vaszkuláris endothel diszfunkció fő mediátora, a diabéteszes kardiomiopátia egyik fő mediátora
A szív-és érrendszeri betegségek a diabéteszes betegek morbiditásának és mortalitásának fő okai. Már régen megállapította, hogy a cukorbetegség jelentősen növeli a szív-érrendszeri betegségek, a diabéteszes férfiak kétszer nagyobb valószínűséggel szenvednek a pangásos szívelégtelenség (CHF), mint a nem cukorbeteg egyének, mind a cukorbeteg nők ötször nagyobb valószínűséggel alakul ki a CHF . Valójában a 2-es típusú cukorbetegek halálának 68% – át szívbetegségek okozzák . Érdekes, hogy a diabéteszes betegek egy részhalmaza bal kamrai diszfunkciót alakít ki koszorúér-betegség, magas vérnyomás vagy érrendszeri betegség hiányában. Ez a megfigyelés, amelyet először a Rubler et al. 1972 – ben már ismert diabéteszes kardiomiopátia . Jelenleg a diabéteszes kardiomiopátia olyan kamrai diszfunkció, amely a diabéteszes betegeknél a magas vérnyomástól vagy a myocardialis ischaemiától függetlenül fordul elő. Fontos azonban megjegyezni, hogy a diabéteszes kardiomiopátia ritkán létezik ezen jellemzők nélkül, és hogy ezeknek a társbetegségeknek a jelenléte szerepet játszik a betegséggel kapcsolatos szövődmények fokozásában.
míg a diabéteszes kardiomiopátiát klinikailag különálló entitásnak ismerik el, a patogenezis alapját képező mechanizmusok még mindig kevéssé ismertek. Ebben a felülvizsgálatban bizonyítékokat fogunk megvizsgálni arról, hogy a cukorbetegség által kiváltott endothel diszfunkció hogyan közvetíti a szívműködési zavarokat. Pontosabban, a cukorbetegség során a vaszkuláris endotheliumban előforduló hiperglikémia által kiváltott változásokra összpontosítunk, valamint arra, hogy ezek a változások hogyan járulhatnak hozzá a diabéteszes kardiomiopátia kialakulásához. A diabéteszes kardiomiopátiában az endotheliális diszfunkcióban szerepet játszó számos lehetséges mechanizmus megvitatásra kerül.
diabeteses cardiomyopathia klinikai megnyilvánulásai
A diabeteses cardiomyopathia mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabeteses betegeket érinti, és a szív különböző funkcionális és szerkezeti változásai jellemzik. A betegség korai szakaszában a bal kamrai diasztolés diszfunkció (LVDD) a legelterjedtebb szívkomplikáció . Bár a Doppler echokardiográfiát alkalmazó korábbi jelentések becslése szerint az lvdd a tünetmentes cukorbetegek ~40% -64%-át érinti , a diasztolés funkció közvetlen és pontosabb mérésének, például a color M-mode és a Doppler szöveti képalkotásnak a megjelenése miatt ezek a becslések akár 75% – ra is emelkedhetnek . A szisztolés diszfunkció a diabéteszes kardiomiopátia másik jellemzője, bár általában a betegség későbbi szakaszaiban alakul ki a diasztolés diszfunkció kialakulása után . Mind a diasztolés, mind a szisztolés diszfunkció kialakulása cukorbetegekben hiperglikémiával és hyperinsulinémiával magyarázható, nem pedig elhízással, magas vérnyomással vagy koszorúér-betegséggel .
A diabéteszes kardiomiopátia a bal kamrai hipertrófiával is összefügg, függetlenül a koszorúér-betegségtől . Úgy tűnik, hogy a hipertrófia csak cukorbetegségben szenvedő betegeknél figyelhető meg, nem olyan betegeknél, akiknél csökkent éhomi glükóz vagy csökkent glükóztolerancia áll fenn, ami arra utal, hogy ez a hosszú távú diabéteszes hatások következménye . Ezenkívül a diabéteszes kardiomiopátiát mind a perivaszkuláris, mind az interstitialis fibrózis növekedése jellemzi .
