HippocampusEdit

LTD colpisce le sinapsi ippocampali tra i collaterali di Schaffer e le cellule piramidali CA1. LTD presso le sinapsi Schaffer collateral-CA1 dipende dai tempi e dalla frequenza dell’afflusso di calcio. LTD si verifica a queste sinapsi quando i collaterali di Schaffer vengono stimolati ripetutamente per lunghi periodi di tempo (10-15 minuti) a bassa frequenza (circa 1 Hz). I potenziali postsinaptici eccitatori depressi (EPSP) derivano da questo particolare modello di stimolazione. L’entità del segnale di calcio nella cellula postsinaptica determina in gran parte se si verifica LTD o LTP; LTD è causata da piccoli e lenti aumenti dei livelli di calcio postsinaptico. Quando l’ingresso Ca2 + è inferiore alla soglia, porta a LTD. Il livello di soglia nell’area CA1 è su una scala mobile che dipende dalla cronologia della sinapsi. Se la sinapsi è già stata soggetta a LTP, la soglia viene aumentata, aumentando la probabilità che un afflusso di calcio produrrà LTD. In questo modo, un sistema di” feedback negativo ” mantiene la plasticità sinaptica. L’attivazione dei recettori del glutammato di tipo NMDA, che appartengono a una classe di recettori del glutammato ionotropico (iurs), è necessaria per l’ingresso del calcio nella cellula postsinaptica CA1. La variazione di tensione fornisce un controllo graduato del Ca2 + postsinaptico regolando l’afflusso di Ca2 + dipendente da NMDAR, che è responsabile dell’avvio di LTD.

Mentre LTP è in parte dovuto all’attivazione delle protein chinasi, che successivamente fosforilano le proteine bersaglio, LTD deriva dall’attivazione delle fosfatasi calcio-dipendenti che defosforilano le proteine bersaglio. L ‘ attivazione selettiva di queste fosfatasi mediante vari livelli di calcio potrebbe essere responsabile dei diversi effetti del calcio osservati durante la LTD. L’attivazione delle fosfatasi postsinaptiche provoca l’internalizzazione dei recettori AMPA sinaptici (anche un tipo di iurs) nella cellula postsinaptica mediante meccanismi di endocitosi rivestiti di clatrina, riducendo così la sensibilità al glutammato rilasciato dai terminali collaterali di Schaffer.

Un modello per i meccanismi di depotenziazione e de novo LTD.

CerebellumEdit

LTD si verifica alle sinapsi nei neuroni cerebellari di Purkinje, che ricevono due forme di input eccitatorio, una da una singola fibra rampicante e una da centinaia di migliaia di fibre parallele. LTD diminuisce l’efficacia della trasmissione sinapsi in fibra parallela, anche se, secondo recenti scoperte, compromette anche la trasmissione sinapsi in fibra rampicante. Sia le fibre parallele che le fibre rampicanti devono essere attivate simultaneamente affinché la LTD si verifichi. Per quanto riguarda il rilascio di calcio, tuttavia, è meglio se le fibre parallele vengono attivate poche centinaia di millisecondi prima delle fibre rampicanti. In una via, i terminali paralleli della fibra rilasciano il glutammato per attivare i ricevitori del glutammato di AMPA e metabotropic nella cellula postsynaptic di Purkinje. Quando il glutammato si lega al recettore AMPA, la membrana depolarizza. Il legame del glutammato con il recettore metabotropico attiva la fosfolipasi C (PLC) e produce i secondi messaggeri di diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP3). Nel percorso avviato dall’attivazione delle fibre rampicanti, il calcio entra nella cellula postsinaptica attraverso canali ionici voltaggio-dipendenti, aumentando i livelli di calcio intracellulare. Insieme, DAG e IP3 aumentano l’aumento della concentrazione di calcio mirando ai recettori sensibili all’IP3 innescando il rilascio di calcio dalle riserve intracellulari e l’attivazione della protein chinasi C (PKC) (che viene eseguita congiuntamente da calcio e DAG). PKC fosforila i recettori AMPA, che promuove la loro dissociazione dalle proteine dello scaffold nella membrana post-sinaptica e la successiva internalizzazione. Con la perdita dei recettori AMPA, la risposta postsinaptica delle cellule di Purkinje al rilascio di glutammato dalle fibre parallele viene depressa. L’attivazione del calcio nel cervelletto è un meccanismo critico coinvolto nella depressione a lungo termine. I terminali paralleli della fibra e le fibre rampicanti lavorano insieme in un ciclo positivo di risposte per invocare l’alto rilascio del calcio.

