Gli acidi grassi omega-3 sono necessari per la salute normale, in particolare per lo sviluppo e la funzione del cervello . Lavori precedenti hanno dimostrato che una dieta ricca di frutti di mare era associata a bassi tassi di malattia coronarica e malattie autoimmuni negli eschimesi della Groenlandia, che è stata generalmente attribuita all’assunzione di acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico . Un cambiamento nella dieta nell’ultimo secolo verso un più alto contenuto totale di grassi e grassi saturi e uno stile di vita sedentario è stato associato ad un aumento dell’incidenza di disturbi cronici come ipertensione, diabete e aterosclerosi, che sono fattori di rischio di ictus o marcatori di rischio. Inoltre, gli acidi grassi omega-6 sono consumati ad un livello superiore rispetto agli acidi grassi omega-3 in una dieta occidentale standard e sono stati implicati nell’aterogenesi coronarica . La distinzione tra i due tipi di PUFA è sottolineata dal fatto che un rapporto più elevato tra acidi grassi omega-6 (acido linoleico) e acidi grassi omega-3 (acido alfa-linolenico) aumenta l’aggregazione piastrinica , è protrombotica e aumenta la vasocostrizione . Questi effetti sono presumibilmente dovuti, almeno in parte, ad essere componenti integrali della membrana cellulare . Un ampio corpo di prove provenienti da ricerche sperimentali, cliniche ed epidemiologiche riporta un ruolo cardioprotettivo degli acidi grassi omega-3 a catena lunga EPA e DHA derivati principalmente da pesci grassi. Mentre prospettico osservazionale di coorte indagini hanno indicato che il consumo di pesce grasso due o più volte alla settimana riduce significativamente il rischio di morte cardiovascolare , i risultati di studi clinici randomizzati ad analizzare gli effetti della supplementazione di olio di pesce sulle malattie cardiovascolari mortalità e morbilità nella prevenzione secondaria impostazioni erano incompatibili. Quattordici studi clinici randomizzati sono stati valutati sia da Messori et al. e Kwak et al. . Questi due gruppi hanno adottato diversi metodi statistici, ma nessuno dei due ha trovato un beneficio associato agli integratori di acidi grassi omega-3 rispetto al placebo . È importante sottolineare che, tuttavia, i 14 studi clinici randomizzati finora riportati sono stati studi di piccole dimensioni ea breve termine che non sono stati specificamente progettati per valutare gli end point CVD e, di nota, i 2 grandi studi in aperto che riportano un beneficio con la supplementazione di omega-3 sono stati esclusi dalla loro analisi. In attesa di risultati più definitivi che includano una dose standardizzata e una formulazione che massimizzi la biodisponibilità, l’American Heart Association ha rilasciato linee guida dietetiche che raccomandano l’assunzione di pesce grasso due volte a settimana, sottolineando l’opinione che una dieta cardioprotettiva debba essere ricca di acidi grassi omega-3 . Esiste un’ampia letteratura sugli effetti di EPA e DHA nelle malattie cardiovascolari rispetto all’acido α-linolenico, il precursore di EPA e DHA (vedi e riferimenti in esso).

