiivisen fosforylaation kautta. Normaalin endoteelitoiminnan aikana osa glykolyysin aikana syntyvästä glukoosi-6-fosfaatista siirtyy pentoosifosfaattireittiin. Tämän reitin tarkoituksena on tuottaa endoteelisoluissa tärkeää antioksidanttia NADPH: ta sekä pentooseja, joista voidaan valmistaa nukleiinihappoja, nukleotideja ja aminohappoja. Se mahdollistaa myös glutationidisulfidin (GSSG) muuntumisen takaisin glutationiksi (GSH), mikä auttaa estämään oksidatiivista stressiä muuntamalla H2O2: n H2O: ksi

ATP: n muodostuminen endoteelisoluihin tapahtuu ensisijaisesti glykolyyttisen reitin kautta eikä oksidatiivisen fosforylaation kautta . Glykolyysin aikana osa glukoosi-6-fosfaatista (G-6-P) siirtyy pentoosifosfaattireittiin, jolloin muodostuu endoteelisoluista löytyvää antioksidanttia NADPH: ta sekä pentooseja, joista voidaan valmistaa nukleiinihappoja, nukleotideja ja aminohappoja. Tämä prosessi mahdollistaa myös glutationidisulfidin muuntumisen glutationiksi, mikä auttaa estämään oksidatiivista stressiä muuntamalla H2O2: n H2O: ksi.

rasvahappojen hapettumista tapahtuu endoteelisoluissa; on kuitenkin epäselvää, mikä rooli tällä hapettumisella on, koska se näyttää edistävän hyvin vähän endoteelin energiantuotantoa . Glukoosin puutteen aikana rasvahappojen hapettuminen lisääntyy, mikä viittaa metaboliseen kompensaatioon . Rasvahappojen hapettumisen syyksi endoteelisoluissa on esitetty useita teorioita. Rasvahappojen hapettuminen on NADPH: n lähde, joka auttaa ylläpitämään endoteelisolujen redox-tasapainoa. Lipidien hapettumisella voi olla merkitystä myös endoteelisolujen läpäisevyyden säätelyssä . Endoteelisoluissa tapahtuva rasvahappojen hapetus voi olla tärkeää nukleotidien de novo-synteesissä, koska siitä saadaan aspartaatin ja glutamaatin rakentamiseen tarvittavat hiiliatomit .

diabeteksen aiheuttamia muutoksia glykolyyttisessä reitissä

diabeettiseen sydänlihakseen liittyviä metabolisia muutoksia on tutkittu paljon. Hypoksisissa tai tulehdustiloissa, kuten diabeettisen kardiomyopatian aikana, endoteelisolut pyrkivät revaskularisoimaan kudosta palauttaakseen hapen ja ravinteiden toimituksen vaurioituneille alueille. Endoteelisolut tehostavat glykolyyttistä vuotaan entisestään astioiden itämisen aikana, kaksinkertaistaen glykolyyttisen nopeutensa proliferaatio-tai migraatiovaiheiden aikana . Tämä lisälaite mahdollistaa solujen siirtyä hypoksinen alueilla ja proliferate jossa oksidatiivinen aineenvaihdunta olisi heikentynyt. Tämä muutos parantaa glukoosin kuljetusta diabeteksen aikana tapahtuvan glut-1-aktiivisuuden lisääntymisen vuoksi, mikä lisää diabeettisten endoteelisolujen solunsisäisiä glukoosipitoisuuksia . Endoteelisolut käsittelevät tätä glukoosiylimäärää useiden mekanismien kautta.