Ca2+ involvementEdit

Ulteriori ricerche hanno determinato il ruolo del calcio nell’induzione della depressione a lungo termine. Mentre altri meccanismi di depressione a lungo termine sono in fase di studio, il ruolo del calcio in LTD è un meccanismo definito e ben compreso dagli scienziati. Alte concentrazioni di calcio nelle cellule di Purkinje post-sinaptiche sono una necessità per l’induzione della depressione a lungo termine. Ci sono diverse fonti di segnalazione del calcio che suscitano LTD: fibre rampicanti e fibre parallele che convergono sulle cellule di Purkinje. La segnalazione del calcio nella cellula post-sinaptica ha coinvolto sia la sovrapposizione spaziale che temporale del rilascio di calcio indotto dalla fibra rampicante nei dendriti, nonché il rilascio di MGLUR indotto dalla fibra parallela e il rilascio di calcio mediato da IP3. Nelle fibre rampicanti, la depolarizzazione mediata da AMPAR induce un potenziale di azione rigenerativa che si diffonde ai dendriti, generati dai canali del calcio voltaggio-dipendenti. Accoppiato con risultati di attivazione mGluR1 mediati da PF in induzione LTD. Nelle fibre parallele, i GLUR sono attivati dall’attivazione costante delle fibre parallele che inducono indirettamente l’IP3 a legarsi al suo recettore (IP3) e attivano il rilascio di calcio dallo stoccaggio intracellulare. Nell’induzione del calcio, c’è un ciclo di feedback positivo per rigenerare il calcio per la depressione a lungo termine. Le fibre rampicanti e parallele devono essere attivate insieme per depolarizzare le cellule di Purkinje mentre attivano mGlur1s. Il tempo è un componente critico anche per CF e PF, un migliore rilascio di calcio comporta l’attivazione del PF poche centinaia di millisecondi prima dell’attività CF.

AMPAR phosphorylationEdit

C’è una serie di cascate di segnalazione, MAPK, nel cervelletto che svolge un ruolo critico in cervelletto LTD. La cascata MAPK è importante nell’elaborazione delle informazioni all’interno dei neuroni e di altri vari tipi di cellule. La cascata include MAPKKK, MAPKK e MAPK. Ciascuno è doppio fosforilato dall’altro, MAPKKK dual phosphorylates MAPKK e, a sua volta, dual phosphorylates MAPK. C’è un ciclo di feedback positivo che deriva da un ingresso simultaneo di segnali da PF-CF e aumenta DAG e Ca2+ nelle spine dendritiche di Purkinje. Calcio e DAG attivano PKC convenzionale (cPKC), che quindi attiva MAPKKK e il resto della cascata MAPK. Attivato MAPK e Ca2 + attivare PLA2, AA e cPKC creando un ciclo di feedback positivo. I recettori AMPA dei fosforilati CPKC indotti e alla fine vengono rimossi dalla membrana postsinaptica tramite endocitosi. La tempistica è per questo processo è di circa 40 minuti. nel complesso, l’entità della LTD è correlata alla fosforilazione di AMPAR.

StriatumEdit

I meccanismi di LTD differiscono nelle due subregioni dello striato. LTD è indotta a corticostriatal media sinapsi neuronali spinosi nello striato dorsale da uno stimolo ad alta frequenza accoppiato con depolarizzazione postsinaptica, coattivazione dei recettori dopaminergici D1 e D2 e recettori mGlu del gruppo I, mancanza di attivazione del recettore NMDA e attivazione endocannabinoide.

