Discussione

In un recente documento dei Centri STATUNITENSI per il Controllo delle Malattie e la Prevenzione, test sierologici per l’immunità dopo le vaccinazioni di routine non è raccomandato universale infantile ed adolescenziale vaccinazione contro l’epatite B programmi, data l’elevata protezione ottenuta e il costo negativo-profilo dell’efficacia di tale pratica. Questo vale anche per altri paesi come l’Italia.

Al contrario, in categorie specifiche ad alto rischio di infezione da HBV, come HCWs, si consiglia il test anti-HBs dopo la vaccinazione. 19 Questo approccio ci permette di valutare l’acquisizione dell’immunità all’HBV dopo la vaccinazione primaria; infatti, mentre i soggetti con livelli di anti-HBs ≥10 mUI/mL dopo la serie di vaccini primari sono considerati protetti e non richiedono altre azioni, quelli con anti-HBs <10 mUI/mL richiedono ulteriori indagini. In questi ultimi casi, la somministrazione di una dose di sfida di vaccino e il controllo sierologico a 1 mese, ci consente di discriminare tra il calo dei livelli di anticorpi che si verificano dopo un’immunizzazione efficace e una mancata risposta al corso di vaccinazione iniziale. Nel primo caso, l’anti-HBs raggiunge livelli ≥10 mUI / mL dopo il richiamo e i soggetti sono considerati protetti; mentre nel secondo caso, il titolo anti-HBs rimane inferiore a 10 mUI / mL, ed è necessario completare il secondo ciclo di vaccinazione con due ulteriori dosi per cercare di ottenere una risposta efficace e quindi la memoria immunologica. 12-14

I soggetti che risultano ancora negativi al test anti-HBs dopo due serie complete di vaccino sono considerati non-responder e devono essere consigliati circa le precauzioni per prevenire l’infezione da HBV e la necessità di una profilassi in caso di esposizione a un paziente di origine che è HBsAg-positivo o ha uno stato HBsAg sconosciuto. 20 Il presente studio integra i dati che abbiamo recentemente presentato sulla memoria immunologica a lungo termine dopo la vaccinazione contro l’HBV. 16 In questa precedente pubblicazione, abbiamo presentato 330 HCWs e studenti del settore sanitario con titoli anticorpali non protettivi (anti-HBs <10 mlU/mL) dopo il corso di vaccinazione primaria, che hanno ricevuto una dose sfida di vaccino al fine di suscitare una risposta anamnestica. La misurazione dei livelli anticorpali 1 mese dopo questa ulteriore dose ha mostrato che 11,2% (n.37) avevano ancora titolo anti-HBs <10 mUI/mL e sono stati considerati come fallimenti della vaccinazione primaria; una percentuale significativamente più alta di loro è stata vaccinata durante l’adolescenza (p<.001).

In questo articolo, analizziamo la risposta alle dosi di sfida del vaccino in un gruppo più ampio di HCWS e studenti (n. 795) che erano anti-HBs negativi dopo il corso di vaccinazione primaria ricevuto nell’infanzia o nell’adolescenza. Analogamente ai dati presentati in precedenza, la misurazione della risposta anticorpale a 1 mese ha mostrato che l ‘ 87,8% dei soggetti (n.698) ha risposto alla sfida mostrando un titolo anti-HBs > 10 mUI/mL, confermando che nella maggior parte dei casi vi è stata una risposta immunologica protettiva iniziale e che la memoria immunitaria rimane intatta per almeno 25 anni dopo la serie di vaccinazione primaria. Tuttavia, non possiamo escludere la possibilità che alcuni soggetti che hanno risposto alla quarta dose fossero originariamente non-responder al corso di immunizzazione di base a tre dosi e che la quarta dose fosse strumentale nel suscitare un titolo anti-HBs >10 e, quindi, memoria immunologica.

Inoltre, come mostrato nel nostro studio sopra menzionato, la percentuale di soggetti con titolo anti-HBs negativo dopo il richiamo (complessivamente 12,2%) era più alta nei soggetti immunizzati durante l’adolescenza (15,8%) piuttosto che in quelli vaccinati nell’infanzia (11,4%), ma in questo campione più ampio, la differenza non era statisticamente significativa.