glukoosi voidaan sysätä glykolyysin sivuhaaroihin, kuten heksosamiinin biosynteesireittiin, pentoosifosfaattireittiin, polyolireittiin ja glykaatioreittiin. Pentoosifosfaattireitti on glykolyysin sivureitti, jossa on kaksi faasia: oksidatiivinen vaihe ja ei-oksidatiivinen vaihe. Glukoosi siirtyy pentoosifosfaattireittiin g-6-p: nä.oksidatiivisen vaiheen aikana syntyy NADPH: ta, kun taas ei-oksidatiivisen vaiheen aikana pentooseja. Hyperglykeemisissä olosuhteissa g-6-P: n Pääsy pentoosifosfaattireittiin estyy, mikä johtaa endoteelisolujen elinkyvyn heikkenemiseen ja migraatioon . Lisäksi pentoosifosfaattireitin inhibitio johtaa oksidatiiviseen stressiin ja endoteelihäiriöön , kun taas pentoosifosfaattireitin ensimmäisen ja nopeutta rajoittavan entsyymin g-6-P-dehydrogenaasin yliekspressio vähentää endoteelistä oksidatiivista stressiä . Heksosamiinin biosynteesireitti muuntaa fruktoosi-6-fosfaatin (glykolyyttisen välituotteen) uridiini-5′-difosfaatti-n-asetyyliglukosamiiniksi (UDP-GlcNAc), jota normaaliolosuhteissa käytetään proteiinin glykosylaatioon. Diabeettisissa endoteelisoluissa hyperglykemian aiheuttama glykosylaatio kuitenkin estää endoteelisen typpioksidisyntaasin (eNOS) aktivaatiota ja angiogeneesiä . Polyolireitissä aldoosireduktaasi muuntaa glukoosin sorbitoliksi käyttäen ylös NADPH: ta. Sorbitoli muuttuu sitten fruktoosiksi ja 3-deoksiglukosoniksi, joka on esiaste kehittyneiden glykaation lopputuotteiden (AGEs) muodostumiselle. Diabeteksen aikana tapahtuva age: n ylituotanto aiheuttaa endoteelisoluissa erilaisia haitallisia vaikutuksia sitoutumalla pitkälle edenneiden glykaation lopputuotteiden reseptoriin (RAGE), kuten lisäämällä endoteelisolujen läpäisevyyttä, estämällä Enos-aktiivisuutta, vaikuttamalla hyytymisjärjestelmään ja aktivoimalla sekä NADPH-oksidaasia (NOX) että NF-kB: tä . Glykaatioreitin aikana glykolyyttiset välituotteet muuntuvat METYYLIGLYOKSAALIKSI, joka muokkaa DNA: ta ja proteiineja. Diabeettiseen kardiomyopatiaan on liitetty tämän reitin säätelyn lisääminen, mikä johtaa Enos-aktiivisuuden estymiseen endoteelisoluissa .

hyperglykemia ja verisuonten endoteelin läpäisevyys

diabeteksessa hyperglykemian syynä on insuliinipitoisuuden pieneneminen ja / tai insuliiniresistenssi, mikä johtaa veriplasmassa kiertävän glukoosin liialliseen määrään. Verensokeritasoa, jonka vaihteluväli on ~5,6-7 mmol/L, pidetään hyperglykeemisenä, kun taas yli 11,1 mmol/L: n pitoisuutta pidetään diabeteksena. Oireet eivät kuitenkaan yleensä ole havaittavissa, ennen kuin verensokeri saavuttaa jopa korkeammat tasot ~15-20 mmol/L. mielenkiintoista on, että lyhytaikainen hyperglykemia, joka johtuu insuliinin keskeyttämisestä, liittyy sydänlihaksen systolisen supistumiskyvyn lisääntymiseen tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on tai ei ole sydämen vajaatoimintaa . Krooninen veren glukoosipitoisuus yli 7 mmol / L voi johtaa metabolisen derangements endoteelisolujen ja aiheuttaa elinvaurioita, kuten on esitetty Fig. 2.

