Abstract

Lo sviluppo della cirrosi è da due a tre volte maggiore nei pazienti con diabete mellito (DM), e in questo contesto, la prevalenza della cirrosi è in aumento in tutto il mondo. La presente revisione è servita a esaminare i legami clinici tra DM e fibrosi epatica e cirrosi epatica ed esplorare i relativi meccanismi biologici. I percorsi che contribuiscono a varie eziologie della cirrosi in combinazione con DM erano obiettivi investigativi chiave.

1. Introduzione

La prevalenza globale stimata del diabete mellito (DM), una malattia metabolica caratterizzata da glicemia e disregolazione dell’insulina , ha una prevalenza globale stimata di circa il 9% e, entro il 2030, 300-400 milioni di persone saranno probabilmente colpite in tutto il mondo , causando notevoli difficoltà economiche e sociali . A differenza di altre complicanze croniche di DM, la malattia epatica cronica (CLD) è stata trascurata come un’altra sequela diabetica, dati i profili più alti di trigger patogeni alternativi. Tuttavia, in molti pazienti con cirrosi, un importante problema di salute pubblica di proporzioni globali , che minaccia la popolazione generale e impone gravi oneri finanziari, la cui causa era una volta considerata “criptogenetica”, il DM è ora accettato come una causa consolidata . I decessi correlati alla cirrosi sono infatti in aumento, per un totale di oltre un milione nel solo 2010 . Attraverso una varietà di meccanismi, la cirrosi contribuisce chiaramente alla disglicemia, mentre la DM predispone i pazienti a gravi malattie del fegato .

Allo stato attuale, è discutibile se il DM di tipo 2 sia veramente influente nello sviluppo e nella progressione della malattia epatica se mancano fattori di rischio stabiliti per la sindrome metabolica (cioè obesità, ipertrigliceridemia). Inoltre, il rischio di cirrosi può essere correlato alla classe di farmaci o al dosaggio di un particolare agente antidiabetico prescritto .

In questa recensione clinica, esaminiamo l’associazione tra i cambiamenti nel metabolismo del glucosio e la cirrosi, i meccanismi molecolari implicati nelle varie eziologie della cirrosi nei pazienti con DM e il rischio relativo di cirrosi dovuto ai farmaci antidiabetici e alla durata della DM.

2. Studi epidemiologici che collegano DM e cirrosi

2.1. DM e fibrosi epatica

L’evidenza cumulativa generata da ricerche precedenti suggerisce che il diabete , la resistenza all’insulina e il glucosio sierico sono associati alla progressione della fibrosi epatica nei pazienti con CLD. Ad esempio, in un’analisi multivariata del 2001 condotta da Ong et al. , la fibrosi avanzata era significativamente più probabile (odds ratio =6,5, intervallo di confidenza del 95%: 1,1-38,5; p = 0,047) in pazienti con DM. Studi precedenti hanno fornito il seguente supporto aggiuntivo: (1) un gruppo di pazienti (N=201) infettati con HCV genotipo 1, studiato da Petta et al. , stabilendo un legame significativo tra DM concomitante e fibrosi avanzata (OR=2,69, IC al 95%: 1,46-4,95; p = 0,001); (2) rischio significativamente maggiore di fibrosi avanzata (punteggio Ishak >4) attribuibile a DM (OR=2.9, IC al 95%: 1,2-7,1; p = 0,02) tra i pazienti con infezione da HCV (N=232) riportati da Verma et al. , con risultati comparabili in casi di infezione da virus dell’epatite B (HBV); (3) uno studio condotto in Grecia (1998-2003) che conferma una relazione tra DM e fibrosi più avanzata in pazienti con infezione da HCV (N=174) negativo per l’antigene e dell’epatite B (HBeAg) (OR =2,96, IC al 95%: 0,95-9,22; OR =3,87; IC al 95%: 1,31-11,45) ; (4) DM in soggetti cirrotici (vs non cirrotici) determinati da Huo et al. attraverso uno studio prospettico su pazienti asiatici (N=500) cronicamente infettati con HBV; e (5) analisi retrospettiva di 1365 pazienti con malattia epatica non alcolica non alcolica (NAFLD), intrapresa da Nakahara et al. , rivelando che gli aumenti di prevalenza di DM e grado di fibrosi si sono paralleli l’un l’altro. Quest’ultimo è attualmente visto come uno dei più grandi exploit a livello globale. La DM è stata anche considerata un fattore di rischio significativo per la fibrosi avanzata in questi pazienti.