A diabeteses cardiomyopathia alapjául szolgáló potenciális mechanizmusok
a diabeteses cardiomyopathia kialakulása valószínűleg multifaktoriális. Számos út érintett, beleértve a vaszkuláris endothel diszfunkciót, a glükóztoxicitást, a mitokondriális diszfunkciót és a lipotoxicitást . Nehéz meghatározni, hogy ezen tényezők mindegyike egyénileg hozzájárul-e a cukorbetegek szívműködési zavarához. Azonban a vascularis endothelium bevonása a betegség patogenezisében vezető szerepet játszik. A hiperglikémia, a cukorbetegség egyik jellemzője, az endotheliális diszfunkció egyik fő oka mind az 1., mind a 2. típusú cukorbetegségben. A magas glükózszint az endothel sejtek és a myocyták több biokémiai átalakulását eredményezi. Ezek a módosítások magukban foglalják a fokozott nem enzimatikus glikációt, a szorbit-myo-inozit által közvetített változásokat, a redox potenciális változásait és a protein kináz C (PKC) aktiválását . A hiperglikémia az endothel sejtekben a reaktív oxigénfajok (ROS) növekedését is okozza, ami elnyomja a sejt azon képességét, hogy legyőzze az oxidatív stresszt . A következő részben megvitatjuk a cukorbetegség érrendszeri endotheliumra gyakorolt hatását, valamint azt, hogy ezek hogyan játszhatnak potenciálisan szerepet a diabéteszes kardiomiopátia kialakulásában.
az endothel diszfunkció mechanizmusai diabéteszes kardiomiopátiában
normál endothel sejt metabolizmus
egészséges körülmények között az endothel sejtek nyugalmi állapotban vannak, és szerepet játszanak az érrendszeri homeosztázis fenntartásában. Az endothel sejtek metabolizmusát az ábra mutatja. 1. A glükóz a GLUT-1 transzporteren keresztül jut be a sejtbe, amelynek aktivitását túlnyomórészt extracelluláris glükózkoncentrációk szabályozzák . A glükózfelvétel ezen a receptoron keresztül inzulinfüggetlen módon történik . Következésképpen az endothel sejtek hajlamosabbak a hiperglikémia által kiváltott károsodásra, mint más sejttípusok.
normál endothel sejtmetabolizmus. Egészséges endothel sejtekben a glükóz a GLUT-1 receptoron keresztül jut be a sejtbe inzulinfüggetlen módon. Az energiatermelés többnyire glikolízissel történik, nem pedig oxidatív foszforilációval. A normál endothel funkció során a glikolízis során keletkező glükóz-6-foszfát egy része a pentóz-foszfát útjába kerül. Ennek az útnak az a célja, hogy NADPH-t, egy fontos antioxidánst termeljen az endothel sejtekben, valamint pentózokat, amelyek nukleinsavak, nukleotidok és aminosavak előállítására használhatók. Azt is lehetővé teszi, hogy az átalakítás a glutation-diszulfid (GSSG) vissza glutation (GSH), amely segít megelőzni az oxidatív stressz által konvertáló H2O2, hogy H2O
A generációs ATP endothel sejtek fordul elő, elsősorban keresztül a glycolytic út helyett keresztül oxidatív foszforiláció . A glikolízis során néhány glükóz-6-foszfát (G-6-p) a pentóz-foszfát útjába kerül, NADPH-ot, az endothelialis sejtekben található antioxidánst, valamint pentózokat termel, amelyek nukleinsavak, nukleotidok és aminosavak előállítására használhatók. Ez a folyamat is lehetővé teszi, hogy az átalakítás a glutation-diszulfid, hogy glutation, amely segít megelőzni az oxidatív stressz által konvertáló H2O2, hogy H2O.