hyperglykemian aiheuttama metabolinen derangement endoteelisoluissa. Diabeteksen aikana glukoosi-6-fosfaatin pääsy pentoosifosfaattireittiin estyy. Tämä aiheuttaa NADPH: n tuotannon vähenemistä ja H2O2: n kertymistä, jotka molemmat lisäävät oksidatiivista stressiä diabeettisissa endoteelisoluissa

kokeelliset todisteet osoittavat, että hyperglykemialliset olosuhteet lisäävät endoteelisolukerroksen läpäisevyyttä sydänlihaksessa ja samalla vähentävät kapillaaritiheyttä . Mahdollinen mekanismi tälle lisääntyneelle läpäisevyydelle diabeteksen aikana on diasyyliglyseroli (DAG)-PKC-signalointireitin aktivointi . PKC on seriinipreoniinikinaasien suku. PKC-superperhe voidaan luokitella kolmeen alaheimoon: klassinen PKC (cpkc; α, β1, β2 ja γ), uudentyyppinen PKC (npkc; δ, ε, η, θ ja μ) ja epätyypillinen PKC (apkc: ζ, λ/ι) . CPKC: n ja nPKC: n aktivointi on dag-riippuvaista, kun taas aPKC: n aktivointi ei ole dag-riippuvaista . DAG-riippuvaisten alaheimojen cPKC ja nPKC on aiemmin raportoitu olevan yhteydessä verisuonten läpäisevyyteen diabeteksessa . Tämän reitin aktivoituminen voi edistää diabeettista endoteelihäiriötä lisäämällä endoteelisolujen läpäisevyyttä ja leukosyyttien adheesiota useissa kudoksissa, mukaan lukien sydän, verkkokalvo ja munuaiset . Mekanismi, jolla PKC-aktivaatio johtaa lisääntyneeseen endoteelisolujen läpäisevyyteen, on edelleen epäselvä. Äskettäin on osoitettu ihmisen napalaskimon endoteelisoluissa (HUVECs), että hyperglykemia johtaa myosiinin valoketjun (MLC) fosforylaatioon PKC: llä, mikä puolestaan aiheuttaa ve-cadherinin tyrosiinifosforylaatiota ja adherensin liittymien häiriöitä . Endoteelin tiiviisiin liitoksiin liittyviä proteiineja ovat transmembraani, telineet ja signalointiproteiinit . Erityisesti transmembraaniproteiinit okkludiini, triselluliini, claudiiniperhe ja junction adheesiomolekyylit sekä rakennustelineet zonula occludens proteiinit (ZO-1, -2 ja -3) ovat tärkeässä roolissa tiiviiden liitosten muodostamisessa ja säätelyssä . Hyperglykemiavälitteinen PKC: n aktivaatio liittyy oksidatiivisen stressin kehittymiseen ja siihen liittyy vapaiden radikaalien liiallinen vapautuminen, mikä edistää endoteelisen esteen toimintahäiriöitä monissa verisuonitiloissa, mukaan lukien diabetes ja aivoiskemia.

diabeteksen aiheuttama typpioksidin inhibitio

toinen endoteelin toimintahäiriön tunnusmerkki on NO: n biologisen hyötyosuuden puute yhdessä useiden muiden endoteelisolujen tuottamien vasoaktiivisten tekijöiden kanssa. Terveissä olosuhteissa, endoteeli vapauttaa vasodilataattorit, kuten No, prostasykliini, ja bradykiniini, sekä vasokonstriktorit, kuten vasokonstriktoriset prostanoidit, endoteliini, ja angiotensiini-II. tasapaino vasokonstriktorien ja vasodilataattorien vapauttamisen välillä endoteelisolujen avulla auttaa ylläpitämään sepelvaltimon verisuonten rakennetta. Diabeettisen kardiomyopatian aikana esiintyy epätasapaino supistavien ja rentouttavien tekijöiden vapautumisen välillä, kuten kuvassa on esitetty. 3. Diabeettinen tila aiheuttaa erilaisten vasokonstriktorien säätelyä. Esimerkiksi endoteliinin tuotannon lisääntymistä on havaittu diabeettisessa sydämessä, mikä voi johtaa verisuonten hypertrofiaan ja lisääntyneeseen sydänlihasfibroosiin, jotka molemmat ovat diabeettisen kardiomyopatian piirteitä . Tärkeää on, että vasokonstriktoriset prostanoidit, mukaan lukien vasokonstriktorinen prostaglandiini H2 (PGH2), tromboksaani A2 (TXA2) ja pgf2a, voimistuvat myös diabeteksessa. Nämä tuotteet puolestaan säätelevät NAPDH-oksidaasia ja tyypin 4 ja tyypin 5 fosfodiesteraaseja (PDE4 ja PDE5), mikä lisää ROS-tuotantoa, hajottaa cAMP: n ja cGMP: n sekä vasokonstriktiota . Lisäksi diabeettisissa endoteelisoluissa on endoteeliriippuvaisen hyperpolarisaation (EDH) heikentynyt vaste . On olemassa pienempiä valtimoita, joissa EDH vaikuttaa pääasiassa endoteelivälitteiseen vasodilataatioon verisuonten sileissä lihassoluissa. EDH aiheuttaa verisuonten sileän lihaksen relaksaation hyperpolarisoimalla sen solukalvoa ja sulkemalla jännitetoimisia kalsiumkanavia, mikä johtaa solunsisäisten vapaiden kalsiumpitoisuuksien vähenemiseen .

