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L’infection par le virus de l’herpès peut provoquer une dégénérescence du disque intervertébral

La dégénérescence du disque est une affection fréquente avec une étiologie multifactorielle complexe. 1 Une infection de bas grade a été proposée comme cause de dégénérescence discale avec l’acné Propionibacterium identifiée chez 84% des patients atteints de hernie discale et de sciatique en utilisant la sérologie et les cultures. 2 Des changements moléculaires ont également été observés tels que l’augmentation de la production d’enzymes cataboliques (cathepsine, lysozyme et plusieurs métalloprotéinases matricielles) et de cytokines inflammatoires. 3 Jeunes patients atteints d’une hernie discale lombaire ont montré une récupération plus faible après la chirurgie lorsqu’ils avaient présenté des concentrations sériques élevées de protéine C réactive à haute sensibilité (hs-CRP) avant l’opération. Cependant, il n’est pas clair si des taux élevés de CRP et de cytokines inflammatoires indiquent une infection locale ou une réponse inflammatoire à une hernie discale. 4

Les agents pathogènes tels que le virus Parvo B19 ou le virus d’Epstein Barr (EBV) jouent un rôle important dans la pathogenèse de diverses formes d’arthrite. 5,6 Les virus de l’herpès sont une famille diversifiée de gros virus à ADN, qui peuvent tous établir des infections latentes à vie. L’infection primaire par un grand nombre de ces virus est fréquente pendant l’enfance. 7,8

Cette étude visait à étudier le rôle potentiel des virus de l’herpès, du Virus de l’Herpès Simplex de type 1 (HSV-1), du Virus de l’Herpès Simplex de type 2 (HSV-2) et du Cytomégalovirus (CMV), dans la pathogenèse de la dégénérescence du disque intervertébral. Une analyse moléculaire d’échantillons de disques intervertébraux obtenus lors d’une discectomie a montré une fréquence considérable d’ADN CMV et HSV-1 dans les disques dégénérés, suggérant que les infections virales pourraient être un facteur important dans l’étiologie de cette maladie.

Patients et méthodes

Un total de 16 patients consécutifs ayant subi une discectomie dans les six mois suivant la hernie discale lombaire ont été étudiés. Il y avait huit hommes et huit femmes d’un âge moyen de 40,38 ans (17 à 65 ans). L’étude avait l’approbation éthique. Le diagnostic de hernie discale lombaire a été établi par examen physique et IRM. Afin de fournir un groupe témoin, des échantillons de disques ont été prélevés par voie percutanée chez deux patients présentant des fractures par éclatement thoraco-lombaire qui étaient en cours d’opération. Ces patients ont également subi un examen IRM préopératoire pour exclure la dégénérescence concomitante. La nature des échantillons testés dans cette étude n’a pas permis l’inclusion d’un plus grand nombre de disques intervertébraux provenant d’individus en bonne santé pour des raisons éthiques, tandis que l’alternative de spécimens cadavériques comme témoins a été abandonnée car la majorité de la population adulte a des antécédents de lombalgie et de dégénérescence discale.

En plus du matériel de la hernie discale obtenu lors de la discectomie, un échantillon de sang périphérique a été prélevé sur chaque patiente. Des échantillons de tissus ont été placés dans du polypropylène stérilisé 1.tubes de 5 ml et stockés à -80 ° C, jusqu’à extraction de l’ADN / ARN et Réaction en Chaîne par Polymérase / Réaction Quantitative en Chaîne par Polymérase (PCR / qRT-PCR). La détection des anticorps HSV-1 et CMV, IgM + et IgG + du plasma a été réalisée à l’aide d’un dosage immunoenzymatique standard.

Extraction d’ADN/ARN.

L’ADN génomique et l’ARN total ont été extraits des échantillons de tissus à l’aide du kit NucleoSpin Tissue XS et du kit NucleoSpin RNA XS (Macherey-Nagel GmbH and Co., Düren, Allemagne), respectivement, selon les instructions du fabricant. L’ARN purifié a ensuite été traité avec du DNaseI pour éviter toute contamination de l’ADN. Les concentrations des échantillons d’ADN et d’ARN ont été déterminées à l’aide d’un spectrophotomètre (260 nm) avant l’amplification par PCR ou qRT-PCR.

