Discussione

Nel presente studio, che riteniamo essere il più grande del suo genere ad oggi, abbiamo trovato un’associazione tra riscatto prescrizioni delle β-bloccanti durante la gravidanza e l’essere nati SGA, nascita pretermine e di mortalità perinatale. Inoltre, abbiamo trovato un’associazione tra le prescrizioni redentrici di metildopa e CCBS, essendo nato SGA e parto pretermine. La metildopa e le BCC non sono state associate alla mortalità perinatale.

Abbiamo scoperto che l’esposizione a qualsiasi β-bloccante è associata all’essere nati SGA. I nostri risultati sono in accordo con un recente studio che riporta un aumento del rischio di nascere SGA tra le gravidanze esposte a β-bloccanti selettivi (O 6,00, 95% CI da 1,06 a 33,87) e labetalolo (O 2,26, 95% CI da 1,04 a 4,88).9 Labetalolo è generalmente considerato sicuro per l’uso durante la gravidanza.1, 8, 21

L’esposizione ai β-bloccanti è risultata associata a parto pretermine. Quando si stratifica per diversi β-bloccanti, abbiamo riscontrato un aumento del rischio di parto pretermine dopo l’esposizione a labetalolo e tutti gli altri β-bloccanti, rispettivamente.

Abbiamo trovato un’associazione tra l’esposizione ai β-bloccanti e la mortalità perinatale. Quando si stratifica per diversi β-bloccanti, abbiamo trovato questa associazione statisticamente significativa per l’esposizione al labetalolo e ad altri β-bloccanti. Durante la regolazione della nostra analisi per la comorbilità materna, la comedicazione e il fumo, solo il labetalolo è risultato associato alla mortalità perinatale.

La metildopa è principalmente usata per trattare l’ipertensione cronica durante la gravidanza come terapia di prima linea.1 Studi precedenti non hanno trovato alcuna associazione tra l’esposizione alla metildopa e la nascita di SGA o parto pretermine.1, 3 Metildopa non è stato trovato per avere effetti sulla emodinamica placentare.1 Tuttavia, un recente studio caso-controllo ha riportato un aumento del rischio di nascita di SGA tra le gravidanze esposte ad agenti adrenergici ad azione centrale durante il secondo e il terzo trimestre9: O 1,70 (IC 95% da 1,00 a 2,89). Abbiamo scoperto che l’esposizione alla metildopa era associata alla nascita di SGA e alla nascita prematura. Ciò potrebbe essere dovuto a un trattamento antipertensivo indicativo con metildopa in donne in gravidanza con diabete o diabete correlato alla gravidanza. La prevalenza del diabete tra le gravidanze esposte alla metildopa è risultata più elevata: 11,1% rispetto al 3,9% tra le gravidanze esposte al β-bloccante. L’aumento del rischio di parto pretermine è stato ancora visto dopo aver regolato le nostre analisi per ulteriori variabili confondenti nel modello 2. Non abbiamo trovato alcuna associazione tra l’esposizione alla metildopa e la mortalità perinatale. Questi risultati sono coerenti con quelli di uno studio precedente.3

Le BCC sono considerate sicure durante la gravidanza.3, 22 Abbiamo scoperto che l’esposizione a CCBS era associata alla nascita di SGA e alla nascita pretermine. Il rischio di essere nati SGA e pretermine di nascita è rimasto dopo aver regolato le nostre analisi per ulteriori variabili confondenti nel modello 2. Non abbiamo trovato alcuna associazione statisticamente significativa tra l’esposizione a CCB durante la gravidanza e la mortalità perinatale.

Abbiamo scelto di analizzare due risultati precedentemente segnalati per essere associati all’esposizione a β-bloccanti durante la gravidanza—SGA e parto pretermine1 ,10 ,23—che sono stati associati ad un aumento della mortalità perinatale in studi precedenti.12, 13 Pertanto, abbiamo studiato il rischio di mortalità perinatale tra le gravidanze esposte a β-bloccanti. Abbiamo confrontato i rischi associati all’esposizione a β-bloccanti con l’esposizione a metildopa e CCBS per valutare la possibile confusione per indicazione. Le nostre analisi mostrano un rischio simile di essere nati SGA e un aumento del rischio di parto pretermine per tutti gli agenti raccomandati durante la gravidanza. Ci sono varie possibili spiegazioni per questa scoperta. È possibile che l’indicazione sottostante per il trattamento, la malattia materna, sia il vero fattore di rischio. Possibili malattie materne includono l’ipertensione, che precede o complica la gravidanza. Di conseguenza, non siamo stati in grado di escludere un potenziale effetto della malattia materna sugli esiti perinatali.

Abbiamo trovato un’associazione tra l’esposizione ai β-bloccanti durante la gravidanza e la mortalità perinatale. Questa associazione non è stata trovata per l’esposizione a metildopa e CCBS, che potrebbe essere dovuta al piccolo numero di casi.