2. La Malattia cardiovascolare (CVD) e alfa-Linolenico

In assenza di una prova definitiva, diverse fonti implica, piuttosto che direttamente lo stato, che l’elevato rapporto omega-6/omega-3, che costituisce la tipica dieta occidentale, possono promuovere la patogenesi di molte malattie, tra cui malattie cardiovascolari, cancro, malattie infiammatorie e autoimmuni. È quindi opinione diffusa che ripristinare l’equilibrio omega-6 / omega-3 in un rapporto di 5 : 1 sia importante, ma questa “teoria del rapporto” rimane controversa. Infatti, un elevato apporto di omega – 6 potrebbe non essere caratteristico di molti paesi occidentali e un focus sul rischio di rapporto omega-6/omega-3 distoglie l’attenzione dal semplice aumento dell’assunzione assoluta di acidi grassi omega-3, che da solo ha dimostrato di avere effetti benefici, in particolare sulla salute cardiovascolare . È interessante notare che solo l’assunzione giornaliera di EPA e DHA è stata promossa mentre il cambiamento assoluto e relativo di omega-6/omega-3 nel cibo tra il tardo paleolitico e l’attuale dieta occidentale degli Stati Uniti sembra principalmente mediato dal cambiamento pronunciato nell’acido linolenico (LA): acido α-linolenico (ALA) rapporto della dieta . Ciò sottolinea che l’importanza di ALA come componente particolarmente bioattivo da fonte di cibo vegetale è stata sottovalutata, soprattutto perché gli esseri umani, come tutti i mammiferi, non possono sintetizzare l’acido α-linolenico (ad esempio, non possediamo gli enzimi per la sintesi de novo. L’ALA deve quindi essere ottenuta dalla dieta e le fonti eccellenti di ALA includono la colza e le noci . Infatti, l’interesse per omega-3 in CVD si è concentrato principalmente su EPA e DHA piuttosto che ALA perché la bioconversione di ALA a EPA e DHA è minima e quindi una dieta ricca di ALA potrebbe non soddisfare i requisiti DHA (per la revisione ). Poiché un’ampia varietà di meccanismi protettivi è stata attribuita direttamente al DHA (per la revisione), l’integrazione dietetica con alti livelli di ALA è stata vista di scarso interesse rispetto all’integrazione con EPA o DHA preformati. Questo potrebbe essere stato un risultato sfortunato in considerazione della crescente evidenza che l’ALA alimentare può anche proteggere contro la CVD.

In primo luogo, diete arricchite da ALA hanno dimostrato in alcuni studi sugli animali di influenzare la concentrazione di lipoproteine nel plasma. Questa capacità di diminuire la lipoproteina a bassa densità (LDL) può essere importante in quanto i livelli aumentati di LDL nel plasma sono sorprendentemente correlati con il rischio di sviluppare aterosclerosi e CHD. Sfortunatamente, questa riduzione plasmatica di LDL non è stata trovata in studi sull’uomo, sebbene il consumo di fonti arricchite di ALA abbia influenzato il contenuto di LDL in ALA, EPA e DHA che sono stati aumentati . In secondo luogo , il consumo di fonti arricchite di ALA e di oli di pesce ricchi di EPA/DHA ha proprietà antiaritmiche simili, che sono noti per ridurre il rischio umano di infarto miocardico e cardiopatia ischemica fatale. Tuttavia, la conclusione di studi prospettici di coorte che l’ALA dietetica è benefica contro la CVD è stata recentemente contestata da una meta-analisi che conclude che l’aumento dell’assunzione di ALA può produrre solo una modesta cardioprotezione . Oltre alla modifica delle correnti dei canali ionici indotta dall’incorporazione di questi acidi grassi polinsaturi nel doppio strato fosfolipidico della membrana dei cardiomiociti, che potrebbe spiegare gli effetti antiaritmici, i PUFA omega-3 sono composti antiossidanti e antinfiammatori paradossali e quindi potrebbero indirettamente diminuire l’ossidazione e l’infiammazione associati alla CVD . Una dieta ricca di ALA riduce le citochine proinfiammatorie che a loro volta sono correlate al rapporto omega-6 / omega-3 (cioè, un rapporto più basso riduce i mediatori proinfiammatori ; l’infiammazione è considerata un ruolo importante nell’aterosclerosi, un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e l’ictus ). In un recente studio, de Goede e colleghi hanno esaminato l’incidenza di 10 anni di CHD e ictus in relazione all’assunzione di ALA in una coorte basata sulla popolazione olandese di oltre 20.000 adulti. Mentre non è stata osservata alcuna associazione tra l’assunzione di ALA e la malattia coronarica incidente, il loro studio ha rivelato che l’assunzione di ALA ha ridotto il rischio di ictus. Rispetto ad una popolazione eschimese in cui il rapporto omega-6 / omega-3 è 1, il rapporto di una tipica dieta occidentale è 10/1–25/1 . Pertanto, aumentare l’assunzione di ALA può essere utile per ridurre il rischio di ictus.