Détection de l’ADN des virus de l’herpès.

Nous avons testé huit virus de l’herpès différents (HSV-1 /-2, Virus de la Varicelle-Zona (VZV), EBV, CMV, Virus de l’herpès Humain 6, 7 et 8 (HHV6, HHV7 et HHV8)) en utilisant le Test RhyMA – Dépistage de l’herpès selon les instructions du fabricant (Euroclone, Pavie, Italie). Le test de RhyMA était basé sur la technologie d’Hybridation Inverse impliquant une amplification d’ADN multiplex par PCR avec des amorces biotinylées spécifiques, suivie de l’hybridation des fragments d’ADN amplifiés et biotinylés avec des bandes sur des sondes, spécifiques de chacun des virus de l’herpès. Une réaction finale de développement utilisant un système biotine-streptavidine était nécessaire pour l’évaluation des résultats. Des contrôles positifs et d’amplification ont également été inclus dans chaque bande. Pour l’interprétation des résultats, la bande développée de chaque échantillon a été alignée avec un tableau standard. Le test RhyMA – Dépistage de l’herpès est autorisé pour une utilisation diagnostique in vitro, certifiant la spécificité et la sensibilité élevées du test. Afin de vérifier les résultats obtenus à l’aide du test RhyMA – Test de dépistage de l’herpès, les produits de PCR ont également été exécutés dans un gel d’agarose à bas point de fusion à 3% produisant le profil électrophorétique attendu pour chaque virus. Enfin, les échantillons positifs à la PCR ont été soumis à une analyse de séquençage direct, confirmant les résultats obtenus à l’aide du test RhyMA – Test de dépistage de l’herpès.

HSV-1 et CMV qRT-PCR.

L’ARN total a été transcrit inverse à l’aide du kit de RÉTRO-script (Ambion Inc., Austin, Texas, États-Unis) avec des amorces hexamères aléatoires. Les ADNC ont été testés pour la qualité des modèles en construisant des courbes standard en utilisant des dilutions en série de chaque ADNc comme modèles dans qRT-PCR. Les modèles d’ADNc ont donné une efficacité de dosage de 90% à 105%, et le R2 de toutes les courbes standard était > 0,98. Après la transcription inverse, les ADNC ont été amplifiés à l’aide d’amorces spécifiques ICP0 et IE1 pour la quantification des ARNM HSV-1 et HCMV, respectivement, comme décrit précédemment. 9,10

Tous les qRT-PCR ont été réalisés en trois exemplaires à l’aide du mélange maître Maxima SYBR Green qPCR (Fermentas Inc., Glen Burnie, Maryland) dans un détecteur de séquence ABI PRISM 7500 (PE Biosystems, Foster City, Canada), y compris les échantillons d’ARN extraits ainsi que les contrôles positifs et négatifs. La fluorescence verte SYBR a été mesurée au cours de 40 cycles d’amplification. Pour chaque modèle quantifié, le nombre de cycle moyen auquel l’accumulation de produits est entrée dans la plage linéaire (CT) a été calculé. Les valeurs de CT reproduites étaient à moins de 0,4 cycle l’une de l’autre. La valeur CT de l’ARNR18 pour un modèle donné a été soustraite du CT obtenu pour chaque ARNm d’intérêt (ICP0 et IE1) du même modèle pour obtenir la valeur CT normalisée (ΔCT) pour chaque modèle.

Expression du gène α du facteur de nécrose tumorale et de l’interleukine-6.

Pour la quantification de l’ARNm TNF-α ou IL-6, 1 µl d’ADNc a été utilisé avec les amorces indiquées ci-dessus dans une réaction de 20 µl, en utilisant le vert SYBR comme marqueur de la teneur en ADN. Les amorces utilisées étaient: bêta-actine: En avant: 5′ – TCAGAAGAACTC CTA TGT GG-3′, En arrière: 5′- TCT CTT TGA TGT CAC GCA CG-3′; TNF-a En avant: 5′ – CAC GCT CTT CTG TCT ACT GAA CTT CG-3′, Inverse: 5′ – GGC TGG GTA GAG AAT GGA TGA ACA CC-3′, 11 IL-6: Avant: 5′ – ACA GCC ACT CAC CTC TTC AG -3′, Inverse: 5′ – GTG CCT CTT TGC TGC TTT CAC -3′. 12 Aucun sous-produit n’était présent dans la réaction comme l’indique le schéma de dissociation fourni à la fin de la réaction et par électrophorèse sur gel d’agarose (données non représentées). L’efficacité d’amplification des produits TNF-α et IL-6 était la même que celle de la bêta-actine comme l’indiquent les courbes standard d’amplification, ce qui nous permet d’utiliser la formule: augmentation du pli = 2- (ΔCt A-ΔCtB). Les réactions ont été réalisées en trois exemplaires pour permettre une évaluation statistique.