Riteniamo che i rischi simili riscontrati per l’esposizione ai vari β-bloccanti e SGA, la nascita pretermine e la mortalità perinatale siano un effetto di classe. Ciò sembra essere vero nonostante le differenze statisticamente significative nelle caratteristiche di base delle donne esposte al labetalolo e quelle esposte ad altri β-bloccanti (tabella 2). Dopo che sono stati apportati aggiustamenti per queste variabili, abbiamo trovato profili di rischio comparabili per gravidanze esposte al labetalolo e gravidanze esposte ad altri β-bloccanti. La maggior parte dei β-bloccanti è nota per attraversare la placenta, 21, 24 e sono stati osservati effetti sull’emodinamica placentare sia negli studi sull’uomo che sugli animali. È stato proposto un meccanismo di diminuzione del flusso sanguigno placentare dovuto alla vasocostrizione selettiva dei vasi placentari da parte dei β-bloccanti senza attività simpaticomimetica intrinseca.Questo effetto sull’emodinamica placentare potrebbe spiegare il ritardo della crescita dei feti esposti a β-bloccanti durante la gravidanza e potrebbe portare alla nascita di bambini SGA e pretermine.

Abbiamo definito l’esposizione come redenzione di almeno due prescrizioni tra 6 mesi prima del concepimento e la 20a settimana di gestazione. Almeno una di queste prescrizioni doveva essere riscattata tra il concepimento e la 20a settimana di gestazione. Crediamo che questo modello aumenti la probabilità di identificare l’uso continuo che si estende alla gravidanza.

Il tasso di mortalità perinatale in Danimarca è basso (tabella 3).25 Un gran numero di donne esposte a β-bloccanti, metildopa e BCC è quindi necessario per identificare un possibile aumento del rischio associato a questi risultati. La nostra coorte comprende tutte le nascite in Danimarca tra il 1995 e il 2008. Ciò riduce al minimo la confusione dovuta alla razza, al livello di istruzione e ad altri fattori socioeconomici. I registri nazionali danesi coprono l’intera nazione e sono considerati validi. Come parte del sistema nazionale di rimborso sanitario, le farmacie danesi sono tenute per legge a registrare tutte le prescrizioni rimborsate. Circa il 97,5% di tutte le prescrizioni riscattate sono registrate nel registro delle prescrizioni danese.16 Il nostro studio include dati sull’esposizione ai β-bloccanti sulla base di informazioni sulle prescrizioni pagate in farmacia, e non solo prescritte dal medico, aumentando così la probabilità di esposizione. Inoltre, il nostro studio non è stato confuso dal pregiudizio di richiamo poiché le informazioni sono state registrate in modo prospettico. Il database danese sulla fertilità contiene oltre il 99% di tutte le nascite durante il periodo di studio.14

Le limitazioni del nostro studio includono informazioni mancanti sul peso materno e sul consumo di alcol. Non siamo stati in grado di adattarsi per l’indicazione del trattamento e la gravità della malattia materna. Dato il design dello studio, non siamo stati in grado di affrontare ulteriormente questo problema, né siamo stati in grado di escludere la confusione per indicazione, la malattia materna sottostante, come possibile spiegazione per i nostri risultati. Di conseguenza, non siamo stati in grado di distinguere tra un possibile effetto di classe dei β-bloccanti e l’effetto della malattia materna sottostante.

Sfortunatamente, le informazioni sulle diagnosi di ipertensione essenziale non erano disponibili poiché questi sono noti fattori di rischio per i nostri risultati primari.

La prevalenza di pre-eclampsia ed eclampsia nella coorte si basa su diagnosi di dimissione primaria da ricoveri ospedalieri. Non abbiamo usato diagnosi secondarie poiché queste in generale non sono convalidate. Abbiamo stimato l’esposizione dai dati del Registro nazionale delle prescrizioni, che contengono informazioni su tutte le prescrizioni riscattate.16 La sopravvalutazione dell’esposizione è quindi una possibilità poiché non possiamo adeguarci a una potenziale mancanza di conformità. Tuttavia, in uno studio di Olesen et al26 condotto in una coorte di donne danesi incinte nella contea dello Jutland settentrionale, la conformità con i β-bloccanti prescritti è stata stimata completa, rafforzando la validità delle nostre analisi. Inoltre, la sovrastima dell’esposizione pregiudicherebbe le stime verso l’unità.

C’è un consenso generale sul fatto che labetalolo è più sicuro di altri β-bloccanti durante la gravidanza e questo farmaco sta rapidamente diventando la scelta di prima linea in condizioni, come l’ipertensione cronica durante la gravidanza.21, 23 Abbiamo trovato un’associazione tra le prescrizioni di riscatto per i β-bloccanti e la nascita di SGA, la nascita pretermine e la mortalità perinatale. I profili di rischio per le gravidanze esposte a labetalolo e ad altri β-bloccanti erano simili. L’uso crescente e l’incertezza degli effetti e dei possibili effetti collaterali del trattamento con β-bloccanti durante la gravidanza richiedono ulteriori studi per convalidare i nostri risultati.