3. Ictus e acido α-linolenico

Una tipica dieta occidentale è gravemente carente di acidi grassi omega-3 e questo può aumentare il rischio di ictus . Durante un ictus ischemico, l’eccitotossicità del glutammato attraverso l’iperattivazione dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) è il principale meccanismo di morte delle cellule neuronali all’interno del nucleo e dell’area ischemica circostante chiamata penombra. La necrosi neuronale guidata dall’eccitotossicità del glutammato si verifica in pochi minuti o ore dopo l’ischemia cerebrale. Ciò crea una finestra temporale di intervento estremamente ridotta per la somministrazione di terapie volte ad inibire le vie di morte cellulare mediate dal glutammato . Questo vincolo temporale della neuroprotezione acuta sarà probabilmente difficile da raggiungere nella pratica clinica attirando l’attenzione sull’importanza della prevenzione. La visione comune della prevenzione dei fattori di rischio è quella di ridurre l’insorgenza di ictus. Tuttavia, un concetto emergente nel campo è che i fattori nutrizionali possono esercitare un ruolo protettivo contro i danni indotti dall’ictus, un campo di studio di rilevanza potenzialmente importante ma ancora scarsamente affrontato (vedi ).

C’è una grande quantità di prove che ALA è un potente agente neuroprotettivo contro l’ischemia focale e globale nei modelli animali . Questo stesso meccanismo sembra essere alla base dei risultati clinici, in cui, negli uomini adulti, i livelli sierici di ALA sono stati associati indipendentemente con una riduzione del 37% del rischio di ictus . Inoltre, maggiore è l’assunzione di acido α-linolenico, minore è la prevalenza di una placca carotidea e risultati simili sono stati riportati nei topi . ALA attiva uno sfondo neuronale che rettifica il canale del potassio portando all’iperpolarizzazione della membrana che a sua volta aumenta il blocco di magnesio del canale del calcio associato ai recettori NMDA che svolgono un ruolo predominante nella mediazione della morte delle cellule neuronali eccitotossiche mediate dal glutammato . In questo modello di roditore di ischemia globale in cui la morte neuronale piramidale dell’ippocampo è principalmente guidata dall’eccitotossicità del glutammato, abbiamo scoperto che ALA esercitava un profondo effetto protettivo che era più pronunciato e riproducibile rispetto a EPA e DHA . Ulteriori studi sui roditori hanno rivelato un ruolo essenziale per il fattore di trascrizione, il fattore nucleare kappaB, nella capacità di ALA di proteggere i neuroni dall’ischemia e di indurre tolleranza , un fenomeno in cui i neuroni diventano resistenti a un ambiente stressante come l’ischemia . ALA ha dimostrato di aumentare i livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), una proteina ampiamente distribuita che nel cervello svolge diverse funzioni, tra cui il mantenimento neuronale, l’apprendimento e la memoria, la sopravvivenza neuronale e la neurogenesi . Altre proteine, quale HSP70, una proteina dello shock termico, che funge da chaperone della proteina, inoltre hanno ruoli nella regolazione della morte programmata delle cellule (cioè, apoptosi) . Mentre alcune caratteristiche sono note, i meccanismi precisi con cui l’acido α-linolenico esercita le sue proprietà pleiotropiche nel cervello non sono ancora chiari. Gli acidi grassi Omega-3 agiscono attraverso meccanismi multipli come l’alterazione della fluidità della membrana plasmatica, le zattere lipidiche e i meccanismi di trasduzione del segnale oltre agli effetti sull’espressione genica . Delineare meccanismi mediati dall’ALA può aumentare il numero di bersagli cellulari e molecolari che portano ad una maggiore efficacia terapeutica.