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EY: n endoteelisolu, SMC sileälihassolu

keskeinen vasoaktiivinen tekijä, joka liittyy endoteelista riippuvaiseen relaksaatioon, ei ole. Hapen läsnä ollessa NO syntetisoidaan L-arginiinista ja NADPH: sta typpioksidisyntaasin (NOS) katalysoimassa reaktiossa. Diabeettisissa aluksissa tämä ei-riippuvainen vasodilatoiva vaste kuitenkin menetetään . Tämä puute voi johtua pikemminkin vapaiden radikaalien lisääntymisestä johtuvasta NO: n inaktivoitumisesta kuin eNOS: n vähentyneestä aktiivisuudesta tai ilmentymisestä . HUVECs-ja rotansydämen endoteelisolujen käsittely D-glukoosilla johtaa reaktiivisten hapenvälittäjien (ROIs) tuotannon lisääntymiseen . Lisäksi diabeetikkorottien sepelvaltimoiden endoteelisoluissa mitokondrioiden ROS-pitoisuudet lisääntyvät . Lisäksi endoteeliriippuvainen vasodilataatio diabeettisilla rotilla voidaan palauttaa hapettumisenestoaineilla, ja STZ: n indusoimista diabeettisista rotista ja hamstereista peräisin olevan aortas: n hoito superoksididismutaasilla (erityinen superoksidianionien haaskaaja) parantaa endoteelista riippuvaista rentoutumista . Tämä näyttö viittaa rooli antioksidantteja parantaa sydämen toimintaa estämällä endoteelin toimintahäiriö läsnä diabetes.

on ehdotettu useita mekanismeja selittämään, miten oksidatiivisen stressin lisääntyminen voi johtaa diabeettisten endoteelisolujen puuttuvan saatavuuden heikkenemiseen, kuten tetrahydrobiopteriinin (BH4) biologisen hyötyosuuden (BH4: n hapettuminen) ja Enos: n irtoamisen . NOX on entsyymi, joka osallistuu endoteelisolujen signalointiin. Se katalysoi hapen pelkistymistä superoksidianioneiksi (O2 -) käyttämällä NADPH: ta elektronien luovuttajana. Korkean glukoosi-ja insuliiniresistenssin aikana nox-aktiivisuus ja sitä kautta superoksidianionin tuotanto lisääntyy . Superoksidianionit reagoivat NO: n kanssa muodostaen peroksinitriittiä (ONOO−). Peroksinitriitti aiheuttaa Enosin irtoamisen, kuten kuvassa on kuvattu. 4. Peroksinitriitti johtaa BH4: n hapettumiseen, joka on NOS: n toiminnalle välttämätön kofaktori . Jotkut todisteet kuitenkin viittaavat siihen, että BH4: n ehtyminen ei ole tärkein syy endoteelin toimintahäiriöön in vivo oksidatiivisen stressin aikana . Vaikka on osoitettu , että BH4-täydennys on tehokas hoito superoksidianionin tuotannon tukahduttamiseksi ja endoteelin vasodilataation parantamiseksi, monet näistä tutkimuksista tehtiin BH4-pitoisuuksilla, jotka ovat 100 kertaa suurempia kuin fysiologiset pitoisuudet. Näin ollen on ehdotettu muita mekanismeja. Esimerkiksi peroksinitriitti voi aiheuttaa Enoksen sinkki-tiolaattikeskuksen hapettumista, jolloin eNOS irtoaa .

