La recente approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) di paroxetina (Brisdelle, Noven) per il trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi associati alla menopausa è stata distintiva per almeno due motivi. In primo luogo, ha offerto la prima opzione non ormonale alle donne che non possono o non vogliono usare farmaci ormonali per trattare i loro sintomi vasomotori della menopausa. In secondo luogo, l’approvazione era contraria alla raccomandazione del Comitato consultivo per i farmaci per la salute riproduttiva della FDA, che aveva concluso, con un voto di 10 a 4, che il profilo beneficio–rischio complessivo di Brisdelle non supportava l’approvazione. La FDA considera sempre attentamente i consigli dei suoi comitati consultivi, ma non è tenuta a seguire le raccomandazioni del comitato. Perché la FDA ha deciso, nonostante un voto negativo da un comitato consultivo, di approvare Brisdelle?

I sintomi vasomotori, noti anche come vampate di calore o vampate di calore, si verificano in ben il 75% delle donne in menopausa negli Stati Uniti. I sintomi vasomotori non sono pericolosi per la vita, ma possono influenzare notevolmente la qualità della vita per molte donne, possono interrompere transitoriamente le attività quotidiane e possono compromettere il sonno. Per decenni, la terapia ormonale era stata l’unico trattamento approvato dalla FDA per i sintomi vasomotori della menopausa, con la monoterapia con estrogeni raccomandata per le donne che hanno avuto un’isterectomia e una terapia combinata estrogeno-progestinica prescritta per le donne che non l’hanno fatto. La terapia ormonale è altamente efficace per il trattamento dei sintomi vasomotori, ma i rischi per la salute in alcune donne sono diventati evidenti circa un decennio fa, con il rilascio di rapporti dalla Women’s Health Initiative.1,2 rapporti concluso, sulla base di un ampio studio randomizzato e controllato, che alcuni rischi, come ad esempio il cancro al seno invasivo, malattia coronarica, ictus e tromboembolismo venoso, sono stati aumentati con l’uso combinato di estrogeni equini coniugati e progestinico, mentre il rischio di ictus e il rischio di trombosi venosa profonda sono stati aumentati con l’uso di estrogeni equini coniugati da solo. A causa di questi rapporti, molte donne hanno scelto di non usare la terapia ormonale per trattare i loro sintomi o non sono stati offerti tale terapia a causa di condizioni coesistenti. Nel complesso, l’uso della terapia ormonale è diminuito considerevolmente negli ultimi dieci anni-una tendenza che sottolinea una necessità insoddisfatta di un’opzione di trattamento non ormonale per i sintomi vasomotori.

Brisdelle contiene 7,5 mg di paroxetina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, e viene assunto prima di coricarsi. Paroxetina è la parte attiva in Paxil (paroxetina cloridrato, GlaxoSmithKline) e Pexeva (paroxetina mesilato, Noven), che sono approvati per il trattamento di diverse condizioni psichiatriche, tra cui il disturbo depressivo maggiore. Sia Paxil che Pexeva sono tipicamente assunti al mattino, con dosi che iniziano da 10 a 20 mg e aumentate gradualmente, se necessario, fino ad una dose massima raccomandata di 40-60 mg, a seconda della condizione da trattare.

L’efficacia di Brisdelle è stata stabilita in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Tra un totale di 1184 donne in menopausa che avevano una mediana di 10 vampate di calore da moderate a gravi al giorno, Brisdelle ha dimostrato di fornire un modesto sollievo rispetto al placebo. Per esempio, alla settimana 12 in uno studio, c’è stata una riduzione mediana dal basale di 5,9 vampate di calore da moderate a gravi al giorno con Brisdelle rispetto ad una riduzione mediana di 5,0 al giorno con placebo (differenza mediana del trattamento, 0,9; P<0,01). Alla settimana 12 nel secondo studio, c’è stata una riduzione mediana dal basale di 5,6 vampate di calore da moderate a gravi al giorno con Brisdelle rispetto ad una riduzione mediana di 3,9 al giorno con placebo (differenza mediana del trattamento, 1,7; P<0,001). Nonostante questo effetto modesto, più donne che hanno usato Brisdelle rispetto alle donne che hanno usato placebo hanno considerato clinicamente significativa la riduzione della frequenza delle vampate di calore. Inoltre, Brisdelle è rimasto efficace a 6 mesi, l’ultimo punto temporale valutato. Questa è una scoperta importante, perché una mancanza di efficacia a 6 mesi dopo l’inizio del trattamento metterebbe in discussione la sua utilità per questa condizione abbastanza cronica.