Résultats

Un test d’hybridation inverse par PCR a été utilisé pour dépister l’ADN de huit virus de l’herpès différents dans les échantillons de disques intervertébraux de patients atteints d’une hernie discale (Fig. 1). L’ADN de l’herpèsvirus a été détecté dans 13 échantillons sur 16 (81,25%). Le VHS-1 présentait la prévalence la plus élevée chez neuf patients (56,25 %), tandis que le CMV a été détecté chez six patients (37,5 %) (tableau I). Deux patients ont été co-infectés par le HSV-1 et le CMV. L’ADN de HSV-2, VZV, EBV, HHV6, HHV7 et HHV8 n’a été détecté dans les échantillons discaux d’aucun des patients. Aucun des patients témoins (C1 et C2) n’a été testé positif pour la présence d’ADN du virus de l’herpès (Fig. 1).

L’état de l’infection par le HSV-1 et le CMV dans les échantillons de disques intervertébraux a été examiné en étudiant l’expression potentielle des transcrits viraux par qRT-PCR en temps réel. L’expression du gène du virus de l’herpès n’a été détectée dans aucun des échantillons testés, démontrant l’absence d’une infection virale active, suggérant ainsi l’établissement d’une infection à herpèsvirus latente dans ces échantillons.

La séropositivité des patients a également été examinée. Tous les patients HSV-1 ou CMV positifs à la PCR ont présenté des anticorps IgG+ pour le même virus, respectivement (tableau I). Dans trois cas pour le HSV-1 et dans six cas pour le CMV, des anticorps IgG+ ont été détectés sans prévalence simultanée d’ADN viral. De plus, les anticorps IGM + HSV-1 et CMV du sang périphérique étaient négatifs chez tous les patients, indiquant qu’aucun des patients n’avait présenté d’infection aiguë par le virus de l’herpès au moment de l’excision chirurgicale.

Outre l’indication macroscopique de l’inflammation entourant la hernie discale, nous avons également obtenu des preuves expérimentales d’inflammation dans les échantillons de disques intervertébraux en examinant les taux d’ARNm de TNF-α et d’IL-6, dans tous les échantillons utilisant la qRT-PCR. L’analyse a montré une augmentation d’environ deux à trois fois des deux marqueurs inflammatoires dans les échantillons par rapport aux témoins (Fig. 2). Fait intéressant, les patients co-infectés par le HSV-1 et le CMV présentaient les niveaux les plus élevés de TNF-α et d’IL-6. De plus, deux patients sur trois (patients 2 et 8) sans signe d’infection virale présentaient des taux de TNF-α plus faibles. Cette corrélation négative n’a pas été trouvée pour les taux d’IL-6 chez ces patients.

Discussion

La présente étude suggère que l’infection par le virus de l’herpès pourrait favoriser la dégénérescence discale. Nous avons pu détecter l’ADN HSV-1 et CMV dans un grand nombre d’échantillons de disques intervertébraux humains récoltés lors d’une discectomie.

Une infection antérieure de bas grade a été suggérée comme une cause possible de dégénérescence discale. 2,4 Plusieurs auteurs ont mis l’accent sur la relation entre les signaux modiques de type 1 (augmentation de l’intensité du signal de moelle dans les images de RM pondérées T2 et diminution de l’intensité du signal dans les images de RM pondérées T1 et le tissu fibrovasculaire dans les plaques terminales) et l’infection. 13,14 Si les patients n’ont pas de maux de dos sévères, de température ou de profil sanguin anormal, il est difficile de faire la distinction entre les changements de Modic 1 et l’infection de bas grade. 13,14