2.2. DM e prognosi della cirrosi

Pochi studi hanno valutato l’impatto del DM di tipo 2 sugli esiti clinici della cirrosi. In diverse analisi retrospettive trasversali di pazienti con cirrosi (qualsiasi eziologia), la DM ha conferito un rischio maggiore di complicanze ; e lo studio di Verona, arruolando >7000 individui con DM di tipo 2, ha prodotto un rischio di mortalità a 5 anni 2,52 volte (IC 95%: 1,96-3,2) il rischio di popolazione at–large . Quando i soggetti ammissibili di altre due indagini (retrospettiva: 354 pazienti, 98 diabetici; prospettico: 382 pazienti) sono stati monitorati per un periodo di 6 anni, solo 110 sono sopravvissuti. Sorprendentemente, la più alta mortalità correlata alla DM rifletteva un maggiore rischio di insufficienza epatocellulare, in contrasto con l’impatto delle complicanze diabetiche più riconosciute . Utilizzando varici come covariata, l’analisi di sottogruppi di 271 pazienti non è riuscita a identificare la DM come fattore di rischio, sebbene la sua importanza sia stata ripristinata escludendo la mortalità da sanguinamento gastrointestinale. In un altro studio che ha coinvolto pazienti con cirrosi e ascite refrattaria in lista d’attesa per il trapianto di fegato, il carcinoma epatocellulare (HCC) e il DM sono emersi come predittori indipendenti di mortalità, mentre il punteggio Child-Pugh no. I pazienti affetti da ascite refrattaria e DM hanno mostrato tassi di sopravvivenza a 1 e 2 anni del 32% e del 18%, rispettivamente. Al contrario, i tassi di sopravvivenza a 1 e 2 anni dei pazienti con ascite refrattaria ma senza DM erano rispettivamente del 62% e del 58%. Nishida et al. eseguito OGTT su un gruppo di 56 pazienti con cirrosi e normale glicemia a digiuno. Successivamente, il 38% dei pazienti è stato diagnosticato con DM, il 23% con intolleranza al glucosio e il 39% era normale. I successivi tassi di mortalità a 5 anni in quelli con DM (44%) o intolleranza al glucosio (32%) hanno superato significativamente il tasso (5%) osservato in coloro che hanno testato il normale, con solo albumina sierica e DM prevalenti come predittori negativi indipendenti di sopravvivenza tramite analisi di regressione multipla .

3. Meccanismi biologici che collegano DM e cirrosi

I meccanismi che peggiorano la fibrosi epatica o provocano cirrosi durante il corso del DM di tipo 2 sono complessi e non sono stati chiaramente stabiliti. In primo luogo, il DM promuove la fibrosi epatica e l’infiammazione, esacerbando l’insufficienza epatica esistente. In secondo luogo, la DM può facilitare le infezioni batteriche nel contesto della cirrosi, aumentando così la mortalità .

In relazione al primo meccanismo (cioè fibrosi epatica e infiammazione), i disturbi derivano da un aumento dello stress ossidativo mitocondriale causato dall’eccesso di trigliceridi, con conseguente rilascio di radicali liberi e perossisomi . Le adipochine (citochine di origine adipocitaria), come la leptina e il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), sono prodotte in eccesso ; e l’adiponectina carente (un’adipochina regolatrice) consente un ambiente adipochinico infiammatorio . In definitiva, le cellule stellate epatiche (HSCs) vengono attivate, aumentando la produzione di collagene, il fattore di crescita del tessuto connettivo e la matrice extracellulare, che quindi promuovono la fibrosi e la cirrosi .

Per quanto riguarda il secondo meccanismo (cioè l’aumento dell’infezione batterica), la DM può deprimere la funzione del sistema immunitario nei pazienti cirrotici, aumentando così l’incidenza di infezioni gravi, che possono avere effetti deleteri sulla funzionalità epatica. I tassi di mortalità ospedaliera sono alti nei pazienti cirrotici che sviluppano spontaneamente peritonite batterica, alla fine soccombendo a sepsi, insufficienza epatica e sindrome epatorenale. Inoltre, i pazienti con sanguinamento variceale esofageo hanno un’alta incidenza di infezioni, aumentando così il loro tasso di mortalità ospedaliera . Tuttavia, non è stato determinato se la DM aumenti il tasso di mortalità nei pazienti con altre complicanze della cirrosi. Studi futuri dovrebbero chiarire i meccanismi precisi con cui la DM può peggiorare la funzionalità epatica perché le strategie di trattamento mirate a questi meccanismi possono ridurre le complicanze.

