3. táblázat. A prognosztikai csoportok pontszámának és vágási pontjainak kiszámítása.

a Vita

a jelen elemzés 1,022 kezelt betegek az intézmény 2007-től 2018-ig, megmutattuk, hogy molekuláris altípusok (HR HER2 státusz), MPI, helyszínek extrahepatikus áttét (agy, tüdő, csont metasztázis), a májfunkciós vizsgálatok (összes bilirubin, LDH, valamint GAR) független prognosztikai tényezők a BCLM betegek. Ezért prognosztikai modellt készítettek a BCLM-es betegek számára prognosztikai tényezők alkalmazásával.

a molekuláris altípusok tekintetében a HR-pozitív azt jelezheti, hogy az emlőrák növekedését és proliferációját még mindig hormonok szabályozzák, úgynevezett hormonfüggő tumorok. Ugyanakkor az endokrin terápia számos előnnyel jár, köztük kevés mellékhatással és tartós hatással, amelyek gyakran hosszú távú túlélési előnyökkel járhatnak a HR-pozitív betegek számára. Ezért a HR-pozitívot jelentős tényezőnek tekintették, amely kedvező prognózist javasol a korai és metasztatikus emlőrákban (1, 3-5, 8-10, 16). Bár a HER2 amplifikáció, valamint fokozott tekinthető előrejelzője a kockázatot, a távoli áttét, valamint a mellrák kapcsolatos halál, ezt követően kifejlesztett anti-HER2 ügynökök méltóan javította a túlélés a HER2-pozitív emlőrákos betegek (2, 9, 17). A célzott terápia korában egy délkelet-hollandiai tanulmány megállapította, hogy a HER2-negatív betegek halálozási kockázata 44%–kal nőtt (95% CI 1, 13-1, 83, P = 0, 003) a HER2 pozitív betegekhez képest (9). Tanulmányunkban a HR-negatív és HER2-negatív betegek halálozási kockázata a HR-vagy HER2-pozitív társaikhoz képest nőtt, összhangban ezekkel a megfigyelésekkel. Azoknál a betegeknél, akiknek rövid MPI-je volt, általában ≤24 hónap, rosszabb prognózissal rendelkeztek (3, 5, 9). Továbbá úgy tűnt, hogy a De novo MBC-s betegek prognózisa szignifikánsan jobb a visszatérő MBC-s betegekhez képest, bár ez a különbség fokozatosan csökkent a betegségmentes intervallum (DFI) vagy az MPI (9, 18, 19) kiterjesztésével. Lobbezoo et al. megállapították, hogy a ≤24 hónapos MPI-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan rövidebb volt a túlélési idő (9, 1 vs.29.4 hónapos, P < 0.001), mint a de novo színpadon IV betegségek, de a betegek egy hosszabb MPI-k (>24 hónap) volt egy hasonló prognózis (27.9 vs 29.4 hónap, P = 0.73) (9). A lehetséges ok, amiért ez a jelenség, hogy a betegek a kezelés után MBC korábban átesett rendszeres kezelés lehet, hogy jobban ellenáll a kemoterápia mint terápia-naiv betegek, de novo MBC, de további vizsgálat indokolt (9, 18, 19). Ez a vizsgálat megerősítette, hogy a hosszú MPI-ben szenvedő betegek túlélési ideje lerövidült a de novo MBC-hez képest olyan betegeknél, akiknek rövid MPI-je szignifikánsan rosszabb eredményt eredményezett.

MBC túlélés jelentősen különbözött szerint áttétes oldalak betegek zsigeri áttét volt kapcsolódó fokozott halálozási képest, akik nem zsigeri áttét (3-5, 9, 18). Ezenkívül az agyi metasztázis jelenléte nagyobb hatással volt a túlélésre, mint bármely más metasztatikus hely (3, 5, 9, 18). Nem meglepő, hogy a többszörös metasztázisok kedvezőtlenebb hatással voltak a prognózisra (3, 5, 9, 17, 18). Ebben az elemzésben az extrahepatikus metasztázis, kivéve a távoli nyirokcsomók metasztázisát, rövidített túléléshez vezethet, valószínűleg azért, mert a májmetasztázis kritikus életveszélyes tényező volt a nyirokcsomó metasztázishoz képest.