Nella corteccia prelimbica dello striato sono state stabilite tre forme o LTD. Il meccanismo del primo è simile a CA1-LTD: uno stimolo a bassa frequenza induce LTD mediante attivazione dei recettori NMDA, con depolarizzazione postsinaptica e aumento dell’afflusso di calcio postsinaptico. Il secondo è iniziato da uno stimolo ad alta frequenza ed è arbitrato dal recettore mGlu presinaptico 2 o 3, con conseguente riduzione a lungo termine del coinvolgimento dei canali del calcio di tipo P/Q nel rilascio di glutammato. La terza forma di LTD richiede endocannabinoidi, attivazione dei recettori mGlu e stimolazione ripetitiva delle fibre glutammatergiche (13 Hz per dieci minuti), con conseguente diminuzione a lungo termine del rilascio di glutammato presinaptico. Si propone che la LTD nei neuroni striatali gabaergici porti ad una diminuzione a lungo termine degli effetti inibitori sui gangli della base, influenzando lo stoccaggio delle capacità motorie.

Corteccia visivamodifica

La depressione a lungo termine è stata osservata anche nella corteccia visiva e si propone di essere coinvolta nella dominanza oculare. La stimolazione a bassa frequenza ricorrente dello strato IV della corteccia visiva o della sostanza bianca della corteccia visiva causa LTD nello strato III. In questa forma di LTD, la stimolazione a bassa frequenza di un percorso si traduce in LTD solo per quell’input, rendendolo omosinaptico. Questo tipo di LTD è simile a quello trovato nell’ippocampo, perché è innescato da una piccola elevazione negli ioni di calcio postsinaptici e dall’attivazione delle fosfatasi. Un meccanismo diverso è al lavoro nella LTD che si verifica nello strato V. Nello strato V, LTD richiede stimolazione a bassa frequenza, segnalazione endocannabinoide e attivazione dei recettori NMDA contenenti NR2B presinaptici.

È stato trovato che la stimolazione a impulsi accoppiati (PPS) induce una forma di LTD omosinaptica negli strati superficiali della corteccia visiva quando la sinapsi è esposta a carbachol (CCh) e norepinefrina (NE).

La grandezza di questa LTD è paragonabile a quella che risulta dalla stimolazione a bassa frequenza, ma con meno impulsi di stimolazione (40 PPS per 900 stimolazioni a bassa frequenza). Si suggerisce che l’effetto di NE è quello di controllare il guadagno di NMDA recettore-dipendente homosinaptic LTD. Come noradrenalina, acetilcolina si propone di controllare il guadagno di NMDA recettore-dipendente homosinaptic LTD, ma è probabile che sia un promotore di ulteriori meccanismi LTD pure.

Corteccia prefrontaleedit

Il neurotrasmettitore serotonina è coinvolto nell’induzione LTD nella corteccia prefrontale (PFC). Il sistema della serotonina nel PFC svolge un ruolo importante nella regolazione della cognizione e delle emozioni. La serotonina, in collaborazione con un agonista del recettore metabotropico del glutammato di gruppo I (mGluR), facilita l’induzione di LTD attraverso l’aumento dell’interiorizzazione del recettore AMPA. Questo meccanismo è forse alla base del ruolo della serotonina nel controllo dei processi cognitivi ed emotivi che la plasticità sinaptica nei neuroni PFC media.

Perirhinal cortexEdit

Modelli computazionali prevedono che LTD crea un guadagno in capacità di memoria di riconoscimento rispetto a quella di LTP nella corteccia perirhinal, e questa previsione è confermata da esperimenti di blocco dei recettori neurotrasmettitori. Si propone che ci siano più meccanismi di memoria nella corteccia peririnale. I meccanismi esatti non sono completamente compresi, tuttavia pezzi dei meccanismi sono stati decifrati. Gli studi suggeriscono che un meccanismo peririnal cortex LTD coinvolge i recettori NMDA e i recettori mGlu del gruppo I e II 24 ore dopo lo stimolo. L’altro meccanismo LTD coinvolge i recettori dell’acetilcolina e i recettori kainati in un momento molto precedente, circa 20-30 minuti dopo lo stimolo.