4. Relazione tra DM e varie eziologie della cirrosi

Molti rapporti hanno studiato la relazione tra DM e varie eziologie della cirrosi. Tuttavia, la ricerca si è tipicamente concentrata su DM, NAFLD e HCV a causa delle complesse interazioni tra di loro.

4.1. Virus dell’epatite C

Infezione da HCV è ancora una delle principali cause di fibrosi epatica, HCC, e insufficienza epatica anche se i pazienti con epatite cronica C stanno diminuendo di recente a causa del fatto che un certo numero di promettenti nuovi agenti antivirali ad azione diretta (DaaS) sono stati sviluppati negli ultimi anni . La DM è strettamente associata ai risultati correlati all’HCV menzionati sopra.

Gli studi epidemiologici mirati alle conseguenze della DM nell’ambito dell’infezione da HCV sono limitati, ma i dati disponibili suggeriscono che vi è un rischio aggiunto per una rapida progressione della fibrosi, oltre a quello imposto dalla sola HCV . Tali studi si sono concentrati sui principali esiti epatici dell’infezione da HCV (cioè fibrosi epatica, cirrosi e HCC) nell’esaminare l’impatto di DM/IR. Sfortunatamente, gli studi intrapresi sono piuttosto eterogenei e i loro risultati spesso sembrano essere in conflitto. Nel riassumere la letteratura pubblicata su pazienti con infezione da HCV e prevalenza / rischio di anomalie del glucosio, Desbois et al. osservato che le anomalie del glucosio e la fibrosi epatica avanzata erano correlate . Hanno esaminato 30 studi che studiavano una potenziale associazione tra DM / IR e gravità della fibrosi epatica in pazienti con infezione da HCV, e in 26 dei 30 studi, questo era effettivamente il caso (O intervallo, 1,28-13,72) . Hourigan et al. hanno anche esaminato l’obesità e la DM come predittori della fibrosi epatica in pazienti con infezioni da HCV, identificando una significativa associazione tra indice di massa corporea (BMI) e grado di steatosi sulla biopsia epatica. Inoltre, hanno scoperto una significativa associazione tra steatosi e fibrosi epatica in una coorte con infezioni croniche da HCV, implicando un sinergismo tra steatosi ed epatite virale cronica nella progressione della fibrosi epatica . Risultati simili sono emersi anche in un’analisi retrospettiva di 286 pazienti con infezione da HCV consecutivi condotta da Alsatie et al. I pazienti con DM avevano una probabilità significativamente maggiore di mostrare fibrosi avanzata (stadio Metavir 3-4) (OR=9,24, IC al 95%: 2,56–33,36; p=0,0007) . Huang et al. registrato un aumento dell’incidenza cumulativa di cirrosi scompensata in combinazione con DM . Infine, abbiamo anche dimostrato in precedenza un aumento di 2 volte del rischio di cirrosi per i pazienti cinesi con infezioni croniche da HCV e DM .

Ci sono stati anche alcuni studi apparentemente negativi in questo senso . Quando i ricercatori hanno utilizzato biopsie epatiche accoppiate di pazienti con infezione da HCV per valutare i fattori che influenzano la fibrosi epatica progressiva in un determinato periodo di tempo, la DM non era tra i predittori indipendenti .

I meccanismi fisiopatologici che collegano la resistenza all’insulina, il diabete e l’infezione cronica da HCV sono stati intensamente studiati. Oltre a quelli già menzionati, ci sono altre possibili spiegazioni per il rischio cirrotico in tali circostanze. Per esempio , alcuni ricercatori hanno trovato una relazione tra glucosio e mancanza di risposta virologica sostenuta (SVR) al trattamento a base di interferone alfa, corrispondente proprio al rischio di cirrosi. L’IR è un difetto fondamentale nel DM di tipo 2 e nel contesto dell’HCV può influire sul mancato raggiungimento dell’SVR . In uno studio prospettico su pazienti spagnoli con infezioni croniche da HCV, la SVR era solo del 32,8% in quelli con IR che ospitavano il genotipo HCV 1 (modello di valutazione dell’omeostasi >2), mentre in assenza di IR (HOMA-IR ≤2), la SVR era un 60,5% più robusto.