meg kell jegyezni, hogy a magasabb bilirubinszinttel rendelkező betegeknél több betegség kockázata is jóval alacsonyabb volt, részben antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságai révén (20). Egy nemrégiben készült tanulmány arról is beszámolt, hogy a halálozási kockázat közel 40% – kal csökkent a korai emlőrákos betegek körében, akiknél magasabb az összbilirubinszint (21). A hiperbilirubinémia azonban a BCLM betegek rossz prognózisával társult (22). Lehetséges, hogy, ellentétben viszonylag magasabb összbilirubin között nem metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, emelkedett bilirubin 1,5-szer nagyobb, mint a normál felső határ (NFH) között BCLM betegek lehet megjósolni, súlyos májkárosodás, így hozzájárul a gyógyszer abbahagyása vagy hepatikus encephalopathia.

A Warburg hatás vezet rákos sejtek függ aerob glikolízis még akkor is, amikor az oxigén kínálat elegendő, ami a hallmark a rák anyagcserét, ezzel szemben a normális szövetek (23). Az LDH nélkülözhetetlen szerepet játszik a glikolízisben, mivel képes a piruvátot laktátvá alakítani anaerob körülmények között (24). Az LDH deregulált szintje magasabb tumorterhelést, rosszabb kezelési választ és prognózist tükrözhet, amelyet korábban több daganatban jelentettek (21, 24-26). Az LDH prognosztikai hatásának meta-analízise emlőrákos betegeknél azt mutatta, hogy a magasabb LDH-szint nem kielégítő OS-t és progressziómentes túlélést eredményezett, amely 11, 6102 beteg bevonásával végzett vizsgálatot tartalmazott (27).

GGT, a fő endogén antioxidáns, a prekurzor aminosavakat asszimilálja, és részt vesz a glutation szintézisben (28). GGT a daganatok lehetővé teszi a sejtek gyorsan feltölti glutation, miután megkapta a pro-oxidáns daganatellenes terápia, tehát összefügg a gyógyszer-rezisztencia, illetve a szegény túlélés (29). Érdekes módon, Fentiman et al. beszámoltak arról, hogy szignifikánsan pozitív összefüggést állapítottak meg az emelkedett GGT és az emlőrák kockázata között (30). A máj által szintetizált ALB antioxidánsként, tápanyagok transzportereként működik, és egyedülálló szerkezeti tulajdonságai miatt részt vesz a jelutakban (31). A hypoalbuminaemia általában előrehaladott daganatos betegeknél fordul elő, és különböző mechanizmusoknak tulajdonítható, beleértve a károsodott májszintézist, a megnövekedett katabolizmust és a cachexiát (21, 31). A hipoalbuminémia független mutatója a különböző daganatok rossz prognózisának (21, 22, 32, 33). A szérum albuminszint csökkenésével ellentétben a szérum GGT-szint általában emelkedik, ha a májfunkció károsodott. Ezért GAR alapján a fenti két paraméter lehet az előnye, hogy tükrözze a máj tartalék képességét, és megjósolni a prognózist (32, 33). A jelenlegi vizsgálatban az abnormális májfunkció (összbilirubin, LDH és GAR) mind összefüggésbe hozható az OS-re gyakorolt kedvezőtlen prognosztikai hatással.

123 BCLM beteg prognózisának elemzése után, Duan et al. megállapították, hogy a három vagy több májmetasztázisban szenvedő betegek 2-et hordoztak.26-szor nagyobb a halálozás kockázata a <3 májmetasztázissal rendelkező betegekhez képest többváltozós analízisben (10). A májmetasztázis jellemzői azonban ebben a vizsgálatban nem mutattak különbséget. Ennek az eltérésnek két lehetséges oka van. Először is, a májmetasztázisok eloszlása, száma és maximális átmérője szignifikánsan különbözött a három kockázati csoportban, jelezve, hogy a mortalitás kockázata nőtt a májmetasztázis kiterjesztésével univariate analízisben. Ezt követően a kóros májfunkció szorosan összefüggött a májmetasztázis tumorterhelésével, ezen tényezők többváltozós elemzésben betöltött szerepének beállításával.