La relation entre l’infection virale et l’apoptose a été largement étudiée, clarifiant les mécanismes d’induction de l’apoptose par les virus. 15,16 On sait maintenant que le Parvovirus B19 et en particulier sa protéine NS-1, a un puissant effet cytotoxique sur les cellules hôtes et provoque une apoptose dans les cellules infectées. 17 Les virus jouent un rôle dans la pathogenèse de diverses formes d’arthrite. Stahl et al 5 ont détecté de l’ADN viral provenant de plusieurs virus dans du tissu synovial prélevé chez des patients atteints d’arthrite précoce. Une étude récente a suggéré que les stades avancés de l’arthrose pourraient être liés à une inflammation accrue et à des dommages au cartilage articulaire dus au Parvovirus B19. 18 Dans une autre étude, il a été proposé que le parvovirus humain B19 soit impliqué dans l’initiation et la perpétuation de la synovite dans la polyarthrite rhumatoïde, entraînant des lésions articulaires au cours d’une synthèse excessive de cytokines inflammatoires et d’enzymes protéolytiques. 19

Les infections à HSV-1 sont endémiques dans le monde entier. Plus de 90% des adultes ont des anticorps dirigés contre le HSV-1 à la cinquième décennie. Les virus de l’herpès sont des agents pathogènes omniprésents chez les enfants, restant latents après une infection active. 20,21 Au cours de la phase initiale de l’infection, la réplication virale se produit dans les ganglions avec la survie de certaines cellules qui maintiennent un génome viral compatible avec une fonction cellulaire normale. Cet équilibre fin entre les cellules hôtes et le virus peut être perturbé par divers stimuli, entraînant une réactivation. 22

Dans notre étude, aucun des patients n’avait présenté d’infection herpétique aiguë. Cela était évident à la fois au niveau sérologique, en raison de l’absence d’anticorps IgM + dans le sang périphérique, ainsi qu’au niveau moléculaire en raison de l’absence de transcrits d’ARNm viraux des échantillons discaux. Ainsi, la prévalence élevée de l’infection à HSV-1 dans l’enfance, ainsi que sa rétention dans le système nerveux, pourraient offrir une explication satisfaisante de la présence à la fois de HSV-1 et de CMV dans le disque intervertébral.

La question se pose de savoir comment les virus pénètrent dans l’espace du disque intervertébral. Il est bien établi que de grands canaux vasculaires traversent les plaques terminales au début de la vie fœtale, qui diminuent ensuite avec la naissance et disparaissent entièrement vers l’âge de quatre à six ans, faisant du disque l’un des plus grands types de tissus avasculaires du corps. 23 On pourrait supposer que la présence d’ADN viral dans le disque intervertébral est secondaire à la migration de macrophages ou d’autres cellules contenant de l’ADN viral dans le disque pendant l’enfance alors que l’environnement du disque est encore riche en vaisseaux sanguins. D’autres mécanismes pourraient également jouer un rôle car il est bien connu que le virus de l’herpès simplex peut être activé dans les axones neuronaux par des cytokines inflammatoires, telles que l’IL-1 et le TNF-α 24,25 et que la migration antidromique pourrait impliquer l’espace disque.

Ainsi, le disque enflammé ou blessé, qui produit une variété de cytokines pro-inflammatoires, active les virus latents. Ces mécanismes pourraient également expliquer la présence d’ADN provenant de deux virus ou plus dans les échantillons de disques. Même si la présence de virus est un phénomène secondaire, leur présence peut contribuer à la pathogenèse de la dégénérescence du disque intervertébral car les antigènes viraux augmentent encore la détérioration du disque par l’activation du milieu inflammatoire, ce qui facilite l’activation des macrophages et autres cellules pour provoquer des lésions tissulaires.

Dans notre étude, l’évaluation peropératoire du champ chirurgical a révélé des preuves macroscopiques d’inflammation entourant la hernie discale. La preuve de l’inflammation dans les échantillons discaux et la contribution de l’infection virale à l’amélioration du processus inflammatoire proviennent de l’analyse des niveaux d’ARNm de gènes bien connus, associés à l’inflammation, tels que le TNF-α et l’IL-6. Les deux marqueurs inflammatoires ont montré des taux environ deux à trois fois plus élevés dans les échantillons des patients que chez les témoins. Il est intéressant de noter que les échantillons co-infectés par le HSV-1 et le CMV présentaient les niveaux les plus élevés de TNF-α et d’IL-6, suggérant un effet synergique des virus. De plus, les niveaux de TNF-α étaient aussi bas que les cas témoins chez les patients où nous n’avons pas pu détecter d’ADN viral.