Enos-irrotuksen mekanismi. Diabeteksen aikana hyperglykemia aktivoi NAD (P)H-oksidaasin (nox), joka vastaa hapen muuntamisesta superoksidianioniksi (O2 -), kuluttaen NADPH: ta reaktion aikana. Superoksidi reagoi NO: n kanssa muodostaen peroksinitriittiä (ONOO-). Peroksinitriitin uskotaan olevan endoteelisoluissa Enosin irtoamisen pääsyy. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa NO syntetisoidaan Enos: n avulla L-arginiinista ja hapesta käyttäen BH4: ää kofaktorina. Enoksen irrottamisen aikana Enos kuitenkin tuottaa NO: n sijasta superoksidia, mikä johtaa oksidatiiviseen stressiin endoteelisoluissa. On arveltu, että PEROKSINITRIITTI reagoi BH4: n kanssa, ja että tämä BH4: n menetys on tärkein mekanismi, jolla eNOS irtoaa. Tuoreempi näyttö kuitenkin viittaa siihen, että muitakin mekanismeja saattaa olla mukana

muut mekanismit ovat mukana diabeteksessa ilmenevässä endoteelihäiriössä. Endogeenista NO-syntaasin estäjää, epäsymmetristä dimetyyliarginiinia (ADMA), esiintyy kohonneina pitoisuuksina tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla . Dimetyyliarginiinin dimetyyliaminohydrolaasin (DDAH) voimakas glukoosin aiheuttama vajaatoiminta aiheuttaa ADMA: n kertymistä ja voi osaltaan vähentää ilmenemisen ja endoteelin vasodilataattorin toimintahäiriötä diabeteksessa . NO: n sammuminen iän mukaan diabeteksessa on tärkeä rooli vasodilatorisen vajaatoiminnan kehittymisessä .

Mito-oksidatiivinen stressi ja mitokondrioiden toimintahäiriö diabeteksessa

runsas näyttö viittaa siihen, että sydänlihasaineenvaihdunta muuttuu diabeteksessa, mikä todennäköisesti edistää diabeettista kardiomyopatiaa. Mitokondriot ovat aineenvaihdunnan keskus, joten niihin vaikuttaa todennäköisesti diabetekseen liittyvä heikentynyt aineenvaihdunta. Oksidatiivinen stressi tapahtuu, kun on epätasapaino ROS: n tuotannon, johon kuuluvat O2−, NO, hydroksyyliradikaali, vetyperoksidi ja peroksinitriitti, ja solun kyvyn detoxify reaktiivisia välituotteita. Hyperglykemia välittää oksidatiivisen stressin induktiota diabeettisten komplikaatioiden patogeneesissä, mukaan lukien diabeettinen kardiomyopatia . Hyperglykemia johtaa esimerkiksi diabeettisten endoteelisolujen mitokondrioiden ROS: n lisääntymiseen, mikä aiheuttaa oksidatiivisen DNA-vaurion. Tämä vaurio aktivoi polyADP-riboosi polymeraasi (PARP-1) reitin, kuten kuvassa. 5, polku, joka liittyy DNA-vammaan. Sen aktivaatio stimuloi ADP-riboosiyksiköiden siirtymistä nad+: sta ydinproteiineihin, jolloin nad + ja ATP loppuvat solusta. PARP-1: n esto endoteelisoluissa voi estää diabeteksen aiheuttamaa endoteelihäiriötä . PARP-1: n aktivoituminen johtaa myös glyseraldehydi-3-fosfaattidehydrogenaasin (GAPDH) estymiseen , mikä aiheuttaa glykolyyttisten välituotteiden kertymistä. Nämä intermediates saada shunted useita eri reittejä, mukaan lukien heksosamiinin biosynteesi reitti, polyolireitti, ja glycation reitti, jotka kaikki ovat lisääntyneet hyperglykeeminen endoteelisolut .