Il profilo di sicurezza della paroxetina, se usata a dosi più elevate per trattare la malattia psichiatrica, è ben consolidato. Come tutti i farmaci antidepressivi, le etichette per Pexeva e Paxil hanno un’avvertenza in scatola che descrive il rischio di suicidio nei bambini e nei giovani adulti. Inoltre, i prodotti contenenti paroxetina sono controindicati nei pazienti che hanno conosciuto ipersensibilità agli ingredienti del prodotto, quelli con uso recente o attuale di inibitori della monoamino ossidasi e quelli che usano tioridazina o pimozide. Altre interazioni farmaco-farmaco possono anche porre problemi di sicurezza, così come l’associazione della paroxetina con altri rischi, come eventi di sanguinamento, iponatriemia e acatisia.

Poiché la disponibilità di un trattamento non ormonale per i sintomi vasomotori può essere particolarmente importante per le donne che sono sottoposte a trattamento per il cancro al seno o che sono a rischio di sviluppare il cancro al seno, il potenziale di interazione farmaco–farmaco tra tamoxifene e Brisdelle merita una considerazione speciale. La paroxetina è un forte inibitore dell’enzima CYP2D6 del citocromo P-450, che converte il tamoxifene in endoxifene, un metabolita che contribuisce sostanzialmente all’attività farmacologica del tamoxifene. La somministrazione concomitante di paroxetina (10 mg al giorno per 4 settimane) nelle donne che usano tamoxifene può ridurre le concentrazioni plasmatiche di endoxifene del 64%.3 L’effetto della paroxetina sull’efficacia del tamoxifene, misurato dal rischio di recidiva e morte del cancro al seno, rimane poco chiaro.4,5 L’etichetta di Brisdelle avverte i medici prescrittori di valutare il probabile beneficio di Brisdelle per il trattamento dei sintomi vasomotori contro il rischio di una possibile riduzione dell’efficacia del tamoxifene.

La modesta efficacia di Brisdelle e le preoccupazioni sull’ideazione suicidaria hanno certamente influenzato il voto contrario del comitato consultivo da 10 a 4. Ma riconoscendo che nessun prodotto farmaco senza ormoni era stato approvato per trattare i sintomi vasomotori, e dopo un’attenta revisione dei risultati di efficacia, la FDA ha concluso che Brisdelle offre un beneficio clinicamente significativo per alcune donne in menopausa. Inoltre, gli studi clinici di Brisdelle non hanno identificato alcun nuovo problema di sicurezza per quanto riguarda la paroxetina. Infatti, Brisdelle non differiva molto dal placebo per quanto riguarda le reazioni avverse riportate. A differenza di dosi più elevate di prodotti contenenti paroxetina, le dosi di Brisdelle non devono essere ridotte prima di interrompere l ‘ uso.

Inoltre, molti dei noti problemi di sicurezza relativi alla paroxetina, come le interazioni farmaco–farmaco, possono essere anticipati e spesso evitati con un’appropriata selezione del paziente. Sebbene il rischio di suicidio associato a Brisdelle sia incerto, è interessante notare che le preoccupazioni sul suicidio associato a dosi più elevate di paroxetina riguardano bambini e giovani adulti, una popolazione per la quale Brisdelle chiaramente non è indicata. Tuttavia, l’etichetta Brisdelle raccomanda di monitorare i pazienti per pensieri e comportamenti suicidari e di interrompere il trattamento in caso di peggioramento della depressione o del suicidio. I pazienti sono anche informati di questi rischi attraverso una guida ai farmaci, che, per legge, deve essere fornita ogni volta che il farmaco viene dispensato.

Sulla base di tutte le considerazioni di cui sopra, la FDA considera Brisdelle un’opzione non ormonale utile e ragionevolmente sicura per il trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi nelle donne in menopausa.