a Zsírsav oxidáció történik, az endothel sejtek; ugyanakkor nem világos, milyen szerepet ez az oxidáció játszik, hiszen úgy tűnik, hogy hozzájáruljon nagyon kis energia termelés az endothelium . A glükózhiány időszakában fokozódik a zsírsav-oxidáció, ami bizonyos fokú metabolikus kompenzációra utal . Számos elméletet javasoltak az endothel sejtekben a zsírsav-oxidáció hátterében. A zsírsav oxidációja a NADPH forrása, amely segít fenntartani a redox egyensúlyt az endothel sejtekben. A lipidek oxidációja szintén szerepet játszhat az endothel sejtek permeabilitásának szabályozásában . Végül az endothel sejtekben a zsírsav oxidációja fontos lehet a nukleotidok de novo szintézisében azáltal, hogy biztosítja az aszpartát és a glutamát felépítéséhez szükséges szénatomokat .
diabeteses által kiváltott változásokat a glikolitikus úton
a diabeteses myocardiumhoz társuló metabolikus változásokat széles körben tanulmányozták. Hipoxiás vagy gyulladásos körülmények között, mint például a diabéteszes kardiomiopátia során, az endothel sejtek a szövetek revaszkularizálására dolgoznak, hogy helyreállítsák az oxigén és a tápanyagok szállítását a sérült területekre. Az endothel sejtek még tovább fokozzák glikolitikus fluxusukat az edény csírázása során, megduplázva glikolitikus sebességüket proliferáció vagy migráció idején . Ez a javulás lehetővé teszi, hogy a sejtek hipoxiás területekre vándoroljanak, és ott szaporodjanak, ahol az oxidatív metabolizmus károsodna. Ez a változás a cukorbetegség során fellépő GLUT-1 aktivitás növekedése miatti fokozott glükózszállítás mellett az intracelluláris glükózkoncentráció növekedését okozza a diabéteszes endothel sejtekben . Az endothel sejtek több mechanizmuson keresztül kezelik ezt a felesleges glükózt.
Glükóz lehet tolatása be az oldalsó ágak glikolízis, mint például a hexosamine bioszintézis út, a pentose foszfát út, a poliol út, a glikálási út. A pentóz-foszfát út a glikolízis oldalsó útja, két fázissal: az oxidatív fázis és a nem oxidatív fázis. Az oxidatív fázisban NADPH keletkezik, míg a nem oxidatív fázisban pentózokat állítanak elő. Hiperglikémiás körülmények között gátolják a G-6-P bejutását a pentóz-foszfát útvonalba, ami csökkenti az endothel sejtek életképességét és migrációját . Ezenkívül a pentóz-foszfát út gátlása oxidatív stresszhez és endotheliális diszfunkcióhoz vezet, míg a G-6-p dehidrogenáz, a pentóz-foszfát út első és sebességkorlátozó enzimje túlzott expressziója csökkenti az endotheliális oxidatív stresszt . A hexozamin bioszintézis útja átalakítja a fruktóz-6-foszfátot (glikolitikus köztes) uridin 5 ‘ – difoszfát N-acetil-glükózaminra (UDP-GlcNAc), amelyet normál körülmények között fehérje glikozilációra használnak. A diabéteszes endothel sejtekben azonban a hiperglikémia által kiváltott glikoziláció gátolja az endothelialis nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) aktivációt és az angiogenezist . A poliol útvonalon az aldóz-reduktáz a glükózt szorbitgá alakítja, NADPH alkalmazásával. Ezután a szorbit fruktózná és 3-dezoxiglukozonná alakul át, amely a fejlett glikációs végtermékek (korok) kialakulásának előfutára. Túltermelés Korosztály, amely fordul elő a cukorbetegség okozza, hogy a különböző káros hatások az endothel sejtek a kötelező, hogy a receptor, a fejlett glikálási végén termékek (DÜH), mint például a növekvő endothel sejt permeabilitás , gátolja a eNOS tevékenység , hatással van a véralvadási rendszer aktiválása mind a NADPH-oxidáz (NOX), valamint az NF-kB . A glikációs út során a glikolitikus intermediereket metilglioxálrá alakítják át, amely módosítja a DNS-t és a fehérjéket. Ennek az útvonalnak az upregulációja szerepet játszott a diabéteszes kardiomiopátiában, ami az eNOS aktivitásának gátlásához vezetett az endothel sejtekben .