mitokondrion oksidatiivisen stressin vaikutukset endoteelitoimintaan. Diabeteksen aikana mitokondriaalinen oksidatiivinen stressi lisääntyy, mikä aiheuttaa mitokondrion DNA-vaurioita. Tämä aktivoi PARP-1-reitin endoteelisolujen tumassa, joka on liittynyt DNA-vaurion seurauksena. PARP-1: n aktivaation on osoitettu estävän glyseraldehydi-3-fosfaattidehydrogenaasia (GAPDH), joka on glykolyysiin osallistuva keskeinen entsyymi. Tämä inhibitio aiheuttaa glykolyyttisten välituotteiden kertymistä polyolireittiin, heksosamiinin biosynteesireittiin tai glykaatioreittiin. Nämä reitit kaikki myötävaikuttavat endoteelin toimintahäiriöön. Sininen väri edustaa tumaa ja vihreä edustaa mitokondrioita

Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P), joka sitoutuu S1P-reseptoreihin (S1PRs), säätelee myös endoteelisolujen biologista aktiivisuutta. Äskettäin on osoitettu, että korkeat glukoosipitoisuudet lisäävät ROS: n muodostumista ja vähentävät merkittävästi NO: ta endoteelisoluissa ja että tämä vaikutus kumoutuu täysin joko s1pr1: n induktiolla tai s1pr2: n vähenemisellä . Tämä havainto viittaa siihen, että s1pr1: llä ja s1pr2: lla on ratkaiseva rooli hyperglykemian aiheuttaman endoteelin toimintahäiriön hoidossa.

lisäksi hyperglykemian aiheuttama mitokondrioiden ROS: n (mtROS) ylituotanto viljellyissä endoteelisoluissa voidaan estää AMPK-aktivaatiolla, joka näyttää toimivan mnsod: n (mitokondrioiden spesifinen antioksidantti) ja UCP2: n säätelyn kautta . Sekä sepelvaltimotautia että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla endoteelin kohonneet mtROS-tasot johtivat AMPK: n aktivaation lisääntymiseen, mikä tukee AMPK: n roolia oksidatiiviselta stressiltä suojautumisessa . AMPK: n säätely diabeettisten hiirten endoteelissa voi myös estää endoteelin toimintahäiriöitä . AMPK voi siis olla Uusi terapeuttinen kohde diabeteksen hoidossa parantamalla verensokerin homeostaasia, lipidiprofiileja ja verenpainetta . Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että ROS-inhibitiolla voi olla suotuisia vaikutuksia diabeettisen kardiomyopatian ehkäisyssä.

myös diabeettisissa endoteelisoluissa mitokondrioiden fission ja fuusion välillä on epätasapaino, joka voi liittyä lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin. Mitokondriaalinen fissio määritellään mitokondrion jakautumisena kahteen erilliseen mitokondrioon, mikä johtaa vaurioituneiden ja toimintahäiriöisten mitokondrioiden eliminoitumiseen. Mitokondriofuusio on kahden tai useamman mitokondrion sulautuminen yhdeksi mitokondrioksi, mikä mahdollistaa dynaamisen verkoston muodostumisen, joka pystyy reagoimaan metabolisiin muutoksiin. Tämä tasapaino ylläpitää normaalia mitokondrioiden toimintaa . Epätasapaino mitokondrioiden fission ja fuusion välillä voi edistää endoteelin toimintahäiriön kehittymistä diabeteksessa . Endoteelisolujen altistuminen hyperglykemialle johtaa mitokondrioiden fission lisääntymiseen, joka voidaan korjata vähentämällä superoksidianionin pitoisuuksia . Tämä fissio voi johtua dynamiiniin liittyvän proteiinin 1 (DRP1) ekspression lisääntymisestä, joka on mitokondrioiden fission aktivaattori, tai optisen atrofian 1 (OPA1) vähenemisestä, joka on mitokondrioiden fuusion aktivaattori . Niinpä endoteelisolujen mitokondrioiden toimintahäiriö on ratkaiseva askel endoteelihäiriön kehityksessä.