4.2. Virus dell’epatite B (HBV)

L’infezione da HBV è un problema di salute globale riconosciuto, che colpisce circa 250 milioni di persone in tutto il mondo . Le infezioni croniche possono variare considerevolmente nel corso, che vanno dall’inattività relativa (con replicazione virale minima o danno epatico) alla malattia fulminante (con fibrosi progressiva). A quest’ultimo estremo, c’è il potenziale per lo sviluppo di cirrosi, insufficienza epatica o HCC . Oltre ai fattori virali, alcuni fattori ospiti possono anche influenzare sia il decorso della malattia che la prognosi a lungo termine .

È disponibile un’abbondanza di prove che collegano la DM al rischio di cirrosi nei pazienti con infezione da HBV, indipendentemente da altri importanti fattori di rischio . I risultati di un ampio studio basato sulla popolazione condotto a Taiwan (1997-2009) hanno indicato che la DM di nuova diagnosi in pazienti con infezioni croniche da HBV è predittiva indipendente della cirrosi, come mostrato dal modello di rischi proporzionali di Cox (HR=2.01, IC 95%: 1.39-2.91) aggiustato per età, sesso, trattamento con HBV, HCC e indice di comorbilità . L’incidenza di cirrosi era 1,31 e 0,28 per 10.000 anni-persona in quelli con e senza DM, rispettivamente. In un simile studio taiwanese su pazienti cronicamente infetti da HBV (N=516), la DM è emersa come fattore di rischio indipendente per la cirrosi nell’analisi multivariata, adattandosi all’età, al sesso e all’epatite persistente (OR=5,2, IC al 95%: 2,0–13,5) . Ancora un altro sforzo intrapreso in Grecia (1998-2003), e arruolando 174 soggetti, ha determinato che la DM è associata a fibrosi più grave in pazienti con infezioni croniche HBeAg-negative da HBV (OR =2,96, 95% IC: 0,95–9,22; OR =3,87, 95% IC: 1,31–11,45) . Huo et al. affrontato questo problema ulteriormente in uno studio prospettico di pazienti asiatici (N=500) con infezioni croniche da HBV. Nell’analisi multivariata, la DM era significativamente più frequente nei pazienti cirrotici che nei pazienti non cirrotici; e nell’analisi di Mallet et al., DM è stato un fattore di rischio dimostrato per la progressione della malattia epatica, producendo un hazard ratio aggiustato (HR) di 1,40 (IC al 95%: 1,32–1,48).

In termini di meccanismi correlati, sappiamo che i pazienti con carichi di HBV DNA che superano una certa soglia (≥105 UI / ml) hanno cinque volte maggiore rischio di sviluppare cirrosi . Quando si esplora la relazione tra sindrome metabolica e infezione da HBV, Peter et al. incontrato carichi virali più elevati in combinazione con la sindrome metabolica rispetto alla sua assenza . L’impatto di DM su HBEAG seroclearance è al centro di una pubblicazione isolata , uno studio cinese su pazienti con infezione cronica (N=413) sottoposti a biopsia epatica o elastografia transitoria tra il 2005 e il 2012. Una volta aggiustato per la carica virale, la terapia antivirale e la necroinfiammazione, la DM al basale è stata confermata come predittore di seroclearance HBeAg ritardata (HR=0,55, IC al 95%: 0,32–0,97). Le concentrazioni degli enzimi epatici (ALT, AST, GGT) servono come indici non specifici di danno epatocellulare (tutte le cause). Secondo Peter et al., i pazienti positivi all’epatite B con sindrome metabolica hanno mostrato determinazioni ALT e GGT più elevate, rispetto a pazienti senza sindrome metabolica . Wang et al. hanno anche riferito che i valori di BMI > 25 e iperglicemia sono predittori indipendenti di elevazione ALT, anche a livelli più alti nel range di normalità (metà superiore).