hiperglikémia és érrendszeri endothel permeabilitás
cukorbetegségben a hiperglikémiát a csökkent inzulinszint és/vagy inzulinrezisztencia okozza, ami a vérplazmában keringő glükóz túlzott szintjéhez vezet. A vércukorszint egy következetes közötti tartományban ~5.6 7 mmol/L tekinthető tünjön, cukorbeteg, mivel a koncentráció felett 11.1 mmol/L tekinthető cukorbeteg. A tünetek azonban általában nem észrevehető, míg a vércukorszintjét elérjük még magasabb szinten ~15-20 mmol/L. Érdekes, hogy a rövid távú hyperglykaemia, okozta inzulin kezelés megszakítása, az emelkedésével miokardiális szisztolés kontraktilis funkció 2-es típusú diabéteszes betegek, vagy anélkül, szívelégtelenség . A 7 mmol/L-t meghaladó krónikus vércukorszint az endothel sejtekben metabolikus eltérésekhez vezethet, és szervkárosodást okozhat, amint az az ábrán látható. 2.
hiperglikémia által kiváltott metabolikus derangement az endothel sejtekben. A cukorbetegség során gátolják a glükóz-6-foszfát bejutását a pentóz-foszfát útjába. Ennek hatására csökken a termelés a NADPH egy építmény a H2O2, amelyek mind hozzájárulnak ahhoz, hogy az oxidatív stressz eredetű endothel sejtek
Kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy tünjön, cukorbeteg körülmények elősegítik a fokozott áteresztő képesség a endothel sejt réteg, a szívizom, miközben csökken a kapilláris sűrűség . A cukorbetegség során a megnövekedett permeabilitás potenciális mechanizmusa a diacil-glicerin (DAG) – PKC jelátviteli út aktiválása . A PKC a szerin-treonin kinázok családja. A PKC szupercsalád három alcsaládba sorolható: a klasszikus PKC (cpkc; α, β1, β2 és γ), az új PKC (npkc; δ, ε, η, θ És μ), valamint az atipikus PKC (aPKC: ζ, λ/τ) . A cPKC és nPKC aktiválása DAG-függő, míg az aPKC aktiválása nem DAG-függő . A dag-függő subfamiliák cpkc és nPKC korábban beszámoltak arról, hogy a diabéteszben vaszkuláris permeabilitás társul . Ennek az útnak az aktiválása hozzájárulhat a diabéteszes endothel diszfunkcióhoz azáltal, hogy növeli az endothel sejtek permeabilitását és a leukocita adhéziót több szövetben, köztük a szívben, a retinában és a vesében . Az a mechanizmus, amellyel a PKC aktiválása megnöveli az endothel sejt permeabilitását, továbbra sem tisztázott. A közelmúltban az emberi köldökvénás endothel sejtekben (HUVECs) kimutatták, hogy a hiperglikémia a myosin fénylánc (MLC) foszforilációjához vezet PKC által, ami viszont VE-cadherin tirozin-foszforilációt, valamint az adherens csomópontok megzavarását okozza . Az endotheliális szoros csomópontokhoz kapcsolódó fehérjék közé tartoznak a transzmembrán, az állványzat és a jelátviteli fehérjék . Különösen a transzmembrán fehérjék, az occludin, a tricellulin, a claudin család és a junction adhéziós molekulák, valamint a zonula occludens fehérjék (ZO−1, -2 és -3), fontos szerepet játszanak a szűk csomópontok kialakulásában és szabályozásában . Hyperglykaemia-közvetített aktiválása PKC részt vesz a fejlesztés az oxidatív stressz kíséri túlzott szabad gyökök felszabadulását, amelyek elősegítik endothel barrier diszfunkció számos vaszkuláris körülmények között, beleértve a cukorbetegség és az agyi ischaemia.