4. Ictus e fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF)

Degli obiettivi genetici noti di ALA, BDNF mostra promesse come terapia per l’ictus. In molti studi, il BDNF ha dimostrato di ridurre le dimensioni dell’infarto e migliorare l’esito (vedere e i riferimenti in esso) mentre il blocco del BDNF endogeno peggiora l’ischemia . La somministrazione di BDNF per via endovenosa e per via intracerebroventricolare ha ridotto le dimensioni dell’infarto e migliorato l’esito nel modello di occlusione transitoria dell’arteria cerebrale media dell’ictus . Tuttavia, negli esseri umani, le sfide farmacocinetiche previste rendono difficile sviluppare BDNF stesso come terapia per la clinica . Questo problema, tuttavia, crea opportunità per scoprire composti che aumentano l’espressione endogena di BDNF nel cervello. A tal fine, il trattamento con ALA cronica aumenta i livelli di mRNA e proteine BDNF nella corteccia e nell’ippocampo (Figura 2), due regioni cerebrali che sono suscettibili all’ischemia ma sono anche coinvolte nelle risposte di plasticità. ALA aumenta la neurogenesi, la sinaptogenesi e la funzione sinaptica nel cervello dei roditori . La capacità di aumentare la neurogenesi nel cervello è fondamentale perché è stato dimostrato che le cellule staminali neurali migliorano la funzione neurologica nell’ictus . Le cellule staminali neurali possono modulare l’ambiente ischemico tramite l’upregulation di fattori neurotrofici che promuovono la sopravvivenza come BDNF e/o ripristinando la funzione del neurotrasmettitore integrandosi nelle reti esistenti e migliorando i circuiti di rete. Presi insieme, questi risultati indicano che ALA induce tolleranza e riduce le dimensioni dell’infarto nei modelli animali di ictus. ALA è stato anche dimostrato di esercitare attività antidepressiva e aumentare i livelli di mRNA e proteine BDNF nel cervello che a sua volta probabilmente stimola la neurogenesi, la sinaptogenesi e la funzione sinaptica. Il beneficio tra l’assunzione di ALA e la riduzione del rischio di ictus nell’uomo, la sostanziale evidenza che ALA riduce le dimensioni dell’infarto, migliora l’esito e la sopravvivenza nei modelli animali e il fatto che ALA presenta un ampio margine di sicurezza fornisce una forte motivazione per lo studio sistematico della somministrazione di ALA nell’ictus.

Figura 2

Interazione tra recettori NMDA e TrkB mediati da zattere lipidiche indotte da ALA nelle membrane plasmatiche neuronali. Si ipotizza un aumento dell’ALA nutraceutica per aumentare notevolmente la fluidità della membrana che porta alla formazione efficiente di zattere lipidiche nelle membrane plasmatiche neuronali. Le zattere lipidiche sono i domini funzionali della membrana plasmatica e svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della segnalazione transmembrana . I recettori TrkB e alcuni recettori NMDA sono costituenti delle zattere lipidiche e uno dei principali componenti non proteici delle zattere lipidiche è il colesterolo . La formazione e/o l’efficienza migliorate di segnalazione di transmembrane è ipotizzata per provocare l’attivazione migliorata (fosforilazione) dei ricevitori di TrkB e di NMDA via il legame di BDNF al suo ricevitore affine, TrkB. L’attivazione dei recettori NMDA si traduce in una maggiore afflusso di calcio e l’attivazione di vie di trasduzione del segnale che porta all’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-kB) via via canonica (fosforilazione di I-kB conduce alla sua dissociazione dal dimero (p65/p50), che trasloca nel nucleo dove si lega kB siti per regolare l’espressione genica) che a sua volta aumenta il BDNF livelli di mRNA e proteine . L’espressione intracellulare migliorata della proteina BDNF porterebbe ad un aumento della secrezione, mantenendo così la sua disponibilità a legarsi a TrkB in modo autocrino e a stimolare la neurogenesi, la sinaptogenesi e la funzione sinaptica in siti distanti (funzione paracrina).

5. Ictus, depressione, ALA e BDNF

La depressione post-ictus è un evento comune e può influire negativamente sull’esito dopo l’ictus . Ictus e depressione sono malattie complesse e sfaccettate, ma entrambi i disturbi hanno substrati patologici comuni che potrebbero essere mirati dall’intervento terapeutico. Ad esempio, vi è una crescente evidenza che la neuroplasticità svolge un ruolo cruciale in entrambe le patologie. Di conseguenza, i composti che aumentano la neuroplasticità nel cervello potrebbero migliorare o prevenire un infarto e ridurre le conseguenze a valle come la depressione post-ictus.

Uno studio longitudinale di 50.000 donne ha rilevato che l’aumento dell’assunzione di ALA ha ridotto il sintomo depressivo . Studi precedenti hanno mostrato risultati simili . Nei topi normali, il trattamento ALA (somministrato per via endovenosa o nella dieta) ha esercitato un effetto antidepressivo. Questo effetto è stato associato ad un aumento della sinaptogenesi e ad un aumento dei livelli di mRNA BDNF nel cervello (Figura 3; ). L’evidenza ha dimostrato che i farmaci antidepressivi aumentano l’attivazione dei recettori TrkB, il recettore ad alta affinità che lega BDNF ed è un evento chiave nell’esercitare proprietà antidepressive ; BDNF è stato implicato nel mediare gli effetti antidepressivi nel cervello .