I dati riportati in letteratura sulla capacità di una dose di sfida di suscitare una risposta anamnestica in soggetti trovati ad avere livelli anti-HBs<10 mUI / mL molti anni dopo la vaccinazione primaria mostrano un ampio intervallo (60-97%). 20 Wang et al. 21 hanno analizzato 103 adolescenti con anti-HBs<10 mUI/ml che hanno ricevuto una serie primaria di vaccinazione contro l’epatite B come neonati: dopo una dose di richiamo hanno raggiunto la soglia di ≥10 mUI/mL di anti-HBs nell ‘ 84% dei soggetti.

Nello studio di Bagheri-Jamebozorgi et al è stata riportata una minore mancata risposta a una dose di vaccino sperimentale. 22 quando una dose di richiamo in individui vaccinati nell’infanzia ha indotto una risposta anamnestica nel 97,1% dei casi.

Allo stesso modo, lo studio di Dini et al. 23 descrive la mancanza di risposta anticorpale dopo la sfida in circa il 5% dei casi; inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza tra i soggetti vaccinati nell’infanzia e quelli vaccinati nell’adolescenza in termini di probabilità di risposta anamnestica.

Allo stesso modo, Zanetti et al. 24,25 riportano una risposta anamnestica in più del 95% dei soggetti, ma in questo caso, gli individui con titolo anti-HBs <10 mUI/mL sono prevalentemente quelli vaccinati nell’infanzia (36%) piuttosto che quelli vaccinati in età adolescenziale (11%). La percentuale più elevata di soggetti che sono risultati negativi tra quelli vaccinati da bambini in alcuni studi rispetto ad altri potrebbe in parte essere spiegata da una percentuale più elevata di individui immunizzati con il vaccino esavalente Hexavac, che è stato ritirato nel 2005 a causa di una progressiva diminuzione della potenza della componente dell’epatite B.

Nella letteratura scientifica, molti fattori (ad esempio sesso maschile, fumo, obesità, condizioni mediche croniche, soppressione immunitaria, ecc.) sono stati trovati per essere associati con una risposta immunologica più bassa al vaccino contro HBV. 14,26,27 Abbiamo valutato il possibile ruolo del genere: dopo la dose di sfida del vaccino, i maschi avevano più spesso titolo anti-HBs <10 mUI/mL rispetto alle femmine (15,9% vs 10,2%; p < .05). Sfortunatamente, non siamo stati in grado di fornire informazioni su altri fattori che potenzialmente influenzano l’immunogenicità del vaccino, poiché non sono regolarmente registrati sulla base di dati del Servizio di medicina del lavoro.

Nella nostra precedente pubblicazione, abbiamo riportato solo quattro persone che hanno accettato la quinta dose di vaccino. 16 Questa estensione dello studio ci consente di presentare un numero maggiore di soggetti che hanno continuato il secondo ciclo di vaccinazione proposto, aggiungendo così informazioni rilevanti sul guadagno prevedibile di ogni dose aggiuntiva per superare lo stato di non-responder: in particolare, 42 soggetti che erano ancora sieronegativi dopo la dose di sfida (quarta dose dopo il ciclo di vaccinazione di base), hanno accettato la quinta dose. Il controllo del titolo anti-HBs al mese 1 ha mostrato che 76.2% di loro ha risposto, implicando che l’insistenza nella somministrazione di ulteriori dosi dopo il quarto è di cruciale importanza per superare lo stato di non-responder in soggetti ad alto rischio come HCWS. Sfortunatamente, la sesta dose è stata accettata da pochissimi soggetti (n.5); tuttavia, tre di loro hanno raggiunto un titolo anti-HBs ≥10 mUI/mL. Sebbene non si possa trarre alcuna conclusione definitiva sul guadagno percentuale della sesta dose nella quinta dose–non responder a causa dei numeri molto bassi, se assumiamo che il 60% sia il guadagno medio e applichiamo gli altri tassi medi di risposta dopo la quarta e la quinta dose, sarebbe possibile prevedere una possibilità teorica di ottenere l’immunità protettiva all’HBV nel 98,8% di coloro che sono risultati negativi al controllo anti-HBs iniziale, che hanno accettato tre dosi aggiuntive. Tutto ciò dimostra l’importanza di trasmettere un messaggio forte agli studenti negativi e agli HCWS al dosaggio iniziale anti-HBs: accettare tutte e tre le dosi aggiuntive proposte di vaccino HB nel caso in cui risultino ripetutamente negative dopo la quarta e anche la quinta dose, consente alla stragrande maggioranza di ottenere protezione contro l’epatite B, che rimane uno dei principali rischi professionali per coloro che lavorano nel settore sanitario.