A nitrogén-monoxid diabétesz által kiváltott gátlása
az endothel diszfunkció másik jellemzője a No biohasznosulásának hiánya, valamint az endothel sejtek által termelt számos más vazoaktív tényező. Alatt egészséges körülmények között, az endothelium kiadások értágítók, mint például a NEM, prosztaciklin, valamint a bradikinin, valamint vasoconstrictors, mint a vazokonstriktor prostanoids, endotelin, valamint az angiotenzin-II. Az egyensúlyt a kiadás vasoconstrictors, valamint értágítók által endothel sejtek segít fenntartani a koszorúér-érrendszeri szerkezet. A diabéteszes kardiomiopátia során egyensúlyhiány lép fel a szűkület és a pihentető tényezők felszabadulása között, amint azt az ábra mutatja. 3. A diabéteszes állapotok különböző vazokonstriktorok szabályozását okozzák. Például a diabéteszes szívben az endothelin-termelés növekedését figyelték meg, ami ér hipertrófiához és fokozott myocardialis fibrosishoz vezethet, ami a diabéteszes kardiomiopátia mindkét jellemzője . Fontos megjegyezni, hogy a cukorbetegségben az érszűkítő prosztanoidok, köztük a vazokonstriktor prosztaglandin H2 (PGH2), a tromboxán A2 (TXA2) és a pgf2a is fokozódnak. Ezek a termékek viszont fokozzák a NAPDH-oxidáz és a 4-es és 5-ös típusú foszfodiészterázok (PDE4 és PDE5) szabályozását, ami fokozott ROS-termelést, cAMP és cGMP lebomlást, valamint érösszehúzódást eredményez . Ezenkívül a diabéteszes endothel sejtekben az endothel-függő hiperpolarizáció (EDH) károsodott reakciója van . Vannak kisebb artériák, amelyekben az endothelium által közvetített értágulatot túlnyomórészt az EDH befolyásolja az érrendszeri simaizomsejtekben. Az EDH a vaszkuláris simaizom relaxációját a sejtmembrán hiperpolarizációjával és a feszültség által működtetett kalciumcsatornák lezárásával okozza, ami az intracelluláris szabad kalciumszint csökkenéséhez vezet .
Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EC endothel sejt, SMC simaizomsejt
az endotéliumfüggő relaxációban részt vevő kulcsfontosságú vazoaktív tényező nem. Oxigén jelenlétében a No-T L-argininből és NADPH-ból szintetizálják a nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) által katalizált reakcióban. A diabéteszes edényekben azonban ez a nem függő értágító válasz elvész . Ezt a hiányosságot a NO inaktiválása okozhatja a szabad gyökök növekedése miatt, nem pedig az eNOS csökkent aktivitása vagy expressziója miatt . A HUVECs és a patkány szív endothel sejtjeinek D-glükózzal történő kezelése a reaktív oxigén intermedierek (ROIs) generációjának növekedéséhez vezet . Ezenkívül a mitokondriális ros koncentrációk növekedése a szívkoszorúér endothel sejtekben diabéteszes patkányoktól. Ezenkívül diabéteszes patkányokban az endotheliumfüggő értágulat antioxidánsokkal történő kezeléssel helyreállítható, az STZ által indukált diabéteszes patkányok és hörcsögök szuperoxid-diszmutázzal (a szuperoxid anionok specifikus detergensével) végzett aortas kezelése pedig fokozza az endotheliumfüggő relaxációt . Ez a bizonyíték arra utal, hogy az antioxidánsok szerepet játszanak a szívműködés fokozásában azáltal, hogy megakadályozzák az endothel diszfunkciót cukorbetegség jelenlétében.
több mechanizmust javasoltak annak magyarázatára, hogy az oxidatív stressz növekedése hogyan vezethet a diabéteszes endothel sejtek, például a csökkent tetrahidrobiopterin (BH4) biohasznosulásának (BH4 oxidációja) és az eNOS leválasztásának csökkenéséhez . A NOX egy enzim, amely részt vesz az endothel sejt jelátvitelében. Katalizálja az oxigén redukcióját szuperoxid anionokká (O2−) a NADPH elektron donorként történő felhasználásával. Magas glükóz-és inzulinrezisztens körülmények között az NOX-aktivitás, így a szuperoxid anion-termelés fokozódik . A szuperoxid anionok nem reagálnak peroxinitrit (ONOO−) képződésére. A peroxinitrit az eNOS leválasztását okozza, az ábrán leírtak szerint. 4. A peroxinitrit a BH4 oxidációjához vezet, amely a NOS aktivitásához szükséges kofaktor . Néhány bizonyíték azonban arra utal, hogy a BH4 kimerülése nem az endotheliális diszfunkció fő oka in vivo oxidatív stressz időszakában . Bár kimutatták, hogy a BH4-kiegészítés egy hatásos kezelés elnyomja a szuperoxid-anion termelés javítása vazodilatáció az endothelium , sok ilyen vizsgálatokat végzett koncentráció BH4, hogy 100-szor nagyobb, mint a fiziológiás koncentrációban. Így más mechanizmusokat javasoltak. Például a peroxinitrit az eNOS cink-tiolát központjának oxidációját okozhatja, ami eNOS leválasztását eredményezi .