számos tanulmány készült prognosztikai tényezőkről a BCLM beállításában. Egy 145 BCLM-es betegen végzett elemzés kimutatta, hogy a hypoalbuminemia, az idősebb kor és az ER negativitás független előrejelzői voltak a rossz túlélésnek (22). Egy görög nyilvántartási elemzés hasonló eredményeket ért el, amelyben a HR pozitivitás, az alacsony szövettani fokozat, az extrahepatikus metasztázis hiánya és a jó teljesítmény státusz jelentős prognosztikai tényezők voltak az univariate analízis kedvező prognózisához (34). Egy, a közelmúltban népesség-alapú tanulmány, amely több mint 4000 betegek, de novo BCLM azonosította demográfiai, társadalmi-gazdasági tényezők, patológiai osztály, teljes száma extrahepatikus áttét, bánásmód, valamint a molekuláris altípus, mint befolyásoló paraméterek teljes túlélés jelentősen (17). Regierer et al. kifejlesztett egy prognosztikai pontszám MBC alapján HR állapota, MPI oldalak áttétek, hogy megjósolja a prognózis, illetve egyénileg optimális kezelés, amely hitelesített belsőleg, mind külsőleg (5). Sajnos a HER2 státusz nem szerepelt a prognosztikai pontszámban, ezért korlátozta annak alkalmazhatóságát. A négy egyszerű klinikai paramétert integráló bcbm-es betegek módosított mell-GPA-ja azonnali szerepet játszott túlélésük előrejelzésében, de nem volt alkalmazható BCLM-es betegek esetében (7). Tudomásunk szerint nincs olyan prognosztikai modell, amely integrálná ezeket a prognosztikai tényezőket a BCLM betegek számára, így modellünk pragmatikus értelme van.

ebben a kutatásban is voltak korlátozások. Először is, az egyközpontú és retrospektív vizsgálat elkerülhetetlenül szelekciós torzítást eredményezett, bár prognosztikai modellünket belsőleg és külsőleg validálták. Másodszor, azokat a betegeket, akiknél a betegség során később májmetasztázis alakult ki, kizárták, így nem tudtuk értékelni ezeket a betegeket. Harmadszor, a teljesítmény állapotára és a kezelésre vonatkozó részletes információk nem álltak rendelkezésre ebben a vizsgálatban.

következtetések

e korlátozások ellenére ez a kutatás egyszerű és megbízható prognosztikai modellt biztosít. Tanulmányunk fő előnye a klinikai gyakorlatban könnyen hozzáférhető paraméterek beépítése a BCLM betegek nagy mintája alapján. A tumorok következő generációs szekvenálási módszerek szerinti finom osztályozása mellett modellünk segíthet a különböző prognózisú alcsoportok azonosításában, valamint a későbbi terápia irányításában.

data Availability Statement

a tanulmányban bemutatott eredeti hozzájárulások szerepelnek a cikkben/kiegészítő anyagban, a további vizsgálatok a megfelelő szerzőhöz / S-hez irányíthatók.

etikai nyilatkozat

ezt a tanulmányt a FUSCC független etikai bizottságai hagyták jóvá. A betegek / résztvevők írásban tájékozott beleegyezésüket adták a vizsgálatban való részvételhez.

szerzői hozzájárulások

LJ javasolta a tanulmányt. Az adatokat az XZ és az YG gyűjtötte. LJ és LF elemezte az adatokat és megírta az első tervezetet. ZW kritikusan áttekintette a kéziratot. Minden szerző hozzájárult a cikkhez, és jóváhagyta a benyújtott verziót.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

köszönetnyilvánítások

tudomásul vesszük a Lei Cheng-et az adatelemzés elvégzéséhez.

Kiegészítő anyag

rövidítések

BCLM, májmetasztázisos mellrák; FUSCC, Fudan University Shanghai Cancer Center; ROC, vevő működési jellemző görbe; MPI, metasztatikus-ingyenes intervallum; HR, kockázati arány; CI, konfidencia intervallum; OS, a teljes túlélés; MBC, az áttétes emlőrák; BCBM, mellrák az agyi metasztázis; LM, máj áttét; GPA, osztályozott prognosztikai értékelése; HB, hemoglobin; HR, hormon receptor; HER2, humán epidermális növekedési faktor receptor 2; CT, számítógépes tomográfia; MRI mágneses rezonancia; ALT, az alanin-aminotranszferáz; AST, aszpartát-aminotranszferáz; ALPOK, az alkalikus foszfatáz LDH, a laktát-dehidrogenáz; GAR -, γ-glutamil-transzferáz, hogy albumin arány; GGT, γ-glutamil transzferáz; ALB, albumin; CTCAE, a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai;ULN, a normál felső határ.