Contrariamente a questa evidenza e coerente con i dati precedentemente riportati, l’aderenza alla rivaccinazione tra HCWS e studenti è scarsa (solo il 43,3% e il 50% di loro hanno accettato rispettivamente la quarta e la quinta dose di vaccino). Il nostro studio non mira a indagare le ragioni di questa bassa adesione al secondo ciclo di vaccinazione completo. Negli ultimi anni, sono stati pubblicati molti articoli sulle barriere vaccinali negli HCWS e le principali preoccupazioni rilevate sono state un’errata percezione del rischio e dubbi sull’efficacia e la sicurezza del vaccino. 28-31 Per affrontare questo problema, in collaborazione con il Servizio di Medicina del Lavoro dell’Ospedale di Careggi, stiamo pianificando alcune azioni, oltre alla consulenza attualmente svolta, per promuovere la ri-vaccinazione contro l’HBV in HCWS e studenti non sieroprotetti, come la distribuzione di opuscoli e la pubblicazione di poster. Questa strategia di comunicazione aggiuntiva mira a migliorare la consapevolezza tra gli HCWS; infatti, gli interventi educativi per superare le idee sbagliate e la sfiducia sulle vaccinazioni sono descritti come determinanti essenziali dell’atteggiamento degli HCWS nei confronti della vaccinazione. 32 In futuro, valuteremo quanto questi interventi saranno stati efficaci.

Limitazioni dello studio: Le principali limitazioni dello studio sono descritte di seguito.

Come menzionato nella sezione metodi, la precedente vaccinazione contro l’HBV nei soggetti arruolati è stata verificata principalmente controllando i record di immunizzazione forniti dai partecipanti o il registro di vaccinazione elettronico. Nel 17,7% dei soggetti studiati, tale documentazione non era disponibile, e ci siamo affidati alla self-reporting; questo aspetto potrebbe portare a recall bias. Tuttavia l’auto-segnalazione per le stesse vaccinazioni (tra cui influenza, polisaccaride pneumococcico, epatite A, epatite B e virus del papilloma umano) tra gli adulti ha dimostrato di essere sensibile e specifico. 33

Un’altra limitazione è legata al fatto che non sono state raccolte informazioni su condizioni e comportamenti specifici dei partecipanti coinvolti nella riduzione dell’immunogenicità del vaccino HBV nel tempo (ad esempio tabagismo, obesità, malattie croniche del fegato o dei reni, diabete mellito o infezione da virus dell’immunodeficienza umana). 34

Infine, identifichiamo come limitazione il fatto che i test sierologici HBV per rilevare infezioni naturali (cioè anti-HBc totale) non sono stati eseguiti tra la popolazione in studio. Per i soggetti vaccinati che hanno ricevuto serie di vaccini HBV durante l’infanzia o l’adolescenza, la successiva documentazione di un anti-HBs ≥10 mUI / mL non è richiesta dal programma nazionale di vaccinazione italiano; pertanto, non possiamo escludere la possibilità di acquisizione dell’infezione da HBV nei non-responder al corso di vaccinazione di base. Pochi studi hanno riportato che alcuni casi di epatite B acuta e infezione cronica da HBV possono essere attesi in persone non vaccinate e tra i non-responder del vaccino. 20 È anche vero che in Italia il tasso di incidenza dell’epatite B è progressivamente diminuito negli ultimi 30 anni, riducendo il rischio di acquisizione di infezioni (nel 2016 l’incidenza era di 0,6 ogni 100.000 abitanti secondo i dati monitorati dal sistema Nazionale di sorveglianza italiano). 35

In sintesi, poiché i dati presentati in questo articolo sono molto rassicuranti sulla possibilità di suscitare finalmente la memoria immunologica, dovrebbero essere perseguiti forti sforzi di comunicazione per convincere tutti gli studenti sieronegativi negativi e gli HCWS sull’importanza di accettare la vaccinazione con il secondo corso di immunizzazione completa.