az eNOS leválasztásának mechanizmusa. A cukorbetegség során a hiperglikémia aktiválja a NAD (P)H oxidázt (NOX), amely felelős az oxigén szuperoxid anionvá (O2 -) történő átalakításáért, a NADPH alkalmazásával a reakció során. A szuperoxid nemmel reagál, hogy peroxinitritet (ONOO -) képezzen. Úgy gondolják, hogy a peroxinitrit az endothel sejtekben az eNOS szétkapcsolásának fő oka. Normál élettani körülmények között a NO-t az eNOS szintetizálja L-argininből és oxigénből, a BH4-et kofaktorként használva. Az eNOS leválasztása során azonban az eNOS nem helyett szuperoxidot termel, ami oxidatív stresszhez vezet az endothel sejtekben. Úgy gondolják, hogy a peroxinitrit reagál a BH4-gyel, és hogy ez a BH4 veszteség a fő mechanizmus, amellyel az eNOS szétkapcsolódik. A legfrissebb bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy más mechanizmusok is érintettek lehetnek
más mechanizmusok is részt vesznek a cukorbetegség nem indukált endotheliális diszfunkciójában. A NO-szintáz endogén inhibitora, az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) emelkedett szinten található a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél . A dimetilarginin dimetilaminohidroláz (DDAH) aktivitásának magas glükóz-indukált károsodása ADMA felhalmozódást okoz, és hozzájárulhat a No expresszió csökkenéséhez és az endotheliális értágító diszfunkcióhoz a cukorbetegségben . A cukorbetegségben a nem életkor szerinti leállítása fontos szerepet játszik az értágító károsodás kialakulásában .
Mito-oxidatív stressz és mitokondriális diszfunkció a cukorbetegségben
sok bizonyíték arra utal, hogy a myocardialis metabolizmus megváltozott a cukorbetegségben, ami valószínűleg hozzájárul a diabéteszes kardiomiopátiához. A mitokondriumok az anyagcsere központja, ezért valószínűleg hatással vannak a cukorbetegséggel kapcsolatos károsodott anyagcserére. Oxidatív stressz akkor jelentkezik, ha van egy egyensúly a termelés ROS, amely magában foglalja az O2 -, nem, a hidroxilgyök, hidrogén-peroxid, és peroxinitrit, valamint a sejt képes méregteleníteni reaktív intermedierek. A hiperglikémia közvetíti az oxidatív stressz indukcióját a diabéteszes szövődmények patogenezisében, beleértve a diabéteszes kardiomiopátiát is . Például a hiperglikémia a mitokondriális ROS növekedéséhez vezet a diabéteszes endothel sejtekben, ami oxidatív DNS-károsodást okoz. Ez a károsodás aktiválja a poliadp-ribóz polimeráz (PARP-1) utat, amint az az ábrán látható. 5, a DNS-sérülésben részt vevő út. Aktiválása serkenti az ADP-ribóz egységek nad + – ról nukleáris fehérjékre történő átvitelét, ami a NAD + és ATP kimerülését eredményezi a sejtből. A PARP-1 gátlása az endothel sejtekben megakadályozhatja a cukorbetegség által okozott endothel diszfunkciót . A PARP-1 aktiválása a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH) gátlásához is vezet , ami glikolitikus intermedierek felhalmozódását okozza. Ezek az intermedierek több különböző útvonalra kerülnek, beleértve a hexozamin bioszintézis útját, a poliol utat és a glikációs utat, amelyek mindegyike emelkedett a hiperglikémiás endothel sejtekben .