4.3. Steatosi epatica non alcolica (NAFLD)

Lo spettro dei disturbi correlati compreso da NAFLD comprende steatosi semplice, steatoepatite, fibrosi epatica e cirrosi. Di questi, il più benigno è il fegato grasso, che, secondo le stime, probabilmente colpisce un terzo degli adulti americani . La steatoepatite non alcolica (NASH) rappresenta la manifestazione estrema della NAFLD, contrassegnata non solo dalla steatosi, ma anche dall’infiammazione dei tessuti, dal danno cellulare e dalla fibrosi. Sebbene la sua prevalenza sia bassa, stimata al 2-3%, si presume la progressione verso la cirrosi e l’insufficienza epatica e NASH è attualmente considerata la causa più comune di cirrosi criptogenetica .

DM, sindrome metabolica e NAFLD concomitante sono probabilmente colpevoli di fibrosi epatica progressiva e cirrosi . Considerando che il CLD non alcolico assume maggiore importanza nei pazienti diabetici (vs non diabetici), Angulo et al. hanno scoperto che l’obesità e il DM predispongono allo sviluppo di NASH, costituendo potenziali fattori di rischio per fibrosi epatica più grave, cirrosi e forse malattia epatica allo stadio terminale . Come accennato in precedenza, Nakahara et al. retrospettivamente analizzato la relazione tra fattori metabolici e la gravità istologica di NAFLD in una grande coorte di pazienti (N=1365) con NAFLD biopsia-provata. Di conseguenza, hanno scoperto che la prevalenza di DM e il grado di fibrosi mostravano aumenti paralleli, identificando la DM come un fattore di rischio significativo per la fibrosi avanzata nei pazienti con NAFLD. Un altro studio di Cazzy et al. allo stesso modo ha mostrato una significativa associazione tra tipo 2 DM e NAFLD in una popolazione morbosamente obesa. Questa associazione comportava forme avanzate di NAFLD, specialmente in presenza di NASH.

Altri meccanismi possono ancora spiegare quanto sopra. È noto che concentrazioni elevate di glucosio e insulina in vitro comuni nei pazienti con NAFLD stimolano l’espressione del fattore di crescita del tessuto connettivo, un evento cardine nella fibrosi epatica progressiva . Inoltre, un fegato cirrotico funzionalmente deteriorante può portare allo sviluppo di iperinsulinemia e iperglicemia . Quindi, è del tutto fattibile che DM sia i risultati e perpetua NAFLD .

4.4. Abuso di alcol

La cirrosi alcolica è particolarmente comune nei paesi occidentali. In uno studio condotto da Kikuchi et al., esaminando i pazienti (N=1478) con cirrosi alcolica, la DM era chiaramente implicata come fattore di rischio per la cirrosi . Raff et al. ha anche scoperto che la DM ha aumentato il rischio di cirrosi e HCC nei pazienti con malattia epatica alcolica .

L’epatopatia alcolica e la NAFLD hanno origini patogene e caratteristiche istologiche simili, diverse per fenotipi e fattori di rischio, ma caratterizzate da un singolare continuum istologico. Inizialmente, c’è una semplice steatosi, che avanza alla steatoepatite e quindi alla fibrosi epatica. L’endpoint finale è la cirrosi o HCC. Come fattore di rischio per la NAFLD, la DM può peggiorare la malattia epatica alcolica , agendo in sinergia con l’assunzione di alcol . Inoltre, lo stress ossidativo indotto dall’alcol può promuovere il danno al DNA e incitare la cirrosi nei pazienti diabetici.

5. Farmaci antidiabetici orali e rischio di cirrosi

I risultati degli studi preclinici in vitro e in vivo hanno mostrato evidenza di danno epatico o tossicità dovuta ad agenti ipoglicemizzanti orali. Ciò pone le sfide alla gestione di DM in pazienti con CLD, dato che la maggior parte degli agenti antidiabetici (ADAs) sono metabolizzati nel fegato.

5.1. Metformina

Come terapia di prima linea di tipo 2 DM, la metformina è tipicamente usata per trattare prediabete e DM di minore gravità o insorgenza più recente. Nonostante i benefici notati, vale a dire una migliore sensibilità generale all’insulina, una riduzione della gluconeogenesi e un aumento dell’utilizzo tissutale del glucosio, il suo meccanismo d’azione intrinseco rimane poco chiaro .