Figura 3

In vivo il trattamento con ALA subcronica aumenta i livelli maturi di BDNF nei neuroni della corteccia e dell’ippocampo, ma non nello striato. L’aumento di BDNF in queste regioni specifiche del cervello è coerente con le proprietà ben note per l’efficienza dei farmaci antidepressivi e con il livello di protezione del cervello offerto dal trattamento ALA subcronico. L’espressione BDNF matura è stata misurata 10 giorni dopo il trattamento subcronico da Western blot in corteccia, ippocampo () e striato () di topi iniettati con ALA o veicolo. Il trattamento subcronico consisteva in tre iniezioni endovenose di 500 nmol/kg di acido α-linolenico nei giorni 1, 3 e 7.

6. Conclusione

In comune con molti altri gruppi, abbiamo dimostrato l’ampio potenziale neuroprotettivo e neuroplastico dell’iniezione di omega-3 in modelli animali di condizioni neurodegenerative, comprese lesioni neurologiche acute come ictus e lesioni del midollo spinale (per la revisione, vedere . Inoltre, la perfusione endovenosa di acido grasso omega-3—sotto forma di emulsione di olio di pesce al 10% che integra la nutrizione parenterale—ha dimostrato di migliorare i risultati correlati all’insufficienza d’organo . Sebbene l’impatto della supplementazione endovenosa di acidi grassi omega-3 in condizioni neurologiche umane non sia stato affrontato, si è tentati di ipotizzare che questo approccio possa offrire benefici significativi in condizioni ischemiche umane. Per quanto riguarda il consumo di omega-3, una dose massima di 3 g/die di omega-3 a catena lunga soddisfa lo stato generalmente riconosciuto come sicuro negli Stati Uniti e la raccomandazione francese di non superare più di 15 volte l’assunzione giornaliera raccomandata . Pertanto, riteniamo che, alla luce dei dati attualmente disponibili, le raccomandazioni convenzionali di omega-3 alla dose di 1 g/die di ALA, o 0,750–1 g/die di EPA + DHA, possano offrire benefici terapeutici nei pazienti a rischio di malattie cardiovascolari. È anche interessante notare che queste dosi sono senza effetti negativi. Il consenso generale sull’importanza di mangiare per la salute può trasformarsi in un impegno particolare per la prevenzione, il recupero e la riabilitazione dall’ictus. Mangiare sano dopo l’ictus può essere importante per il recupero, anche se sono necessari ulteriori test formali, in quanto potrebbe essere per migliorare l’esito e ridurre il ripetersi. La scelta di cibi sani può essere una sfida, alla base dell’importanza di identificare i prodotti naturali con benefici per la salute, come ALA che è un acido grasso omega-3 non proprietario e naturale contenuto negli alimenti. ALA ha proprietà antinfiammatorie e altre potenziali proprietà benefiche e, in base al peso dei dati disponibili, può ridurre il rischio di ictus, le dimensioni e/o le conseguenze. Le fonti di acido α-linolenico includono ma non sono limitate a semi di lino, colza e noci. ALA è ben tollerato e può essere integrato nella dieta in una varietà di fonti di cibo tra cui muffin. I potenziali benefici di ALA sono supportati sia da studi sugli animali che da studi epidemiologici osservazionali sull’uomo. Gli studi clinici di fase iniziale che valutano l’acido α-linolenico sono giustificati e, se questi indicano benefici, dovrebbero seguire studi su scala più ampia di questo agente nella prevenzione dell’ictus.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto dalla Defense Threat Reduction Agency Grant nos. CBM.NEURO.01.10.US.012 e CBM.NEURO.01.10.US.019 e dal CNRS e St Hubert e dalla Fondazione per la Recherche Médicale Grant no. DRM20101220421 a Nicolas Blondeau. Gli autori ringraziano il Dott. Catherine Heurteaux per molte discussioni utili e tutti i loro membri del team passati e presenti e collaboratori che hanno contribuito ai dati e alla discussione nella revisione.