a mitokondriális oxidatív stressz hatása az endothel funkcióra. A cukorbetegség során növekszik a mitokondriális oxidatív stressz, ami mitokondriális DNS-károsodást okoz. Ez aktiválja a PARP-1 utat az endothel sejtek magjában, amelyet a DNS-sérülésre adott válaszként vontak be. Kimutatták, hogy a PARP-1 aktiválása gátolja a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenázt (GAPDH), amely a glikolízisben részt vevő kulcsfontosságú enzim. Ez a gátlás a glikolitikus intermedierek felhalmozódását okozza, amelyek a poliol útjába, a hexozamin bioszintézis útjába vagy a glikációs útvonalba kerülnek. Ezek az utak mind hozzájárulnak az endothel diszfunkcióhoz. A kék szín a sejtmagot, a zöld pedig a mitokondriumot jelenti
Sphingozin-1-foszfát (S1P), amely az S1P receptorokhoz (S1PRs) kötődik, szintén szabályozza az endothel sejtekben a biológiai tevékenységek egy sorát. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy a magas glükózszint fokozza a ROS-generációt, és jelentősen csökkenti a NO-t az endothel sejtekben, és hogy ezt a hatást teljesen megfordítja az S1PR1 indukciója vagy az S1PR2 csökkenése . Ez a megállapítás arra utal, hogy az s1pr1 és az S1PR2 döntő szerepet játszik a hiperglikémia által kiváltott ROS-termelés által okozott endothel diszfunkcióban.
ezenkívül a mitokondriális ROS (mtROS) hiperglikémia által kiváltott túltermelését a tenyésztett endothel sejtekben gátolhatja az AMPK aktiválás , amely úgy tűnik, hogy az MnSOD (mitokondriális specifikus antioxidáns) és az UCP2 szabályozásán keresztül működik . Mind a koszorúér-betegségben, mind a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az endothelium emelkedett mtROS szintje az AMPK aktivációjának növekedéséhez vezetett, ami támogatja az AMPK szerepét az oxidatív stressz elleni védelemben . Az AMPK felszabályozása a diabéteszes egerek endotheliumában szintén megakadályozhatja az endotheliális diszfunkciót . Így az AMPK új terápiás célpont lehet a cukorbetegség kezelésében a vércukorszint homeosztázisának, a lipidprofiloknak és a vérnyomásnak a javításával . Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a Ros gátlás jótékony hatással lehet A diabéteszes kardiomiopátia megelőzésére.
a diabéteszes endothel sejtekben a mitokondriális hasadás és a fúzió között is egyensúlyhiány áll fenn, ami összefügghet a fokozott oxidatív stresszel. A mitokondriális hasadást úgy definiáljuk, mint egy mitokondrion két különálló mitokondriumra való felosztását, ami a sérült és diszfunkcionális mitokondriumok megszüntetéséhez vezet. A mitokondriális fúzió két vagy több mitokondrium egyesítése egy mitokondrionba, amely lehetővé teszi egy dinamikus hálózat kialakulását, amely reagálhat az anyagcsere változásaira. Ez az egyensúly fenntartja a normál mitokondriális funkciót . A mitokondriális hasadás és a fúzió közötti egyensúlyhiány hozzájárulhat a cukorbetegség endothel diszfunkciójának kialakulásához . Az endothel sejtek hiperglikémiának való kitettsége a mitokondriális hasadás növekedéséhez vezet, amelyet a szuperoxid anion koncentrációk csökkentésével lehet enyhíteni . Ezt a hasadást a dinaminnal kapcsolatos protein 1 (DRP1) expresszió növekedése, a mitokondriális hasadás aktivátora vagy az optikai atrófia 1 (OPA1) csökkenése, a mitokondriális fúzió aktivátora okozhatja . Így a mitokondriális diszfunkció az endothel sejtekben döntő lépést jelent az endothel diszfunkció kialakulásában.
Leave a Reply