Nei ratti con cirrosi, è noto che la metformina riduce le lesioni epatiche e migliora la fibrosi epatica . Secondo Doyle et al., il trattamento con metformina ha ridotto la mortalità e migliorato i risultati in pazienti con infezione da HCV e coinfezione da HCV/HIV con IR che ricevevano un trattamento anti-HCV ad azione diretta . Altri studi randomizzati controllati (RCT), tuttavia, non hanno confermato questa potenziale trasformazione istologica per la NAFLD, sia nei bambini che negli adulti . Attualmente, la base molecolare per gli effetti antifibrotici della metformina è ancora soggetta a speculazioni.

Alte concentrazioni di metformina sono raggiunte nel fegato e sembrano migliorare l’IR attivando la protein chinasi attivata da AMP (AMPK), che riduce la gluconeogenesi e aumenta l’assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico . I risultati degli studi in vitro indicano che questa via farmacologica può inibire la proprietà fibrogena indotta dal fattore di crescita trasformante beta-1 (TGF-β1) di HSCs tramite il coattivatore trascrizionale p300 . Delle citochine fibrotiche conosciute, TGF-β1 è meglio caratterizzato . Fan et al. hanno anche dimostrato che il trattamento con metformina soppressa elevazione CCl4 indotta degli enzimi epatici, formazione di setti fibrosi, accumulo di tessuto connettivo, e upregulation di collagene I . Gli HSC attivati sono fondamentali nella progressione della fibrosi epatica e nella conseguente ipertensione portale. A questo proposito, i ricercatori hanno dimostrato le seguenti azioni della metformina: (1) inibizione dell’attivazione HSC; (2) inibizione della proliferazione, della motilità e della contrazione HSC attivate; (3) ridotta deposizione della matrice extracellulare; e (4) diminuita angiogenesi indotta da HSC. Pertanto, il trattamento con metformina appare particolarmente vantaggioso in questa impostazione .

5.2. I tiazolidinedioni

I tiazolidinedioni (TZD) sono agonisti del recettore gamma (PPARy) attivato dal proliferatore dei perossisomi. Tali agenti riducono l’IR senza alterare direttamente la secrezione di insulina . In Cina, ci sono due TZD (pioglitazone e rosiglitazone) attualmente disponibili.

In una meta-analisi di otto RCT che valutano TZDs, il trattamento fino a 24 mesi ha portato un miglioramento nella fibrosi epatica avanzata o in qualsiasi stadio, così come la risoluzione di NASH . L’uso di pioglitazone sembra particolarmente utile a questo scopo, esercitando un effetto inibitorio sull’infiammazione epatica e sulla fibrosi nei pazienti con NAFLD . Anche in assenza di DM, la fibrosi avanzata di NASH sembrava migliorare. L’uso combinato di serelaxin e rosiglitazone per 2 settimane similmente ha indicato l’efficacia nel ridurre significativamente la fibrosi epatica stabilita, fornente una nuova strategia potenziale del trattamento . Tuttavia, i risultati di un’altra meta-analisi suggeriscono che la terapia TZD può invertire le caratteristiche istologiche di NASH pur non avendo alcun effetto sulla fibrosi avanzata .

5.3. Altri agenti

Forse a causa dell’epatotossicità correlata, è stato riscontrato un impasse sperimentale per quanto riguarda altri farmaci antidiabetici (cioè sulfoniluree) e il loro impatto sulla fibrosi epatica. È quindi probabile che qualsiasi tentativo di ricerca incontrerebbe ostacoli etici.

6. Conclusione

Il DM è globalmente endemico e vi sono crescenti prove osservazionali che lo collegano alla cirrosi. Di conseguenza, si prevede che aumenti in entrambi aumentino. L’uso di metformina, un agente di prima linea per DM, sembra ridurre l’incidenza di fibrosi epatica / cirrosi. Non è chiaro se l’associazione di cui sopra sia veramente causale o rifletta semplicemente la durata/gravità del DM e se l’attuale corpo di dati presentati sia distorto da pregiudizi o errori di classificazione. Inoltre, le potenziali influenze della classe di farmaci antidiabetici/dosaggio o durata della DM sul rischio di cirrosi devono essere ulteriormente studiate per definire meglio la relazione tra DM e cirrosi di varie eziologie.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.