Un article de revue récent indique que la dégénérescence discale n’est pas un diagnostic mais une expression de l’état du disque, qui est le résultat de plusieurs facteurs agissant, individuellement ou collectivement. 1 Plutôt que d’être le résultat d’un processus unique, la dégénérescence discale peut avoir un certain nombre de causes possibles, notamment mécaniques, vieillissantes, génétiques, systémiques, toxiques et /ou infectieuses. L’absence de détection virale chez l’ensemble de nos 16 patients est en accord avec la causalité multifactorielle du prolapsus discal. Il est connu que des facteurs génétiques produisent des composants anormaux de la matrice 26-28 qui compromettent la structure et la fonction du disque et augmentent la susceptibilité du tissu discal aux contraintes mécaniques. 29 Des études épidémiologiques ont montré que les facteurs génétiques augmentent le risque de dégénérescence,30-35 mais ils ne tiennent pas compte de tous les cas,28,36 avec des variations entre les différentes populations ethniques 37 de sorte que de vastes études sur la population multiethnique sont nécessaires. 38

La présence des virus dans le disque peut créer un environnement où le disque est vulnérable aux dommages causés par des contraintes mécaniques et des traumatismes. Il est probable que l’ADN viral serait présent au niveau des disques intervertébraux, mais les contraintes mécaniques qui sont supposées contribuer à la dégénérescence se produisent au niveau lombo-sacré où les problèmes sont beaucoup plus fréquents. 1 Une infection de bas grade, avec ou sans influence génétique, pourrait augmenter la sensibilité du disque intervertébral aux facteurs environnementaux, qui entraînent secondairement les événements biologiques entraînant la dégénérescence du disque. Peut-être que l’ADN de l’herpès agit comme un facteur qui modifie les caractéristiques structurelles de la matrice dans le disque en modulant l’apoptose et la réponse inflammatoire locale, suggérant qu’une infection virale ou une réactivation est associée à la maladie.

La découverte par Marshall et Warren 39 que l’infection par Helicobacter pylori était responsable du développement d’ulcères gastriques a conduit à un changement majeur dans la compréhension médicale. La possibilité qu’un processus infectieux contribue à la dégénérescence discale doit être sérieusement envisagée.

Nous pensons qu’il s’agit de la première étude documentant la présence de virus de l’herpès dans le disque intervertébral de patients atteints de hernie discale. D’autres études sont nécessaires pour déterminer les mécanismes sous-jacents et soutenir le rôle potentiel des virus de l’herpès dans la pathogenèse de la discopathie dégénérative.

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Tableau I. Caractéristiques cliniques des patients présentant une hernie discale lombaire et prévalence du virus de l’herpès Simplex de type 1 (HSV-1) et du Cytomégalovirus (CMV) dans des échantillons de disques intervertébraux

Patient Âge 1 50 F
4 17 M +
5 28 M M « colspan= »1 »>+
6 42 F +
7 37 F +
9 44 M +
10 33 F +
11 40 M +
15 53 f +
16 65 M
Fig. 1

Fig. 1 Diagram showing detection of herpes virus DNA in intervertebral disc specimens of patients (1 to 16 with lumbar disc herniation and control cases C1 and C2), applying a PCR-reverse hybridization assay. Positive samples were interpreted after alignment of the strips with a standard table.

Fig. 2

Fig. 2 Histogrammes montrant les niveaux d’expression de l’ARNm du TNF-α et de l’IL-6 dans des échantillons de disques intervertébraux de patients présentant une hernie discale lombaire (patients de 1 à 16 ans) et des cas témoins (C1 et C2). Les taux de transcription du TNF-α et de l’IL-6 ont été normalisés en utilisant la bêta-actine comme gène de référence. Les barres représentent les valeurs moyennes et les barres d’erreur montrent l’erreur type de chaque échantillon.

Aucun avantage sous quelque forme que ce soit n’a été reçu ou ne le sera d’une partie commerciale liée directement ou indirectement au sujet du présent article.

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